Đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ Paclitaxel nano – Carboplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn IIIBIV, tại Bệnh viện Ung bướu Hà nội, từ năm 2011 2012

LỜI CẢM ƠN
Trong tồn bộ q trình học tập,nghiên cứu và thực hiện bản luận văn
này, lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu và Phòng đào tạo
sau đại học Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tơi trong suốt
q trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường
Đại học Y Hà Nội đã đem hết tâm huyết và kinh nghiệm để truyền đạt cho
chúng tôi những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm lâm sàng
vô cùng quý báu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện K, các phòng ban,
các khoa lâm sàng và cận lâm sàng, tập thể các bác sĩ, điều dưỡng và nhân
viên trong bệnh viện đã giúp đỡ tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong suốt
q trình học tập tại đây.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Ung bướu Hà
nội, khoa Hóa chất, phòng Kế hoạch tổng hợp, các phòng ban, các anh chị
đồng nghiệp trong bệnh viện đã tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và
công tác.
Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Bùi Cơng Tồn, người
thầy đã dành nhiều tâm huyết, thời gian, công sức chỉ bảo cho tơi tron g
suốt q trình học tập, thực hiện đề tài và hồn thành luận văn này.
Tơi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét xác đáng, những góp ý
xây dựng quý báu, những kinh nghiệm lâm sàng và nghiên cứu khoa học quý
giá của PGS.TS. Phạm Duy Hiển, Chủ tịch hội đồng và các thầy trong hội
đồng để tơi hồn thành luận văn.
Tơi xin khắc ghi trong tim mình cơng ơn sinh thành, ni dưỡng của cha
mẹ, sự giúp đỡ động viên, chia sẻ từ gia đình và những người thân yêu nhất


đã dành cho tôi, những người đã luôn ở bên tơi, là chỗ dựa vững chắc nhất
để tơi có được thành công ngày hôm nay.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè và đồng nghiệp đã luôn dành cho

tôi những tình cảm tốt nhất, những lời động viên và sự giúp đỡ chân thành.
Lời cảm ơn cuối tôi luôn ghi tạc những đóng góp thầm lặng,sự hợp tác
chặt chẽ từ các bệnh nhân của tôi, các bệnh nhân trong nghiên cứu để tơi
hồn thành tốt q trình nghiên cứu và bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, tháng12 năm 2012
Học viên

Nguyễn Trọng Hiếu


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tơi. Những số
liệu trong nghiên cứu là có thật, kết quả trong nghiên cứu chưa từng
được đang tải trên bất kỳ một tạp chí hay cơng trình khoa học nào.
Các bài báo trích dẫn đều là những tài liệu đã được công nhận.
Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2012
Học viên

Nguyễn Trọng Hiếu


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2.1.Triệu chứng lâm sàng

......................................................................7

1.2.2. Cận lâm sàng. ......................................................................................11
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
1.5.4. Điều trị theo giai đoạn..........................................................................19
1.5.5. Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu:
.........................................................................................................................24
1.5.6. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN:..........................................24
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53


Các chữ viết tắt trong nghiên cứu
ã Ut

: Ung th.

ã Utp

: Ung th phỉi.

• UTPTBN
• Utpktbn

: Ung thư phổi tế bo nh.
: Ung th phổi không tế bào nhỏ.

ã Utbm

: Ung th biểu mô.

ã

: ỏp ng.

ã HT

: ỏp ng hồn tồn.

• ĐƯMP

: Đáp ứng một phần.

• BGN

: Bệnh giữ ngun.

• BTT

: Bệnh tiến triển.

• Cs

: Céng sù.

• Ajcc

: HiƯp hội ung th Hoa Kỳ.

ã Globocan : Gánh nặng ung th toàn cầu.

ã Who

: Tổ chức Y tế thế giới.

ã Seer

: Surveillance, Epidemiology and End

Results.
• ASCO

: American society of clinical oncology (Hiệp hội lâm

sàng ung thư quốc gia Mỹ)
• CEA

: Carcino Embryonic Antigen (Kháng ngun biểu mơ phơi)

• AJCC: American Joint Commitee on Cancer (Hiệp hội Ung thư Mỹ
• ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group(Liên hiệp hội ung thư
học phía đơng )
• IARC : International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên
cứu ung thư quốc tế)
• WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)


• SWOG

: Southwest Oncology Group (Hội ung thư học Tây nam)

DANH MỤC BẢNG

1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2.1.Triệu chứng lâm sàng

......................................................................7

1.2.2. Cận lâm sàng. ......................................................................................11
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
1.5.4. Điều trị theo giai đoạn..........................................................................19
1.5.5. Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu:
.........................................................................................................................24
1.5.6. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN:..........................................24
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2.1.Triệu chứng lâm sàng

......................................................................7

1.2.2. Cận lâm sàng. ......................................................................................11
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
1.5.4. Điều trị theo giai đoạn..........................................................................19
1.5.5. Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu:
.........................................................................................................................24
1.5.6. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN:..........................................24
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53
DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng......................................................7
1.2.1.Triệu chứng lâm sàng

......................................................................7

1.2.2. Cận lâm sàng. ......................................................................................11
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKPTBN..............................................17
1.5.4. Điều trị theo giai đoạn..........................................................................19

1.5.5. Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu:
.........................................................................................................................24
1.5.6. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN:..........................................24
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 1.2. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin.......26
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO...............................35
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/
Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV.........53


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư thường gặp.
Bệnh đứng hàng thứ nhất ở nam giới và đứng hàng thứ 4 ở nữ giới. Theo
thống kê của IARC giai đoạn 2000-2003, tần suất mắc chuẩn theo tuổi của
UTP tại một số vùng trên thế giới rất khác nhau và tỉ lệ UTP vẫn tiếp tục tăng
ở phần lớn các nước trên thế giới: ở Châu Âu (2000) có khoảng 375.000
trường hợp mới mắc, tỉ lệ nam/nữ là 4,2/1. Ở Mỹ, theo thống kê của Hiệp hội
ung thư Hoa Kì, mỗi năm có khoảng 178.000 trường hợp mới mắc và có
khoảng 160.400 trường hợp chết do UTP. Theo GLOBOCAN năm 2008 mỗi
năm UTP chiếm 12,7% ca mới mắc và 18,2% ca chết trong tổng số các loại
ung thư. Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn 2001-2004, tần suất mắc
chuẩn theo tuổi ghi nhận ở Hà Nội là 40,2/100.000 nam và 10,6/100.000 nữ
[6]. Tỉ lệ tử vong theo ghi nhận của SEER(2002) là 73,2/100.000 nam và
41,6/100.000 nữ. Dưới 10% UTP sống thêm được 5 năm và 80% chết trong
vịng một năm sau chẩn đốn.

Về mơ bệnh học UTP có 2 nhóm chính là UTP không phải tế bào nhỏ
và UTPTBN, UTPKTBN chiếm tỉ lệ 80-85% tổng số UTP.(Mỗi nhóm có
phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau )[1], [5], [15].
Trong điều trị UTPKTBN, phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả
nhất đối với giai đoạn tổn thương còn khu trú ( I, II, IIIA). Hóa chất và xạ trị
là những phương pháp được áp dụng đối với giai đoạn muộn, khơng cịn khả
năng phẫu thuật.
Khoảng hơn một thập kỷ gần đây, trên thế giới và Việt nam đã đưa vào
áp dụng nhiều phác đồ hóa chất phối hợp giữa nhóm Platinium và các nhóm
thuốc mới khác như taxan, giemcitabin, vinorebine…đã làm tăng hiệu quả


2
điều trị, kéo dài thời gian sống và gia tăng chất lượng cuộc sống cho bệnh
nhân.
Paclitaxel là một taxan có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN
giai đoạn IIIB-IV đã được chứng minh bằng rất nhiều nghiên cứu trên thế giới
và tại Việt nam. Tuy nhiên, do các độc tính trên huyết học, thần kinh, thính
giác …mà liều lượng paclitaxel thường được giới hạn, cho nên, gần đây các
tác giả đã có những nghiên cứu đưa paclitaxel nano, cũng thuộc nhóm
paclitaxel được bào chế bằng cơng nghệ nano, giúp tăng liều lượng của hóa
chất tại mơ, giảm rất nhiều các tác dụng ngoại ý, từ đó nâng cao hiệu quả điều
trị và cải thiện chất lượng cuộc sống.
Tại bệnh viện Ung bướu Hà nội, phác đồ Paclitaxel nano
-Carboplatin đã được sử dụng trong điều trị UTPKTBN từ năm 2009,
nhưng chưa có nghiên cứu nào đề cập đầy đủ về hiệu quả cũng như các tác
dụng ngoài ý muốn của phác đồ này đối với UTPKTBN ở giai đoạn
muộn(IIIB – IV ). Do đó, chúng tơi nghiên cứu đề tài:
" Đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ Paclitaxel nano –
Carboplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn IIIB-IV, tại Bệnh

viện Ung bướu Hà nội, từ năm 2011 - 2012 ".
Nhằm mục tiêu nghiên là:
1. Đánh giá đáp ứng của phác đồ Paclitaxel nano – Carboplatin trong
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn IIIB-IV tại Bệnh viện
Ung bướu Hà nội, 2011 – 2012.
2. Đánh giá độc tính của phác đồ Paclitaxel nano – Carboplatin trong
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn IIIB – IV.


3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học .
1.1.1. Tần số và phân bố
Ung thư phổi là bệnh hay gặp, đứng hàng thứ nhất trong tất cả các loại
bệnh ung thư. Thống kê năm 2006 của WHO, trên toàn thế giới UTP chiếm
12% tổng số ung thư nói chung, theo GLOBOCAN năm 2008, UTP chiếm
12,7% tổng số ca mới mắc. Đến năm 2008 số người mới mắc ung thư phổi
lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 người chết do bệnh này. Phân
bố UTP có sự khác nhau giữa các khu vực và các vùng dân cư. Ở Mỹ, tỉ lệ
mắc chuẩn là 61/100.000 dân ở nam giới, 34/100.000 dân ở nữ giới. Cũng tại
Mỹ ung thư phổi là nguyên nhân hang đầu dẫn đến tử vong ở cả nam giới và
nữ giới. Năm 1999 thống kê ở Mỹ, có khảng 171.600 trường hợp mới mắc
ung thư phổi và chiếm khoảng 31% tỷ lệ tử vong do ung thư ở nam giới và
25% tỷ lệ tử vong do ung thư ở nữ giới, với tổng số tử vong là 158.900. Theo
thống kê của Hiệp hội ung thư Hoa Kì, mỗi năm có khoảng 178.000 trường
hợp mới mắc và có khoảng 160.400 trường hợp chết do UTP. Bệnh gặp ở hầu
hết các nước trên thế giới với tần suất rất khác nhau. Theo GLOBOCAN có
thể chia thành 4 vùng với tần suất từ 1/ 100000 dân đến 120/ 100000 dân.

90-120 60-90

30-60 1-30

Hình 1.1: Tỉ lệ mắc ung thư phổi /100,000 dân ở các vùng trên thế giới


4
Ở Châu Á: Hồng Kông(Trung Quốc) tỉ lệ mắc chuẩn là 75/100.000 dân
ở nam giới và 31/100.000 dân ở nữ giới. Ở Chiềng Mai(Thái Lan) tỉ lệ mắc
chuẩn là 36/100.000 dân ở nam giới và 30/100.000 dân ở nữ giới.
- Về tuổi: Ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.
Phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 - 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.
Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [15], [27].
- Về giới: Nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt
Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay theo nhiều
nghiên cứu dịch tễ cũng như điều trị, tỉ lệ này chỉ còn khoảng 4:1 [9], [27].
1.1.2. Tỉ lệ tử vong
Theo SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results - 2010), tỉ lệ
tử vong 73,2/100.000 ở nam và 41,6/100.000 ở nữ. Theo GLOBOCAN năm
2008, tỉ lệ tử vong hàng năm là 50-80/100.000 dân, tử vong do UTP chiếm
18, 2% tổng số ca tử vong do ung thư ( 1.378.000 ca) và đứng hàng thứ nhất
trong tất cả các loại ung thư.
1.1.3. Ghi nhận ung thư ở Việt Nam
Ở Việt Nam, theo thống kê của Phạm Hoàng Anh và CS, tại Hà Nội từ
năm 1996-1999, ung thư phổi đứng hàng thứ nhất ở nam giới với tỉ lệ mắc
chuẩn theo tuổi là 31/100.000 dân và đứng hàng thứ tư ở nữ giới sau ung thư
vú, dạ dày, đại trực tràng với tỉ lệ mắc 6,7/100.000 người [2].
Ghi nhận ung thư tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004, UTP đứng
hàng thứ nhất ở nam giới với tỉ lệ mắc 39,8/100.000 nam và đứng hàng thứ 3

ở nữ giới với tỉ lệ 10,5/100.000. Hải Phòng, tương tự như Hà Nội, tỉ lệ mắc
bệnh ở nam giới là 22,4/100.000 và 6,4/100.000 nữ giới, Thái Nguyên,
26,8/100.000 nam giới và 5,3/100.000 nữ giới. Thừa Thiên-Huế, có tỉ lệ mắc
bệnh thấp nhất trong cả nước, bệnh đứng hàng thứ 3 ở nam giới với tỉ lệ mắc
10,8/100.000 và đứng hàng thứ tư ở nữ giới, tỉ lệ mắc 3,6/100.000. Cần Thơ,


5
UTP đứng hàng thứ 4 ở nam giới sau ung thư gan, dạ dày và đại trực tràng. Tỉ
lệ mắc là 14,1/100.000 nam giới và đứng hàng thứ 6 ở nữ, tỉ lệ 6,6/100.000 nữ
giới [4]. Tuy nhiên tới năm 2008, theo ghi nhận của GLOBOCAN, UTP đứng
hàng thứ 2 ở cả hai giới. Gần đây nhất, theo thống kê ung thư thành phố Hồ
Chí Minh giai đoạn 2006 – 2010, ung thư phổi đứng hàng thứ nhất ở nam
giới, hàng thứ 3 ở nữ giới.
1.1.4. Nguyên nhân.
- Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP. 90% trong số
660.000 ca được chẩn đoán UTP hàng năm trên thế giới là người hút thuốc lá.
Những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 10 - 20 lần. Hút
thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc UTP lên 22 lần đối với nam giới, 12 lần đối
với nữ giới. Mức độ tăng nguy cơ khác nhau còn tùy theo loại tế bào UT,
nguy cơ bị UT biểu mô tế bào vảy và UTBM tế bào nhỏ ở những người hút
thuốc tăng 5 đến 20 lần trong khi nguy cơ bị UTBM tuyến và UTBM tế bào
lớn tăng 2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc. Theo Tổ chức
nghiên cứu UT quốc tế, trong khói thuốc lá có 78 chất gây UT khác nhau.
Những chất gây UT chính là: NNN (N - Nitrosonornicotine), 4 - (N - methyl N - nitrosamin) - 1 - (3 - pyridiyl - butanone) (NNK) và các polycylic
aromatic hydrocacbon như BP(Benzopyrene). Nguy cơ mắc tăng theo số
lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi
hút. Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2 - 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm
đều đặn trong 10 năm sau.
Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy

cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [4], [27].
Khi đồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì
nguy cơ UTP tăng lên gấp nhiều lần.


6
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá
+Arsen: Các hợp chất có chứa arsen vơ cơ được sử dụng để bảo quản
gỗ và arsen hữu cơ được sử dụng trong sản xuất thuốc trừ sâu. Năm 1975
Blot và Fraumeni phát hiện tăng nguy cơ UTP với tử vong ở những công
nhân phơi nhiễm với arsen trioxid giữa năm 1938 và 1963. Năm 1980, Tổ
chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) đã đưa ra những số liệu trên
người đủ để khẳng định vai trò của arsen trong việc gây ra UTP. Thời kỳ ủ
bệnh trung bình cho tới thời điểm chẩn đoán UTP sau khi phơi nhiễm với
arsen là khoảng 30 năm [14].
+Amiăng: Được sử dụng rộng rãi trong thế kỷ XX cho các sản phẩm
cách điện, chống cháy. Năm 1955 Doll Richard công bố một nghiên cứu dịch
tễ học về mối tương quan giữa UTP và phơi nhiễm amiăng khi đánh giá kết
quả giải phẫu bệnh trên 105 nhân viên làm việc trong nhà máy amiăng. Năm
1973, IARC đã đưa ra kết luận amiăng gây UTP. Thời gian tiềm tàng sau khi
phơi nhiễm từ 20 - 40 năm [14], [27].
+Chloromethyl methyl ete (CMME) và Bis chloromethyl ether (BCME),
được sử dụng trong các ngành công nghiệp tổng hợp nhựa. IARC đã xác định
một cách chính thức vai trò của CMME và BCME trong việc gây nên UTP.
Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21 - 25 năm phụ thuộc vào thời
gian và nồng độ phơi nhiễm [10], [27].
+Chromium: là kim loại xuất hiện tự nhiên được tìm thấy trong mơi
trường, được sử dụng trong bảo quản gỗ, nhuộm, mạ crom, thuộc da và sản
xuất thép. IARC đã kết luận rằng chromium gây nên UTP. Giai đoạn tiềm
tàng sau khi phơi nhiễm là 13 - 30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm

[10], [27].
+Khói Diesel: Năm 1989, nghiên cứu của Garshick đã cho thấy có mối
liên quan giữa phơi nhiễm với khói diesel và UTP ở những công nhân đường
ray ở Mỹ [10], [27].


7
+Nickel: Được sử dụng trong công nghiệp luyện thép, để sản xuất các
sản phẩm khác nhau như hợp kim, pin sạc, chất xúc tác, mạ, tiền xu, hóa chất
và các sản phẩm đúc. Năm 1990, IARC đã kết luận rằng nickel gây nên UTP
ở người. Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là khoảng 15 năm [4], [27].
+ Radon: Radon là khí phóng xạ do sự phân hủy của radi, trong đó có 2
loại là những hạt alpha ion hóa nặng. Những hạt này khi hít phải có thể phát
ra bức xạ có khả năng xuyên sâu từ 41 - 71 mm trong biểu mô của đường thở.
Những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon có khả năng
tăng nguy cơ bị UTP [10], [27].
+Ngồi ra, cịn một số hóa chất khác như: Silica, berylli, vinyl chlorid
cũng được chứng minh là có vai trị gây UTP.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vơi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
- Gen: Những bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa dạng.
Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật
là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi
trong UTPTBN, đã bị biến đổi ở 60% bệnh nhân UTPKTBN. Ngồi ra cịn rất
nhiều các biến đổi khác như gen Kras, EGFR,...đang được nghiên cứu để áp
dụng những phương pháp điều trị mới trong UTPKTBN [10], [27].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1.Triệu chứng lâm sàng
Những biểu hiện lâm sàng của UTP rất phong phú và đa dạng, cũng như
các biểu hiện khác nhau tùy theo giai đoạn bệnh. Ở giai đoạn sớm bệnh

thường khơng có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các
trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5% - 10% bệnh nhân
UTP khơng có triệu chứng lúc chẩn đoán và thường được phát hiện bệnh qua
chụp X quang phổi trong khi kiểm tra sức khỏe hoặc do khám một bệnh khác.


8
Tại Việt nam, đại đa số các bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện ở giai
đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú như sau:
* Các triệu chứng biểu hiện của bệnh ở tại chỗ:
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP. Ho biểu hiện lúc
chẩn đoán ở hơn 50% số bệnh nhân và thường xuất hiện về sau khi bệnh
không được điều trị khỏi. Ho trong UTP có liên quan đến nhiều yếu tố bao
gồm khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di căn nhu mô phổi và tràn dịch
màng phổi.
- Ho ra máu: trong UTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường bao
gồm đờm có vệt máu. Mức độ nghi ngờ tăng lên khi các triệu chứng dai dẳng
hoặc tái diễn.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn
rất sớm kể cả khi chưa có tình trạng xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc
trung thất.
- Khó thở: Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau bao gồm bản thân
khối u, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo, tràn dịch màng phổi, xẹp
phổi, viêm bạch mạch lan rộng, tràn dịch màng tim, viêm phổi ...
- Viêm phổi: Biểu hiện trong UTP do tắc nghẽn hoặc có kèm theo bội
nhiễm. Tuy nhiên, các triệu chứng của viêm phổi thường khơng điển hình.
Chụp X quang đánh giá có thể phát hiện tổn thương viêm kèm khối u.
* Các triệu chứng biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng.
- Khàn tiếng: ở bệnh nhân UTP do tổn thương dây thần kinh quặt ngược
trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái. Có triệu chứng này do dây thần kinh quặt

ngược trái chạy dưới cung động mạch chủ nên thường dễ bị tổn thương bởi
những khối u nguyên phát hoặc hạch ở cửa sổ chủ - phổi.
- Liệt dây thần kinh hoành: Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màng
ngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặc
khối hạch lớn.


9
- Nấc: do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị.
- Nuốt khó: có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do
tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến cản trở sự lưu thơng thức ăn
trong lịng thực quản.
- Thở rít: do tổn thương lịng khí quản. Ngun nhân chủ yếu là do khối
u xâm lấn vào khí quản hoặc do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u
chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên
trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn. Khi
sự tắc nghẽn tiến triển nhanh, khơng được giải quyết tình trạng tắc nghẽn,
bệnh nhân có thể dẫn đến các triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và
tử vong.
- Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng
phổi lúc chẩn đoán. Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng được
xác định là ác tính, khoảng 50% ban đầu khi làm tế bào học dịch màng phổi
âm tính.
- Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân
thường biểu hiện khó thở, đặc biệt là khi nằm là triệu chứng đầu tiên, kèm
theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.
- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I.

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngồi,
nửa mặt da khơ đỏ, do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám
rối thần kinh vùng cổ.
- Viêm bạch huyết lan tỏa: từ khối u ra nhu mô phổi. Sự lan tỏa nay có đặc
điểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập.


10
* Các hội chứng cận u:
-Các hội chứng nội tiết:
+

Hội chứng tiết hormon chống bài niệu (Anti Diuretic Hormone)

không phù hợp ADH - (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạ
natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+

Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sút

cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao.
+

Tăng calci huyết.

+

Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic

gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở

nữ giới.
+

Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin,

insulin
- Các hội chứng thần kinh:
+

Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa

dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+

Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai
hoặc đa sừng hố ở lịng bàn tay và gót chân.
- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đơng chiếm 10 15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.

• Các triệu chứng di căn:
UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất
là di căn xương, thượng thận, não, gan.


11
- Di căn não: Các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị

trí tổn thương và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn
nôn và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ...
- Đau xương do di căn xương.
- Di căn gan: Hay gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân, khó
chịu vùng thượng vị, nơn và buồn nơn, đau vùng hạ sườn phải. Biểu hiện suy
chức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương.
- Di căn thượng thận: Ít có biểu hiện triệu chứng trên lâm sàng, được
phát hiện trong q trình khám tồn thân, qua các xét nghiệm, các biện pháp
chẩn đốn hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính....
* Các triệu chứng toàn thân.
- Gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.
- Thiếu máu.
- Sốt kéo dài khi có UTP tắc nghẽn hoặc UTP có bội nhiễm kèm theo.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đốn [2], [4], [10], [27].
1.2.2. Cận lâm sàng.
1.2.2.1. Chẩn đốn hình ảnh.
- Chụp Xquang phổi thường qui: áp dụng cho tất cả các trường hợp
nghi ngờ và cho các bệnh nhân có dấu hiệu gợi ý. Chụp X quang thường có
thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch), các hình
ảnh xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí,
trên phim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất, qua đó giúp cho chẩn đốn
và đánh giá khả năng phẫu thuật. Phim X quang thường cho phép phát hiện
khối u có kích thước ≥ 1cm.
- Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography Scanner - CT): CT Scanner là một phương tiện hiệu quả cho việc đánh giá khối u, hạch, vùng


12
trung thất và tình trạng di căn xa. Phân loại này có vai trị quan trọng trong
xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng. CT Scanner cịn có vai trò quan

trọng trong hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực với
kỹ thuật định vị không gian ba chiều.
Nó cho phép quan sát được những khối u < 1cm (nhưng không thấy
được những tổn thương < 0,5cm), những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi
trung thất và cơ hồnh khơng thấy được trên phim X quang thường, đánh giá
mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95%.
Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T Scanner được
coi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường kính là các hạch
di căn. Những tiêu chuẩn của hình ảnh hạch ác tính bao gồm đậm độ, đường
bờ và kích cỡ hạch, việc tăng kích cỡ được coi là một dấu hiệu của hạch ác
tính. Hiệu quả phát hiện di căn hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% 90%, độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.
Ngày nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật và kinh tế, chụp CT
Scanner là một xét nghiệm thường quy giúp hữu ích cho việc chẩn đốn, cũng
như hỗ trợ tích cực việc sinh thiết xuyên thành ngực, giúp chẩn đốn mơ bệnh
học chính xác và hiệu quả. Ngồi ra, CT Scanner giúp cho q trình mơ
phỏng, lập kế hoạch xạ trị chính xác và đạt hiệu quả cao trong điều trị xạ trị
cho bệnh nhân.
- Chụp cộng hưởng từ tổng hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging
- MRI): là một phương pháp rất có giá trị trong đánh giá các tổn thương trong
lồng ngực đặc biệt tại các vị trí: đỉnh phổi, cơ hồnh và cột sống, màng phổi,
các khối u cạnh cột sống; đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu,
di căn xâm lấn tuỷ xương, xác định đánh giá giai đoạn UTP. Ưu điểm nổi bật
của MRI là độ chính xác cao trong đánh giá tổn thương mơ mềm và hình ảnh


13
đa bình diện, đánh giá mạch máu mà khơng bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hố.
Tuy nhiên cũng cịn có hạn chế trong chẩn đốn các bệnh lý nhu mô phổi do
độ phân giải không gian kém hơn, nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi,
độ nhạy tín hiệu giữa thành phế nang và phế nang thấp.

- Chụp cắt lớp vi tính đơn proton (Single Photon Emission Computed
Tomography - SPECT): là một cơng cụ chẩn đốn khơng xâm nhập sử dụng
đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình ( 99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn
đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác
hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hoá trị.
Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhạy 85,7% - 89,8% , độ đặc hiệu 100%, độ
chính xác trên 90%. SPECT rất có giá trị trong việc chẩn đốn các tổn thương di
căn xương tồn thân giúp cho việc đánh giá chính xác giai đoạn, có thái độ hợp
lý trong điều trị cho bệnh nhân.
- Chụp cắt lớp phát positron (Positron Emisson Tomography-PET)
Chụp PET Scan là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những
bệnh nhân UTPKPTBN. Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển
hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18 F) fluoro2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát
xạ và được ghi hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85%
đến 90%.
Ngày nay người ta phối hợp PET - CT làm tăng hiệu quả trong việc phát
hiện và định vị tổn thương, xác định các tổn thương di căn xa, đánh giá chính
xác giai đoạn bệnh, từ đó đóng góp vai trò quan trọng trong chỉ định phương
pháp điều trị.
- Siêu âm ổ bụng: Xác định các tổn thương di căn gan, hạch ổ bụng...
nếu có.


14
- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di
căn não.
1.2.2.2. Thăm dò chức năng.
- Nội soi phế quản: Là phương pháp phổ biến, cho phép quan sát được
tổn thương tại chỗ trong lòng phế quản kết hợp sinh thiết tổn thương lấy bệnh
phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật. Ngoài

ra, nội soi phế quản cũng giúp sinh thiết xuyên thành một số tổn thương đã
được định vị qua thành phế quản tại một số cơ sở y tế. Tuy nhiên, nội soi phế
quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và
vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.
- Soi trung thất: Sinh thiết chẩn đoán, đánh giá khả năng phẫu thuật
vét hạch. Các bệnh nhân có hạch N 2 quan sát được trên phim CT đều có chỉ
định soi trung thất. Khi có một khối u lớn ở 1/3 trong của phổi, đặc biệt với
UT biểu mô tuyến hoặc UT tế bào lớn thì 2/3 số trường hợp là có di căn hạch
N2 qua đánh giá bằng soi trung thất ngay cả khi kết quả trên phim CT là bình
thường. Soi trung thất cũng giúp các nhà lâm sàng đánh giá chính xác tình
trạng hạch di căn, giúp đánh giá giai đoạn bệnh và thái độ điều trị một cách
chính xác nhất.
1.2.2.3. Các xét nghiệm chẩn đốn khác.
-Xét nghiệm chất chỉ điểm sinh học: SCC (Sqamous Cell Carcinoma),
CEA, Ciffra 21. 1, CA19.9 (Cancer Antigen) có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên
lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng khơng đặc hiệu.
-Các xét nghiệm đánh giá tình trạng tồn thân: Tế bào hạch ngoại vi,
cơng thức máu, sinh hóa máu... Các xét nghiệm này giúp đánh giá tình trạng
bệnh nhân trước điều trị cũng như những độc tính của phác đồ trong và sau
quá trình điều trị.


15
-Các xét nghiệm sinh học phân tử: Là các xét nghiệm về phân tử gen,
xét nghiệm đột biến gen. Đây là những xét nghiệm mới được phát triển và
đưa vào ứng dụng trong chẩn đốn và điều trị UTPKTBN, có giá trị trong
chẩn đoán về mặt phân tử của tế bào ung thư, đồng thời giúp ứng dụng điều
trị trong liệu pháp sinh học, điều trị đích.
-

Các xét nghiệm thăm dị chức năng: thăm dị chức năng hơ hấp, tim

mạch…Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên
tiến được áp dụng để phát hiện và chẩn đốn sớm ung thư nói chung và ung
thư phổi nói riêng [2], [3], [4], [10], [27].
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học.
Xét nghiệm mô bệnh học từ bệnh phẩm nội soi phế quản sinh thiết, nội
soi sinh thiết xuyên thành phế quản, bệnh phẩm sinh thiết hạch từ soi trung
thất hoặc bệnh phẩm sinh thiết xuyên thành ngực từ trực tiếp khối u. Xác định
mơ bệnh học giúp chẩn đốn xác định loại tế bào gây ung thư, từ đó giúp các
nhà lâm sàng lập chính xác phác đồ điều trị.
1.3. Phân loại mô bệnh học UTPKTBN.
Theo phân loại của WHO năm 2004[8], UTPKTBN được phân chia
thành các loại chủ yếu sau.
• UT biểu mơ ( UTBM) dạng biểu bì.
• UTBM tuyến.
• UTBM tế bào lớn.
• UTBM tuyến vẩy.
• U Carcinoid.
• UTBM dạng sarcome.
• Các loại khác khơng phải ung thư tế bào nhỏ.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn UTPKTBN.


16
Xác định giai đoạn dựa trên đánh giá lâm sàng TNM và phân chia giai
đoạn theo AJCC 2010.
• Xếp loại TNM.
T:

Khối u ngun phát.

To: Khơng tìm thấy u ngun phát.
Tx: Chưa có u ngun phát, có chẩn đốn tế bào dương tính.
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1:

Đường kính u< 3cm, xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản chưa
thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn.

T1a: U ≤ 2cm.
T1b: U > 2cm nhưng ≤ 3cm.
T2:

Khối u > 3cm hoặc khối u dù nhỏ hơn nhưng tổn thương phế mạc
tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn
phổi. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản
gốc nhưng cách carina > 2cm.

T2a: U > 3cm nhưng ≤ 5cm.
T2b: U > 5cm nhưng ≤ 7cm.
T3:

Khối u bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn cơ thành ngực, cơ
hoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn
thương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina.

T4:

U mọi kích thước có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu lớn, khí

quản, thực quản, thân đốt sống, carina, tràn dịch màng phổi ác tính.

• N: Hạch khu vực.
No: Chưa có hạch khu vực.
N1: Tổn thương hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên.
N2: Tổn thương hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina.
N3: Tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng
đòn hoạc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.