Tối ưu điều trị khi đái tháo đường phối hợp với bệnh tim mạch:Cập nhật các khuyến cáo mới nhất PGS.TS. Tạ Văn Bình.

Tối ưu điều trị khi đái tháo đường phối hợp
với bệnh tim mạch:

Cập nhật các khuyến cáo mới nhất

PGS.TS. Tạ Văn Bình.
Chủ tịch Hội người giáo dục bệnh đái tháo đường Việt nam
Viện Đái tháo đường và Rối loạn chuyển hóa-Đại học Y Hà nội

1


Nội dung

1. Diễn tiến bệnh Đái tháo đường typ2 gắn liền với biến

chứng tim mạch
2. Thử nghiệm nền tảng hình thành quan điểm điều trị
hiện tại
3. Cập nhật khuyến cáo mới nhất năm 2018


ĐTĐ gây ra biến chứng mạch máu lớn và vi
mạch: do rối loạn chức năng nội mô
Remodelling – hypertrophy

Remodelling – plaque

Microalbuminuria/mild insufficiency

Normal conditions

Risk factors

Subclinical organ factors

Endothelial function

MI = myocardial infarction; TIA = transient ischaemic attack.
Adapted from: Versari D, et al. Diabetes Care 2009;32(Suppl 2):S314S321.

MI
Heart failure

Peripheral artery disease
TIA, stroke
Aortic aneurysm

Overt proteinuria
End-stage renal failure

Clinical events


Diễn tiến tự nhiên của bệnh ĐTĐ typ 2
Số năm từ lúc
chẩn đốn

-10

-5

0

Khởi
phát

Chẩn đốn

10

5

15

Đề kháng insulin
Tiết insulin

ĐH sau ăn
ĐH đói

Các biến chứng mạch máu nhỏ
Các biến chứng mạch máu lớn

Tiền ĐTĐ

Biến chứng mạch máu lớn có thể xuất hiện
trước thời điểm chẩn đốn ĐTĐ typ 2

ĐTĐ típ 2
Sources:

Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771-789
Nathan DM et al. NEJM 2002;347:1342-1349


Kỳ vọng sống giảm 12 năm ở BN ĐTĐ và tiền căn tim mạch*

60

yrs

End of life

No diabetes

–6 yrs

Diabetes

Diabetes + MI

In this case, CVD is represented by MI or stroke
*Male, 60 years of age with history of MI or stroke
CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction
The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52

–12

yrs

6

Mục tiêu kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch
Hút thuốc

•

Khơng hút thuốc dưới bất kỳ hình thức nào

Cân nặng

•
•

BMI 20-25 kg/m2
Vịng bụng <94cm (nam) hoặc 90cm (nữ)

Huyết áp

•

<140/90 mmHg

LDL-C

•
•
•

Nguy cơ rất cao: <1.8 mmol/L (<70mg/dL)

Nguy cơ cao: <2.6 mmol/L (<100mg/dL)
Nguy cơ thấp đến trung bình: <3.0 mmol/L (<115mg/dL)

Đường huyết

•

HbA1c <7.0% (<53mmol/mol)


Cơ chế bệnh sinh và tác động của các thuốc điều trị ĐTĐ
GLP-1
DPP4i
DPP-4
GLP-1

DPP4i
DPP-4
GLP-1
GLP-1

Islet b-cell

TZD

SU
Giảm tác dụng
Incretin

Rối loạn tiết Insulin

DPP
DPP4i
-4
GLP Islet a-cell
GLP-1
-1

Tăng đường huyết

Tăng sản xuất glucose tại gan

SGLT2

Tăng tái hấp thu Glucose

Tăng tiết Glucagon

MET
TZD
GLP-1
GLP1

Tăng ly giải mỡ

GLP1

GLP-1
Rối loạn chức năng chất
dẫn truyền TK

Giảm thu nhận
Glucose

TZD
MET


Nhu cầu trong điều trị ĐTĐ típ 2: Đơn giản hoá quyết định
điều trị & cải thiện chất lượng sống, bảo vệ tim mạch BN
Ức chế SGLT2 ?
Ức chế
DPP-4 ?

Liệu pháp điều trị
ở thế ký 21

Đồng vận
GLP-1 ?
Một thuốc nhắm đến các biến chứng
tim mạch và thận bênh cạnh kiểm
soát đường huyết giúp giảm gánh
nặng cho bệnh nhân

Bảo vệ
tim mạch

Làm chậm tiến triển
bệnh thận
Kiểm soát

đường huyết

Một trong những thuốc điều trị ĐTĐ mới có thể đáp ứng nhu cầu khơng?
1. Schernthaner et al. Cardiovasc Diabetol 2017;16:137.


Nội dung

1. Diễn tiến bệnh Đái tháo đường typ2 gắn liền với biến

chứng tim mạch
2. Thử nghiệm nền tảng hình thành quan điểm điều trị
hiện tại
3. Cập nhật khuyến cáo mới nhất năm 2018


Đánh giá nguy cơ tim mạch khi sử dụng các
phác đồ điều trị đái tháo đường mới


Các biến cố chính đưa đến quyết định của FDA về
CVOT
1961

UGDP: tolbutamide làm gia tăng nguy cơ
tim mạch so với các thuốc điều trị khác

2005

Muraglitazar tiềm ẩn tăng nguy cơ tim

mạch trong giai đoạn xem xét của FDA

2007

Rosiglitazone liên quan đến tăng nguy cơ
NMCT và tử vong liên quan tim mạch 3

2008

ACCORD: Kiểm sốt ĐH tích cực làm tăng tử
suất chung 4

• Nhà tài trợ tự rút
2

HR 1.22 (95% CI: 1.01-1.46); p = 0.04

2008
2012

sản phẩm

1

• Rút khỏi thị trường EU1
• Dùng hạn chế tại Mỹ *
Năm 2013, FDA giảm mức độ
cảnh báo với rosiglitazone 7

Yêu cầu mới của FDA5

Yêu cầu mới của EMA 6
Các thuốc ĐTĐ mới nên chứng minh tính an
tồn tim mạch bằng phân tích gộp và một
thử nghiệm LS về an toàn tim mạch (CVOT))

1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671–2. 2. Nissen et al. JAMA 2005;294:2581–6. 3. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:2457–71. 4. ACCORD
Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59. 5. FDA Guidance for Industry. 6. EMA Guidelines. 7. FDA Safety Information.


Hướng dẫn của FDA
Đối với các nghiên cứu lâm sàng mới trong giai đoạn lên kế hoạch

• Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3 cần được
thiết kế và thực hiện một cách thích hợp để có thể thực hiện
phân tích meta tại thời điểm hồn thành các nghiên cứu này
Đối với các nghiên cứu lâm sàng đã hồn thành, trước khi nộp hồ sơ
•

Giới hạn trên CI 95% cho RR ước tính cho sự cố của các
biến cố tim mạch quan trọng so với nhóm chứng phải < 1.8

• Giới hạn trên CI 95% cho RR ước tính nằm trong khoảng 1.3
đến 1.8, cần phải làm thêm các nghiên cứu hậu marketing


An toàn tim mạch:
Hướng dẫn FDA về 2 giai đoạn đánh giá
Sau phê duyệt

Trước phê duyệt

Phê duyệt
Loại trừ khả năng tăng nguy cơ tim
mạch > 1.8 lần bằng thử nghiệm
lâm sàng hoặc những phân tích gộp
có tiêu chí đánh giá biến cố tim
mạch được thẩm định theo tiêu
chuẩn quy định

Tiếp tục loại trừ khả năng tăng
nguy cơ tim mạch > 1.3 lần bằng
thử nghiệm lâm sàng lớn hơn, có
tiêu chí đánh giá biến cố tim mạch
được xác định cụ thể trước, theo
dõi dài hơn

Các yêu cầu quan trọng về dữ liệu đánh giá:
 Các thử nghiệm pha II/III phải thiết kế đủ thời gian theo dõi (> 6 tháng)
 Bệnh nhân có nguy cơ cao bị các biến cố tim mạch phải được đưa vào phân tích
 Bệnh nhân lớn tuổi, hoặc có đái tháo đường nặng, hoặc có suy giảm chức năng thận
cũng phải được đưa vào phân tích
 Tiêu chí đánh giá chính: tử vong do tim mạch, NMCT và đột quỵ. Có thể thêm các tiêu
chí khác như nhập viện do HCVC, tái thông mạch cấp…
 Biến cố tim mạch phải được thẩm định và phân tích bởi Ủy Ban kiểm soát dữ liệu độc lập

FDA. December 2008. Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm071627.p.
Accessed Aug 12, 2013.


ADA 2015: Mục tiêu điều trị được cá thể hoá

Thời gian mắc bệnh

A1C
7%

Thấp

Ít chặt
chẽ hơn
Cao

Mới chẩn đốn

Bệnh nhiều năm

Kỳ vọng sống
Dài

Các bệnh nặng kèm theo
Các biến chứng mạch máu đã có

Ngắn

Khơng có

Ít/nhẹ

Nặng

Khơng có

Ít/nhẹ

Nặng

Thái độ và nỗ lực điều trị của BN
Động cơ mạnh, tuân trị,
tự chăm sóc tốt
Nguồn lực và hệ thống y tế
Sẵn có, hỗ trợ tốt

Động cơ yếu, khơng tn
trị, tự chăm sóc kém

Usually not
modifiable

Các nguy cơ liên quan hạ ĐH & các tác dụng
bất lợi khác của thuốc

Chặt chẽ
hơn

Potentially
modifiable

Đặc điểm của BN và bệnh

Hạn chế

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Glycemic targets. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1): S39-S46


Điều trị BN ĐTĐ typ 2 - AACE 2017

Mục tiêu HbA1c cá tể hóa cho từng đối tượng bệnh nhân.
Mục tiêu kiểm sốt đường huyết gồm cả đường huyết đói & đường huyết sau ăn.

Giảm thiểu tối đa nguy cơ hạ đường huyết quá mức
Giảm thiểu tối đa nguy cơ tăng cân

Phối hợp các liệu pháp với cơ chế tác động bổ sung.


Tiêu chí lựa chọn thuốc - ADA 2015 - 2017
5 tiêu chí:
• Hiệu quả
• Hạ ĐH
• Cân nặng
• Tác dụng phụ
• Chi phí


Các thuốc hạ ĐH mới ra đời nhằm KSĐH tối ưu
DPP4
inhibitors
 Older T2D agents

1950

1960

Lente class of
insulins
produced

1970

1980

1990

Metformin
Metformin
introduced
introduced

in the UK

Newer T2D agents 

2000

2010

2012

GLP1 receptor
agonists

Glimepiride:
3rd generation SU

Recombinant
human insulin
produced

SUs first used

SGLT2 inhibitors

2nd generation
SUs available

2013

Insulin
degludec

Insulin glargine
available2

Three new classes introduced:
a-glucosidase inhibitors, meglitinides
and TZDs

Adapted from 1. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20. 2. Lantus® SPC.

22

Các thử nghiệm kết cục TIM MẠCH (CVOT)
được công bố sau yêu cầu của FDA 2008
SAVOR-TIMI 531
(n = 16,492)
1,222 3P-MACE
TECOS4
(n = 14,724)
≥ 1300 4P-MACE

EXAMINE2
(n = 5380)
621 3P-MACE

2013

OMNEON13
CAROLINA®11
(n = 4000)
(n = 6000)
4P-MACE
≥ 631 4P-MACE
CARMELINA12
(n = 8300)
4P-MACE + renal

2014

2015

2016

ELIXA3
(n = 6068)
≥ 844 4P-MACE

DPP4 inhibitor
CVOTs
SGLT2 inhibitor
CVOTs
GLP1 CVOTs

2017

2018
EXSCEL14
(n = 14,000)
≥ 1591 3P-MACE

SUSTAIN-67
(n = 3297)
3P-MACE

LEADER6
(n = 9340)
≥ 611 3P-MACE

EMPA-REG OUTCOME®5
(n = 7020)
≥ 691 3P-MACE

2021

REWIND16
(n = 9622)
≥ 1067 3P-MACE

DECLARE-TIMI 5815
ITCA CVOT9
(n = 17,150)
(n = 4000)
≥ 1390 3P-MACE
4P-MACE
CREDENCE17
CANVAS10
(n = 3700)
(n = 4365)
Renal
+ 5P-MACE
≥ 420 3P-MACE
CANVAS-R8
(n = 5700)
Albuminuria

Timings represent estimated completion dates as per ClinicalTrials.gov.
Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015;6:1092–96.(references 1–19 expanded in slide notes)

24

2019

HARMONY
Outcomes19
(n = 9400) 3P-MACE

Ertugliflozin CVOT18
(n = 3900)
3P-MACE


Nghiên cứu EXAMINE
Phân tích mới
Kết quả về thiếu máu cụ bộ cơ tim và nhập viện
Kết quả
Nhập viện do bệnh tim mạch
Tái thơng mạch máu
Tổng hợp tiêu chí chết do tim mạch và nhồi máu cơ tim và đột quỵ không
tử vong, đau thắt ngực không ổn đinh hoặc tái tưới máu mạch vành

Kết quả
Tổng tỉ lệ MACE
Tổng hợp tỉ lệ MACE hoặc
nhập viện do suy tim
Nhập viện do suy tim

Khơng có sự khác biệt
Khơng có sự khác biệt


Nghiên cứu SAVOR-TIMI 53

%

Saxagliptin ở bệnh nhân T2D có tiền sử/nguy cơ bị
biến cố tim mạch

Tiêu chí chính

Tiêu chí phụ

Tiêu chí chính= tổng hợp tiêu chí tử vong do tim mạch, nhồi nhấu cơ tim , đột quỵ
Tiêu chí phụ= tổng hợp tiêu chí tử vong do tim mạch, nhồi MÁu cơ tim , đột quỵ , hoặc tái thông mạch
máu, nhập viện do đau thắt ngực không ổn định


Ủy ban cố vấn
• Ngày 15 tháng 4 năm 2015, ủy ban EMDAC đã bỏ phiếu
13/1 rằng saxagliptin có hồ sơ an tồn tim mạch ở mức
chấp nhận được thơng qua nghiên cứu SAVOR-TIMI 53.
• Thành viên chính của ủy ban cũng đề xuất rằng thông
tin kê toa của sản phẩm nên sửa để cập nhật thơng tin
an tồn mới

• Ủy ban cũng đề xuất rằng thông tin kê toa alogliptin
cũng nên update, tập trung vào suy tim.


Tóm tắt kết quả các nghiên cứu CVOT
Renal
outcome

CANVAS
(Canagliflozin)

EXSCEL
(exenatide )

-


Nội dung

1. Diễn tiến bệnh Đái tháo đường typ2 gắn liền với biến

chứng tim mạch
2. Thử nghiệm nền tảng hình thành quan điểm điều trị
hiện tại
3. Cập nhật khuyến cáo mới nhất năm 2018


Khuyến cáo ADA − Tháng 1/2018
“Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa, kiểm sốt đường huyết nên bắt đầu với thay đổi lối
sống và metformin và sau đó kết hợp một thuốc đã chứng minh giảm các biến cố tim mạch lớn và tử
vong tim mạch (hiện tại là empagliflozin và liraglutide), sau khi xem xét các đặc điểm của thuốc và của
bệnh nhân. Level A*” (pS75)

SGLT-2i

SGLT-2i

*Description of evidence-grading system is provided at the end of this slide deck
ADA, American Diabetes Association; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; T2D, type 2 diabetes
American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S1

36


Liệu pháp KSĐH ở BN ĐTĐ típ 2 trưởng thành (ADA 2018)

“Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có
bệnh tim mạch do xơ vữa,
kiểm soát đường huyết nên
bắt đầu với thay đổi lối
sống và metformin và sau
đó kết hợp một thuốc đã
chứng minh giảm các biến
cố tim mạch lớn và tử
vong tim mạch
(empagliflozin và
liraglutide), sau khi xem xét
các đặc điểm của thuốc và
của bệnh nhân. Level A*”
(pS75)

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:
Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85