Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ pd l1 và egfr trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
*******

NGUYỄN LÊ NGỌC PHƢƠNG

ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG, TỈ LỆ PD-L1 VÀ EGFR
TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Chuyên ngành: NỘI – HÔ HẤP
Mã số: CK 62 72 20 05

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. LÊ THƢỢNG VŨ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực chƣa từng đƣợc

cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả

Nguyễn Lê Ngọc Phƣơng

.


.

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt và đối chiếu thuật ngữ Anh - Việt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 5
1.1. Dịch tễ học ung thƣ phổi ............................................................................ 5
1.2. Chẩn đoán ung thƣ phổi ............................................................................. 6
1.3. Các cơng trình nghiên cứu liên quan ....................................................... 27
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 32
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................... 32
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.......................................................................... 32
2.3. Quy trình lấy mẫu..................................................................................... 33
2.4. Liệt kê và định nghĩa biến số nghiên cứu ................................................ 34

2.5. Phân tích số liệu ....................................................................................... 46
2.6. Vấn đề y đức ............................................................................................ 46
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 48
3.1. Đặc điểm về dân số học ........................................................................... 48
3.2. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu ............................................... 49
3.3. Các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ..................... 55

.


.

3.4. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn UTP KTBN ................................... 56
3.5. Đặc điểm di căn xa của nhóm nghiên cứu ............................................... 58
3.6. Đột biến gen EGFR .................................................................................. 58
3.7. PD-L1 TPS ............................................................................................... 62
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 68
4.1. Đặc điểm về dân số học của nhóm nghiên cứu ........................................ 68
4.2. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................... 71
4.3. Đặc tính khối u ......................................................................................... 73
4.4. Các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ..................... 74
4.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh .......................................................................... 76
4.6. Tình trạng di căn xa.................................................................................. 77
4.7. Đột biến gen EGFR .................................................................................. 78
4.8. PD-L1 TPS ............................................................................................... 84
KẾT LUẬN .................................................................................................... 87
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ................................................................. 89
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 90
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT

TIẾNG VIỆT
DMP

: Dịch màng phổi

HTL

: Hút thuốc lá

NSPQ

: Nội soi phế quản

TDMP

: Tràn dịch màng phổi

UTBMTB : Ung thƣ biểu mô tế bào
UTBMTBT : Ung thƣ biểu mô tế bào tuyến
UTP KTBN : Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ
UTP TBN

: Ung thƣ phổi tế bào nhỏ

UTP

: Ung thƣ phổi

TIẾNG ANH
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban nghiên cứu Ung thư của Mỹ)

ALK

: Analplastic lymphoma kinase

CT scan

: Computer Tomography Scanner
(Chụp cắt lớp điện toán)

EGFR

: Epidermal Growth Factor Receptor
(Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)

EGFR-TKI : Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor
(Thuốc ức chế Tyrosine Kinase của thụ thể tăng trưởng biểu bì)

T

: Tumor (Khối u)

M

: Metastasis (Di căn)

N

: Node (Hạch)

.


.

PCR

: Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng chuỗi trùng hợp)

ARM-PCR

: Amplification Refractory Mutation System
(Hệ thống khuếch đại đột biến bằng nhiệt)

PD-1

: Programmed Cell Death Protein 1

(Protein chết tế bào chương trình)

PD-L1

: Programmed death-ligand 1
(Phối tử chết tế bào chương trình)

PFS

: Progression Free Survival
(Thời gian sống không tiến triển bệnh)

OS

: Overall Survival (Thời gian sống cịn tồn bộ)

RNA

: Ribonucleic acid

TBNA

: Transbronchial Needle Aspiration
(Chọc hút xuyên phế quản bằng kim)

TPS

: Tumor proportion score
(Tỉ lệ tế bào bướu có biểu hiện PD-L1 ở màng tế bào một phần
hoặc toàn phần)

UICC

: Union International Control Cancer
(Liên hiệp Quốc tế chống Ung Thư)

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các kỹ thuật phát hiện đột biến gen EGFR .................................... 19
Bảng 1.2: Biểu lộ PD-L1 trong các loại ung thƣ ............................................ 22
Bảng 1.3. Phân loại TNM 8th edition ............................................................. 25
Bảng 2.1. Đánh giá theo chuẩn WHO dành riêng cho ngƣời Châu Á ............ 37
Bảng 2.2: Các xét nghiệm hóa mơ miễn dịch đánh giá biểu lộ PD-L1 .......... 45
Bảng 3.1. Đặc điểm về cân nặng, chiều cao, BMI .......................................... 49
Bảng 3.2. Phân bố tiền căn hút thuốc lá theo giới tính ................................... 51
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp .................................................. 52
Bảng 3.4: Vị trí khối u..................................................................................... 54
Bảng 3.5. Phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ................... 55
Bảng 3.6. Tỉ lệ dƣơng tính trong các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm
giải phẫu bệnh ................................................................................................. 55
Bảng 3.7. Tỉ lệ các giai đoạn UTP .................................................................. 56
Bảng 3.8. Liên quan mô bệnh học với giới tính.............................................. 57
Bảng 3.9: Liên quan mơ bệnh học với HTL ................................................... 57
Bảng 3.10: Phân bố đột biến gen EGFR theo giới tính .................................. 59
Bảng 3.11. Đột biến gen EGFR theo nhóm tuổi ............................................. 59
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và HTL .......................... 60

Bảng 3.13. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và mô bệnh học ............. 60
Bảng 3.14. Tỉ lệ phân bố đột biến PD-L1 ....................................................... 63
Bảng 3.15. Biểu lộ PD-L1 liên quan với nhóm tuổi ....................................... 64
Bảng 3.16: Biểu lộ PD-L1 liên quan với giới tính .......................................... 64
Bảng 3.17: Mối liên quan giữa PD-L1 và thuốc lá ......................................... 65
Bảng 3.18: Biểu lộ PD-L1 liên quan với mô bệnh học .................................. 65

.


.

Bảng 3.19: Mối liên quan PD-L1 ≥ 50% ở bệnh nhân UTP KTBN có đột biến
EGFR ............................................................................................................... 66
Bảng 3.20: Mối liên quan PD-L1 ≥ 1% ở bệnh nhân UTP KTBN có đột biến
EGFR ............................................................................................................... 66
Bảng 3.21: Biểu hiện PD-L1 ≥ 50% liên quan với mô bệnh học ................... 67
Bảng 4.1: So sánh về tuổi trung bình bệnh nhân với nghiên cứu khác........... 68
Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ giới tính với các nghiên cứu khác .............................. 69
Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ hút thuốc lá với các nghiên cứu khác ........................ 70
Bảng 4.4: Lý do khám bệnh ............................................................................ 71
Bảng 4.5. Các triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp ............................................ 72
Bảng 4.6. Giai đoạn ung thƣ phổi so với tác giả khác .................................... 73
Bảng 4.7. Phân bố vị trí khối u ....................................................................... 73
Bảng 4.8. So sánh kích thƣớc khối u với tác giả khác .................................... 74
Bảng 4.9. So sánh sinh thiết xuyên ngực với các tác giả khác ....................... 75
Bảng 4.10. Đặc điểm giải phẫu bệnh so với tác giả khác ............................... 76
Bảng 4.11. Liên quan mô bệnh học với hút thuốc lá: ..................................... 77
Bảng 4.12. So sánh tình trạng di căn với tác giả khác .................................... 77
Bảng 4.13. Tỉ lệ đột biến gen EGFR ............................................................... 78

Bảng 4.14. So sánh liên quan đột biến EGFR với giới tính ............................ 80
Bảng 4.15. So sánh liên quan đột biến EGFR với nhóm tuổi ......................... 81
Bảng 4.16. So sánh liên quan đột biến gen EGFR với HTL ........................... 81
Bảng 4.17. So sánh vị trí đột biến EGFR của nghiên cứu chúng tôi với các
nghiên cứu khác .............................................................................................. 82
Bảng 4.18. Phối hợp các loại đột biến ............................................................ 83
Bảng 4.19. Biểu lộ PD-L1 ............................................................................... 84
Bảng 4.20. Mối liên quan giữa PD-L1 với giới tính ....................................... 84
Bảng 4.21. So sánh đột biến PD-L1 dƣơng tính mạnh với tác giả khác ......... 85

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới tính ................................................................. 48
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo nhóm tuổi .............................................................. 49
Biểu đồ 3.3. Thể trạng tính theo BMI ............................................................. 50
Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ hút thuốc lá ......................................................................... 50
Biểu đồ 3.5: Lý do nhập viện .......................................................................... 51
Biểu đồ 3.6: Kích thƣớc khối u ....................................................................... 53
Biểu đồ 3.7: Kết quả nội soi phế quản ............................................................ 54
Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ các loại mô bệnh học.......................................................... 56
Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ các loại di căn xa ................................................................ 58
Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đột biến gen EGFR........................................................... 58
Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ các loại đột biến gen EGFR phối hợp .............................. 61
Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ các loại đột biến gen EGFR ............................................. 62
Biểu đồ 3.13: Tần suất PD-L1TPS.................................................................. 62
Biểu đồ 3.14. Tỉ lệ phân bố đột biến PD-L1 ................................................... 63

.


.

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tỉ lệ phần trăm ung thƣ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thƣ trên
tồn thế giới năm 2018 ...................................................................................... 5
Hình 1.2. Hình ảnh ung thƣ biểu mơ tế bào tuyến .......................................... 12
Hình 1.3. Ung thƣ biểu mơ tế bào gai ............................................................. 13
Hình 1.4. Hình ảnh ung thƣ biểu mơ tế bào lớn.............................................. 14
Hình 1.5. Gia đình thụ thể HER ...................................................................... 16
Hình 1.6. Các loại đột biến gen EGFR ........................................................... 17
Hình 1.7: Thụ thể điểm kiểm sốt miễn dịch .................................................. 21
Hình 2.1: Phát hiện PD-L1 bởi hóa mơ miễn dịch.......................................... 44
Hình 2.2: Giá trị PD-L1 khi nhuộm hóa mơ miễn dịch .................................. 44

.


.

1

MỞ ĐẦU
Ung thƣ phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính thƣờng gặp.
Theo Hiệp Hội Ung thƣ Mỹ có khoảng 1.806.590 ca ung thƣ mới năm 2020.
Tần suất mắc UTP đứng hàng thứ hai ở nam (13%) và nữ (13%) [112]. Theo
GLOBOCAN, tại Việt Nam UTP đứng hàng thứ hai ở nam, hàng thứ ba ở nữ

giới và đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ [126]. Trong các trƣờng
hợp UTP, ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTP KTBN) chiếm khoảng 80%85% [35]. Đa phần UTP thƣờng phát hiện ở giai đoạn trễ. UTP giai đoạn tiến
xa tại chỗ và UTP giai đoạn tiến xa chiếm hầu hết các bệnh nhân ung thƣ mới
mắc.UTP có tiên lƣợng xấu do đến trễ ở giai đoạn bệnh tiến triển quá chỉ định
phẫu thuật và bắt buộc phải điều trị toàn thân. Tỉ lệ sống 5 năm UTP KTBN
giai đoạn IIIA là khoảng 36%, giai đoạn IIIB khoảng 26%, giai đoạn IIIC là
13%, giai đoạn IVA là khoảng 10%, và giai đoạn IVB là dƣới 1% [129].
Trƣớc đây UTP đƣợc xem có một điều trị duy nhất là hóa trị cho hầu
hết tất cả các bệnh nhân. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị, đa phần
bệnh nhân UTP khơng đáp ứng điều trị tồn thân. Hóa trị có tỉ lệ đáp ứng thấp
và tác dụng phụ cao. Năm 2004, Lynch và Paez cùng cộng sự đã báo cáo phát
hiện đột biến gen EGFR trong UTP nên việc điều trị UTP có nhiều tiến bộ
[118]. Cá thể hóa trong việc điều trị bệnh nhân UTP đƣợc xem là chuẩn mực.
Các bệnh nhân sau sinh thiết chẩn đoán xác định ung thƣ sẽ đƣợc làm các dấu
ấn xét nghiệm để xác định các biến đổi di truyền học. Năm 2009 Tony S.Mok
với nghiên cứu IPASS đặt viên đá đầu tiên cho liệu pháp nhắm trúng đích
[87]. Tiến bộ gần đây trong điều trị nhắm trúng đích đã dẫn đến sự thay đổi
mơ hình chính trong điều trị UTP KTBN giai đoạn tiến xa. Các bệnh nhân
UTP KTBN có đột biến gen EGFR sẽ đƣợc điều trị nhắm trúng đích. Các loại
thuốc nhắm trúng đích nhƣ erlotinib và gefitinib cải thiện rất nhiều kết quả

.


.

2

lâm sàng của bệnh nhân UTP KTBN có đột biến gen EGFR.Tần suất đột biến
gen EGFR trong UTP thay đổi. Theo Johnson và cộng sự tần suất đột biến

gen EGFR ở Châu Âu là 9,5%, ở Hoa Kỳ là 17%, ở Đông Á tần suất đột
biến gen EGFR trên ung thƣ biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT) ngƣời không
hút thuốc lá (HTL) là 78,8% [115].
Tại Việt Nam tần suất đột biến gen EGFR dao động từ 35,3%-57,8%.
Hai loại chính của đột biến gen EGFR bao gồm mất đoạn exon 19 và đột biến
điểm L858R trong exon 21 [70]. Các đột biến gen khác có tần suất thấp. Đột
biến BRAF từ 1,7% - 2%, đột biến ALK từ 3,7% - 5%. Vì vậy những bệnh
nhân UTP KTBN nếu khơng có đột biến gen EGFR sẽ đƣợc chọn lựa điều trị
miễn dịch, hóa trị hoặc kết hợp miễn dịch và hóa trị. Theo nghiên cứu
KEYNOTE-024 trên 305 bệnh nhân UTP KTBN tiến triển có PD-L1 trên
50% khơng có đột biến gen EGFR hay ALK cho thấy nhóm bệnh nhân đƣợc
điều trị miễn dịch có PFS kéo dài hơn nhóm điều trị hóa trị (p < 0,0001) [84].
Vì vậy việc tiếp cận hai dấu ấn EGFR và PD-L1 có ý nghĩa trong hƣớng dẫn
thực hành lâm sàng điều trị UTP. PD-1 là một thụ thể ức chế trên màng tế bào
T và B đƣợc hoạt hóa đóng một vai trị quan trọng trong lẩn tránh miễn dịch
của khối u. PD-L1 là phối tử chính của PD-1 và hiện diện trong tế bào nhiều
loại bệnh ung thƣ. PD-L1 tham gia vào điều hòa âm của phản ứng miễn dịch
thông qua các thụ thể PD-1 và là một chiến lƣợc quan trọng cho các tế bào
ung thƣ để tránh miễn dịch. Các tế bào ung thƣ có biểu hiện PD-L1 sẽ làm gia
tăng sự chết tế bào theo chƣơng trình của các kháng ngun dịng tế bào T.
Theo Azumaka và cộng sự biểu hiện của PD-L1 trong các mẫu khối u là cao
hơn phụ nữ, không HTL và UTBMTBT [37], [40].
Theo Yanna Tang ,biểu hiện PD-L1 trong 65,9% UTP KTBN tiến triển
và PD-L1 dƣơng tính có xu hƣớng liên quan đến đột biến gen EGFR [131].
Tại miền nam có rất nhiều cơng trình nghiên cứu về EGFR trong UTP KTBN

.


.

3

nhƣng chƣa có cơng trình nghiên cứu nào về tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong UTP
KTBN nên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng, tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong ung thƣ phổi không tế bào nhỏ”. Chúng tôi
nghĩ rằng đây là đề tài cần thiết vì có thể cung cấp các số liệu về EGFR,
PD-L1 phục vụ điều trị bệnh nhân UTP KTBN.

.


.

4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu tổng quát
Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong
UTP KTBN.
2. Mục tiêu chuyên biệt
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTP KTBN
2. Tần suất đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng và cận lâm
sàng
3. Tần suất biểu lộ PD-L1 và mối liên quan lâm sàng và cận lâm sàng
4. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và biểu lộ PD-L1

.

.

5

CHƢƠNG 1:
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thƣ phổi
1.1.1. Tử suất
Ung thƣ phổi (UTP) là ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều
thập kỷ và là nguyên nhân tử vong hàng đầu [81].
Năm 1879 Harting và Hesse thực hiện mổ 20 tử thi ở những bệnh nhân
đƣợc chẩn đoán Bergkrankheit phát hiện 75% trƣờng hợp là sarcom phổi [60],
sau này ngƣời ta xác định rằng đó là ung thƣ biểu mô tế bào gai (UTBMTB
gai).
Theo GLOBOCAN 2018 UTP là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong
(18,4% tổng số tử vong ung thƣ), tiếp theo là ung thƣ đại trực tràng (9,2%),
ung thƣ dạ dày (8,2%), và ung thƣ gan (8,2%) [85].

Hình 1.1. Tỉ lệ phần trăm ung thƣ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thƣ
trên toàn thế giới năm 2018
(Nguồn: GLOBOCAN 2018)

.


.

6

1.1.2. Tỉ lệ mới mắc

Theo GLOBOCAN 2018 ƣớc tính 18.100.000 trƣờng hợp ung thƣ mới
và 9.600.000 tử vong ung thƣ. Trong cả hai giới kết hợp, UTP là bệnh ung
thƣ thƣờng đƣợc chẩn đoán (11,6% tổng số trƣờng hợp), ung thƣ vú ở nữ
(11,6%), ung thƣ tuyến tiền liệt (7,1%), và ung thƣ đại trực tràng (6,1%) [85]
1.1.3. Thời gian sống còn
Tỉ lệ sống còn trong vòng 5 năm của UTP ở tất cả các giai đoạn là
16,8% năm 2004.Tỉ lệ này thay đổi đáng kể tùy theo giai đoạn chẩn đoán:
52,2% cho ung thƣ tại chỗ, 25% đối với bệnh khu trú, 4% cho bệnh di căn xa
[98]. Chỉ có 15% UTP đƣợc phát hiện ở giai đoạn tại chỗ.
Tỉ lệ sống 5 năm đối với phụ nữ là 19% so với 14% ở nam giới (dựa
trên số liệu từ 1999 đến 2006). Giải thích cho sự khác biệt này khơng rõ ràng
nhƣng cho thấy UTP có thể khơng phải là bệnh giống hệt nhau về mặt sinh
học ở nam giới và nữ giới [50].
1.1.4. Phụ nữ và ung thƣ phổi
Ung thƣ biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT) thƣờng gặp phụ nữ chƣa
bao giờ hút thuốc hơn nam giới. Hiện tƣợng này cho thấy vai trị của tín hiệu
estrogen trong ung thƣ [59]. Ung thƣ biểu mô phế quản phế nang đƣợc cho là
phổ biến ở phụ nữ đặc biệt là khơng HTL.
1.2. Chẩn đốn ung thƣ phổi
1.2.1. Chẩn đoán xác định
1.2.1.1. Triệu chứng lâm sàng gợi ý:
Theo Mina 5-15% bệnh nhân khơng có triệu chứng lúc chẩn đốn bệnh
[56], một số trƣờng hợp phát hiện tình cờ qua chụp Xquang lồng ngực, xét
nghiệm tiền phẫu [36]... Đa số bệnh nhân đến khám vì triệu chứng bệnh lý tại
phổi hoặc các cơ quan kế cận.Các triệu chứng khởi đầu thƣờng gặp là ho (ho
khan dai dẳng, ho ra máu, ho đàm, đau tức ngực, sốt) [119]

.

.

7

Các triệu chứng phổ biến nhất của UTP là:
Ho kéo dài gặp trong 75% trƣờng hợp. Ho ra máu hoặc đàm vƣớng
máu.Đau ngực chiếm 20-45% do xâm lấn trực tiếp hay di căn vào các cấu trúc
trong lồng ngực (màng phổi thành, thành ngực) gây đau kiểu màng phổi cách
quãng hay liên tục [132].Giảm cân và chán ăn, cảm thấy mệt mỏi hoặc suy
yếu [80].Khó thở cũng là triệu chứng thƣờng gặp. Khi UTP lan đến các cơ
quan ở xa, nó có thể gây ra: đau xƣơng (nhƣ đau lƣng hoặc hông), thay đổi hệ
thần kinh (nhức đầu, yếu hoặc tê tay chân, chóng mặt các vấn đề về cân bằng
hoặc co giật), ung thƣ lan sang não hoặc tủy sống, vàng da và mắt (UTP di
căn sang gan), khó nuốt (3%) do chèn ép thực quản, khàn tiếng (<3%) khi
bƣớu xâm lấn nhiều tại chỗ hay hạch di căn chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc
ở trung thất
UTP cũng có thể di căn đến màng tim gây tràn dịch màng tim chèn ép
tim cấp gây rối loạn nhịp [90]. Tràn dịch màng phổi (TDMP) thƣờng là do
khối u ở ngoại vi xâm lấn màng phổi gây tiết dịch màng phổi, có thể do hạch
rốn phổi, hạch trung thất bị di căn chèn ép gây tắc nghẽn đƣờng bạch huyết.
Tỉ lệ bệnh nhân UTP có TDMP là 37,9% [5] và 18,18% tại BV Nguyễn Tri
Phƣơng [26]. Tần suất các triệu chứng toàn thân theo các tác giả là: chán ăn
(30%), sụt cân (45-52%), mệt mỏi (35%), sốt (7-16%), thiếu máu (16-20%).
Hội chứng cận ung thƣ bao gồm: những biểu hiện ngồi phổi khơng do
di căn của UTP bao gồm ngón tay dùi trống, to đầu chi, các khớp sƣng đau ,
đau dây thần kinh cảm giác và vận động, các hội chứng nội tiết nhƣ hội chứng
Cushing, SIADH
Khi ung thƣ đỉnh phổi xâm lấn hạch sao thần kinh giao cảm (khối u
Pancoast) gây ra hội chứng Horner: sụp hoặc yếu một mí mắt, co đồng tử, lõm
mắt và khơng bài tiết mồ hơi ở phía mặt cùng bên tổn thƣơng, đôi khi cũng

.


.

8

đau vai nhiều kèm dị cảm vùng da bị chi phối bởi rễ thần kinh số 7 và ngực 1.
Hội chứng này chiếm < 5% trƣờng hợp UTP .
Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: phù ở mặt, cổ, cánh tay và ngực trên
(đơi khi có màu da đỏ xanh). Hội chứng tĩnh mạch chủ trên cũng có thể gây
đau đầu, chóng mặt và thay đổi ý thức nếu ảnh hƣởng đến não.
Hội chứng yếu cơ Lambert -Eaton: biểu hiện bằng yếu cơ đặc biệt là cơ
chậu và cơ đùi. Nhƣợc cơ có thể do khiếm khuyết dẫn truyền thần kinh cơ.
1.2.1.2. Hình ảnh học:
Xquang phổi thẳng:
Hình ảnh Xquang có thể xác định vị trí, kích thƣớc của khối u, sự tắc
nghẽn phế quản, liệt cơ hoành, xâm lấn thành ngực. Trên Xquang ngực cũng
có thể thấy TDMP, hủy xƣơng sƣờn hoặc xƣơng sống.
Giai đoạn đầu của UTP không thấy tổn thƣơng trên Xquang, Khi hình
ảnh khối u có kích thƣớc < 2cm cần chụp thêm Xquang thẳng và nghiêng ở
thì hít vào. U thùy đỉnh, thùy giữa, thùy lƣỡi cần chụp phim tƣ thế đỉnh ƣỡn.
U ở phổi thƣờng khu trú ở phổi phải 60% nhiều hơn phổi trái 40% và ở thùy
trên 60% nhiều hơn thùy dƣới 40%
UTBMTB gai và UTBMTB nhỏ thƣờng ở vị trí trung tâm trong khi
UTBMTBT lại ở ngoại vi [92], [106]
Chụp cắt lớp vi tính:
Chụp CT scan cho biết kích thƣớc, hình dạng, vị trí khối u phổi, các
hạch bạch huyết lớn, khối u trong tuyến thƣợng thận, gan, não và các cơ quan

nội tạng khác. Đây là phƣơng pháp có thể giúp xếp giai đoạn chính xác trong
70-95% trƣờng hợp cũng nhƣ phát hiện sự xâm lấn vào trung thất, màng phổi
và thành ngực, cột sống [86], [124]. CT scan cũng cho phép phát hiện những

.


.

9

khối u nhỏ và tình trạng di căn. Theo phƣơng pháp này hạch gọi là bất thƣờng
khi đƣờng kính > 1cm (với độ nhạy là 88%, độ đặc hiệu là 89%) [79] và bình
thƣờng khi đƣờng kính < 1cm (với độ nhạy 89%, độ đặc hiệu từ 50-86% và
độ chính xác từ 20-68%. Tuy nhiên xếp giai đoạn chính xác thì phải dựa trên
kết quả giải phẫu bệnh lý.
Chụp cộng hƣởng từ (MRI):
MRI chỉ định phát hiện di căn của UTP đến não hoặc tủy sống, các
khối u ở cửa sổ phổi- động mạch chủ đồng thời cũng đánh giá sự xâm lấn các
cấu trúc trung thất, thành ngực (với độ nhạy 88-90%, độ đặc hiệu 86-100%),
xâm lấn cơ hoành hay chèn ép mạch máu, tủy sống, di căn cột sống [88].
1.2.1.3. Xét nghiệm chẩn đoán ung thƣ phổi:
Các tế bào có thể đƣợc lấy từ đàm, dịch màng phổi, lấy mẫu mô phổi từ
vùng nghi ngờ:
Tế bào mô học của đàm:
Lấy đàm tốt nhất là vào buổi sáng 3 ngày liên tiếp quan sát dƣới kính
hiển vi. Độ nhạy thay đổi từ 20-77% phụ thuộc vào bệnh nhân và yếu tố kỹ
thuật, kích thƣớc, vị trí khối u gần hay xa các phế quản chính và loại mơ học.
Kết quả có thể dƣơng tính đến 80% khối u ở vị trí trung tâm, thùy dƣới có
kích thƣớc lớn. Chỉ có 20% các khối u ngoại vi chẩn đốn đƣợc bằng tế bào

học đàm, đôi khi cho kết quả dƣơng tính giả do các tế bào ung thƣ vùng hầu
họng trong đàm. Xét nghiệm tế bào học đàm giúp chẩn đốn 60-90% trƣờng
hợp UTP có Xquang bất thƣờng [92].
Chọc hút dịch màng phổi:
Dịch màng phổi có Monocyte, đại thực bào có độ đặc hiệu rất cao trong
chẩn đốn ung thƣ, cũng nhƣ sự phân hóa thành phần Lymphocyte trong dịch

.


.

10

màng phổi. Giá trị phƣơng pháp này trong chẩn đoán TDMP ác tính thay đổi
từ 43-71% tùy theo tác giả. Một số tác giả trong nƣớc thống kê tìm đƣợc tế
bào ác tính trong dịch màng phổi là 6,29% [26], 79,2% [19], 91,6% [36]
Sinh thiết xuyên ngực
Nếu khối u ở phần ngoại vi của phổi bệnh nhân sẽ đƣợc sinh thiết khối
u xuyên qua da vào thành ngực. Bệnh nhân đƣợc gây tê trƣớc đó. Bác sĩ sau
đó đƣa kim vào vùng nghi ngờ dƣới hƣớng dẫn của siêu âm hoặc CTscan
ngực, hƣớng đi của kim đƣợc hƣớng dẫn trên màn hình, thủ thuật lặp đi lặp lại
nhiều lần cho tới khi lấy đủ mẫu. Kết quả phụ thuộc vào kích thƣớc khối u (độ
nhạy 15% đối với khối u < 2cm, 50% đối với khối u 2-3cm), số lần chọc kim,
kích thƣớc kim, kinh nghiệm bác sĩ và bác sĩ giải phẫu bệnh là yếu tố quyết
định. Độ nhạy của phƣơng pháp này dao động từ 72-100% tùy tác giả và độ
đặc hiệu từ 96-100%. Tỉ lệ âm tính giả 30-40% do hoại tử u và mô viêm. Kết
quả dƣơng tính giả 1-3% [130]
Sinh thiết xun ngực có thể gây ho ra máu, thuyên tắc khí, tràn khí
màng phổi xảy ra trong 23% trƣờng hợp và 5% trƣờng hợp cần đặt ống dẫn

lƣu [97]
Nội soi phế quản (NSPQ)
NSPQ đƣợc sử dụng lần đầu vào năm 1966 bởi Ikeda S sau đó đƣợc sử
dụng rộng rãi trên tồn thế giới. Tại Việt Nam, Nguyễn Chi Lăng đã sử dụng
NSPQ ống mềm vào năm 1990 để chẩn đoán ung thƣ phế quản [9].
Biểu hiện qua nội soi thƣờng thấy là u nội phế quản chèn ép từ ngoài
vào. Các kỹ thuật chẩn đoán xâm nhập qua NSPQ ống mềm gồm: sinh thiết
phế quản và sinh thiết phổi xuyên thành phế quản (TBLB), rửa phế quản phế
nang (BAL), chải phế quản. Hiệu quả chẩn đoán của NSPQ ống mềm trong
chẩn đoán UTP tùy thuộc bản chất khối u và sự kết hợp các kỹ thuật trên (số

.


.

11

mẫu tối ƣu thay đổi từ 5- 8 mẫu) [78]. Khi sinh thiết tổn thƣơng nhìn thấy lúc
nội soi thì chẩn đốn mơ học có thể chính xác > 90% trƣờng hợp [116] và tỉ lệ
80% khi sinh thiết bằng bàn chải hoặc chọc hút xuyên phế quản bằng kim
(TBNA) để chẩn đoán u thâm nhiễm sâu dƣới niêm mạc hoặc khối u bên
ngoài chèn ép phế quản [117]. Trong những trƣờng hợp này nguy cơ chảy
máu sẽ nhiều hơn. Cịn với các khối u vùng ngoại biên thì ống soi mềm giúp
chẩn đốn dƣơng tính 50-60% [99], [108]. Trong những trƣờng hợp khơng
nhìn thấy tổn thƣơng có thể làm xét nghiệm tế bào học vùng nghi ngờ bằng
dịch rửa phế quản. Khi kết hợp chải rửa phế quản và sinh thiết bằng kim thì
chẩn đốn chính xác đến 94% đối với khối u trung tâm và 86% đối với khối u
ngoại biên. Đối với khối u ngoại biên không thể sinh thiết bằng kim thì
phƣơng pháp chải rửa phế quản cho tỉ lệ chẩn đốn dƣơng tính là 55%, nhƣng

nếu kết hợp chải rửa phế quản với sinh thiết phế quản thì tỉ lệ này tăng lên đến
60%. Những trƣờng hợp này phối hợp với phƣơng pháp nội soi huỳnh quang
hoặc CTscan sẽ tăng tỉ lệ chẩn đoán dƣơng tính đến 80%
Một nghiên cứu của các Bs tại Nhật Bản tiến hành sinh thiết xuyên phế
quản cho 358 bệnh nhân có khối u ác tính tại phổi (107 trƣờng hợp u ngoại
biên) cho tỉ lệ chẩn đoán của phƣơng pháp này là 49,5%- 54,2% (với độ nhạy
của từng loại UTBMTB gai, UTBMTBT, UTBMTB kém biệt hóa theo thứ tự
tỉ lệ là 61,5%, 50,9%, 72,7% [45]. Giá trị chẩn đoán khối u ác tính ở phổi
bằng phƣơng pháp này cịn đƣợc chứng minh qua 1500 lần NSPQ của Phạm
Long Trung đã phát hiện 953 ca UTP [27]. Theo Trần Văn Ngọc thì phƣơng
pháp sinh thiết xun phế quản có độ nhạy là 69,7% và độ đặc hiệu là
100%[12]. Tại BV 198 Bộ Công An NSPQ ống mềm trên 50 ca UTP cho tỉ lệ
chẩn đốn dƣơng tính là 77,14% (sinh thiết phế quản), 22,22% (chọc hút
xuyên phế quản bằng kim) và 33,3% (chải phế quản) [16]. Còn theo Nguyễn

.


.

12

Thị Đoan Trang việc chẩn đoán khối u phế quản bằng rửa phế quản phế nang
cho thấy giá trị chẩn đoán của phƣơng pháp này cũng rất cao [24].
1.2.2. Chẩn đốn mơ bệnh học ung thƣ phổi và sinh học phân tử
1.2.2.1. Chẩn đốn mơ bệnh học:
Trong các phƣơng pháp chẩn đốn UTP, chẩn đốn mơ bệnh học là tiêu
chuẩn vàng. Các loại mô bệnh học thƣờng gặp trong UTP KTBN:
Ung thƣ biểu mô tế bào tuyến: chiếm khoảng 30-35%, gặp chủ yếu nữ giới,
khoảng 50% trong các loại UTP.Theo thống kê gần đây UTBMTBT có xu

hƣớng ngày càng gia tăng và trở thành loại mô học thƣờng gặp trong một số
nghiên cứu [5]. Khoảng 65% u khu trú ở vùng ngoại biên, phát triển trên cơ
sở tổn thƣơng xơ sẹo (tổn thƣơng lao phổi cũ, u lao...). NSPQ thƣờng khơng
thấy tổn thƣơng trong lịng phế quản, hoặc thấy tổn thƣơng chít hẹp ở phế
quản dƣới phân thùy. Đứng về mặt cấu trúc: túi tuyến, nhú tức là thành phần
nhú chiếm ƣu thế [133].

Hình 1.2. Hình ảnh ung thƣ biểu mô tế bào tuyến
Nguồn: American Cancer Society 2016

.


.

13

Ung thƣ tiểu phế quản- phế nang
UTBMTBT đặc với chất nhầy, tức là khơng có túi ống tuyến nhỏ và
nhú mà chỉ có các tế bào thƣờng chứa chất nhầy.
UTBMTBT hợp bởi các typ hỗn hợp gồm các biến thể: ung thƣ tuyến
phơi biệt hóa cao, ung thƣ biểu mơ tuyến tế bào sáng, ung thƣ biểu mô tuyến
tế bào nhẫn.
Ung thƣ biểu mô tế bào gai:
Chiếm khoảng 30-40%, phần lớn gặp ở nam giới, thƣờng xuất phát từ
phế quản thùy hoặc dƣới phân thùy, trên Xquang phổi thƣờng biểu hiện là
khối u ở rốn phổi và quanh rốn phổi. U thƣờng nằm ở vị trí trung tâm. Tính
chất của u có xu hƣớng hoại tử ở trung tâm và tạo thành hang chiếm khoảng
16%. Soi phế quản thƣờng thấy tổn thƣơng trong lòng phế quản nhƣ: u sùi,
thâm nhiễm, chít hẹp lịng phế quản. Đứng về mặt vi thể các UTBMTB gai có

thể có các biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ và dạng đáy. U còn đƣợc
phân loại tùy theo loại biệt hóa: biệt hóa rõ, biệt hóa vừa, biệt hóa kém [83],
[86].

Hình 1.3. Ung thƣ biểu mô tế bào gai
Nguồn: WHO Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura,
Thymus and Heart

.


.

14

Ung thƣ biểu mô tế bào lớn:
Chiếm khoảng 10-15% u thƣờng khu trú ở vùng ngoại vi và lan rộng
vào thời điểm chẩn đoán. NSPQ thấy u phát triển trong các phế quản lớn và
thƣờng thấy thành phần nội phế quản. U biểu mơ ác tính khơng biệt hóa,
khơng có các đặc điểm tế bào học của UTBMTB và biệt hóa tuyến, vẩy [6],
[16].
Ung thƣ biểu mơ tế bào lớn gồm các biến thể: ung thƣ biểu mô thần
kinh nội tiết tế bào lớn phối hợp ung thƣ biểu mô dạng đáy. Ung thƣ biểu mô
giống u lympho biểu mô. Ung thƣ biểu mô tế bào sáng là loại ung thƣ biểu
mơ tế bào lớn với mơ hình tế bào sáng đơn thuần, nếu có biệt hóa tế bào vẩy
hoặc tuyến, tuy đƣợc xếp loại nhƣ ung thƣ tế bào vẩy hoặc tuyến.

Hình 1.4. Hình ảnh ung thƣ biểu mơ tế bào lớn
Nguồn: American Cancer Society 2016
1.2.2.2. Chẩn đoán sinh học phân tử:

a) Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu mô (EGFR)
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu mô (EGFR) là những receptor tyrosine
kinase đƣợc phát hiện đầu tiên bởi Carpenter và cộng sự vào năm 1978.
Khi phối tử là các yếu tố tăng trƣởng biểu mô gắn với EGFR sẽ gây nên
sự phân cực thụ thể và sự tự phosphoryl hóa vùng có hoạt tính enzym của thụ
thể. Điều này khởi đầu cho một loạt phản ứng tế bào dẫn đến sự tăng sinh và

.


.

15

ác tính của khối u, tăng sinh mạch máu, di căn xa và ức chế quá trình chết
theo chƣơng trình. Các phối tử của EGFR là gia đình protein FGF gồm 8
thành viên bao gồm Epidermal growth factor (EGF), Transformin growth
factor (TGF), Epiregulien (ER), Heparin binding EGF like growth factor
(HB_EGF), Epigen (EPGN, EPG), Amphiregulien (AR), Betacelllulien
(BTC) và Neuegulien 1-4 EGF là chuỗi đơn acid polypeptide có 53 acid amin
có chứa 3 liên kết disulfua nội phân tử đến đảm bảo cấu trúc bậc ba của phân
tử EGF.Đặc tính của EGF chính là truyền vào trong tế bào các tín hiệu từ
ngồi tế bào thơng qua việc gắn kết với các EGFR. Phần ngồi màng của
EGFR có trọng lƣợng phân tử khoảng 100 kDa có hai vùng giàu cystein là nơi
để gắn kết các phối tử EGF.Vùng xuyên màng trọng lƣợng phân tử nhỏ chỉ
khoảng 3kDa, tập trung vùng phân cực phospholipid màng. Phần trong tế bào
trọng lƣợng khoảng 60 KDa là protein kinase với đầu tận cùng carboxyl nơi
xảy ra phản ứng tự phosphoryl hóa của EGFR. Cấu trúc phần ngồi màng của
các thành viên trong gia đình EGFR giống nhau khoảng 36-40%, phần xuyên
màng khoảng 60-82% trong khi phần trong màng của các thành viên gia đình

EGFR chỉ giống nhau khoảng 24-32%. Có 4 thành viên trong gia đình EGFR:
HER1 (EGFR,ErbB1), HER2 (ErbB2) HER3 (ErbB3) HER4 (ErbB4) khi gắn
kết với các phối tử EGF, chúng hoạt hóa phần trong bào tƣơng của EGFR,
mang các gốc phosphate của tyrosine kinase bằng các phản ứng tự phosphoryl
hóa. Phần tyrosine kinase đƣợc hoạt hóa, kết quả làm phân cực để lộ các gốc
phosphate, bằng cách đó làm tăng hoạt tính vùng tyrosine kinase của EGFR.
Phản ứng tự phosphoryl hóa để lộ những vị trí gắn kết với các protein tín hiệu
trong tế bào và hoạt hóa các con đƣờng tín hiệu trung gian hạ nguồn là con
đƣờng PIK3/AKT/mTOR và RAS/RAF/MEK [74], [75].ErbB1 là thành viên
đầu tiên của EGFR tăng biểu lộ ở nhiều dịng tế bào biểu mơ cả bình thƣờng
lẫn ác tính. Chỉ riêng EGFR đƣợc hoạt hóa khi gắn kết với EGF hoặc TGF.

.