Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh nhân thalassemia người trưởng thành tại bệnh viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN

NGUYỄN QUANG HẢO

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 62 72 20 50

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. NGUYỄN HÀ THANH

THÁI NGUYÊN, 2010
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN

NGUYỄN QUANG HẢO

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN, 2010

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CS

Cộng sự

Hb

Hemoglobin

MCH

Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin)

MCV

Thể tích trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Volume)

MCHC

Nồng độ Hb trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration)

RDW

Red Cell Ditribution of Width

NST

Nhiễm sắc thể

TIF

Liên đoàn thalassemia quốc tế
( Thalassemia International Federation)

WHO

Tổ chức y tế thế giới

(World Health Organization)

α thal

α thalassemia

β thal

β thalassemia

β thal/HbE

β thalassemia huyết sắc tố E

LIC

Liver iron content

LCR

Locus control region

LV

Lentiviral vertor

HLA

Human Leukocyte Antigen

HU

Hydroxyurea

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

1
2
3

Vũ Thị Việt
Lý Thị Hồng Th
Lê Thị Ch

42
27
52

Ninh Bình
Quảng Ninh
Thái Nguyên

Ngày
vào viện
27.04.10

17.04.10
05.05.10

4
5
6
7

Nguyễn Thị Vân A
Dương HuyềnTr
Nguyễn Thị Kim T
Giáp Kiều D

38
23
19
36

Hà Nội
Hà Nội
Hà Nội
Hà Nội

15.06.10
16.06.10
14.06.10
21.06.10

22.06.10
22.06.10

26.06.10
23.06.10

8
9
10

Ngô Sỹ H
Ngơ Thị Nh
Nguyễn Thị Q

38
24
18

Thái Bình
Hà Nam
Bắc Giang

16.04.10
15.04.10
07.05.10

20.04.10
20.04.10
14.05.10

11
12
13

14

Nguyễn Thế C
Ngơ Sỹ H
Triệu Văn Kh
Dương Huyền Tr

33
23
41
23

Thanh Hố
Sơn La
Phú Thọ
Hà Nội

22.06.10
14.06.10
16.05.10
16.06.10

28.06.10
19.06.10
21.05.10
19.06.10

15
16

Nguyễn Văn H
Hồng Việt A

28
18

Thanh Hố
Bắc Giang

18.06.10
28.06.10

23.06.10
01.07.10

17
18

Nguyễn Thế C
Vũ Thị L

33
30

Thanh Hoá
Nam Định

22.07.10
27.05.10

28.07.10
11.06.10

19
20
21
22
23

Đào Mạnh T
Bùi Thị Đ
Lê Thị D
Nguyễn Thành Đ
Ngơ Thị H

27
22
24
17
37

Ninh Bình
Hồ Bình
Hà Nội
Bắc Ninh
Hà Nam

18.05.10
06.07.10
08.06.10

07.06.10
16.04.10

24.05.10
13.07.10
14.06.10
14.06.10
19.04.10

24
25
26
27
28

Đào Tiến Th
Trương Hồng Th
Đinh Đức D
Đỗ Hải Ch
Tạ Thị Ch

21
28
19
21
53

Thái Nguyên
Nghệ An
Vĩnh Phúc

Hà Nội
Bắc Ninh

09.06.10
16.04.10
11.05.10
19.04.10
11.08.10

14.06.10
23.04.10
13.05.10
03.05.10
16.08.10

TT

Họ và tên

Tuổi

Địa chỉ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Ngày ra
viện
04.05.10
26.04.10
07.05.10

29
30
31

Nguyễn Thị U
Nguyễn Mạnh T
Nguyễn Thị Nh

29
17
36

Hà Nội
Hà Nội
Hà Giang

Ngày
vào viện
21.05.10
15.05.10
22.04.10

32
33
34

Lương Thị H
Vũ Thị T
Trương Thị Ng

30
48
30

Sơn La
Nam Định
Bắc Giang

26.04.10
05.05.10
10.05.10

04.05.10
12.05.10
14.05.10

35
36
37
38

Tạ Thị Ng
Lê Thị Ch
Lê Thị D
Đỗ Thị Ng

31
38
24
18

Hà Nam
Hà Nội
Hà Nội
Thanh Hoá

13.05.10
05.05.10
04.05.10
24.05.10

14.05.10
07.05.10
07.05.10
28.05.10

39
40
41
42
43
44
45

Lương Văn H
Vũ Thị H

Phạm Quốc V
Mai Tuấn L
Phạm Thị L
Bùi Anh Đ
Vũ Văn Q

23
43
27
18
21
20
18

Nghệ An
Quảng Ninh
Thanh Hoá
Hà Nội
Ninh Bình
Nam Định
Thanh Hố

20.05.10
13.05.10
12.04.10
26.04.10
15.04.10
16.04.10
21.05.10

26.05.10
21.05.10
19.04.10
01.05.10
21.04.10
22.04.10
26.05.10

46
47

Phạm Thị L
Đinh Văn T

22
36

Ninh Bình
Phú Thọ

15.04.10
01.05.10

21.04.10
14.05.10

48
49
50
51

Lị Văn T
Nguyễn Thị Thanh Ng
Nguyễn Thị Minh H
Vũ Gia H

41
18
20
26

Sơn La
Thái Bình
Hà Nội
Bắc Ninh

20.04.10
20.04.10
12.04.10
12.04.10

24.04.10
26.04.10
19.04.10
19.04.10

52
53
54
55

Lãnh Văn Đ
Nguyễn Khắc T
Bùi Thị Th
Chu Văn Đ

22
19
23
39

Bắc Giang
Nghệ An
Hồ Bình
Bắc Giang

13.04.10
12.04.10
13.06.10
25.05.10

19.04.10
19.04.10
20.06.10
31.05.10

56
57
58

Qch Hương Tr
Lưu Thị Ánh Ng
Ninh Thị D

18
18
18

Vĩnh Phúc
Vĩnh Phúc
Nam Định

11.05.10
09.07.10
27.05.10

24.05.10
15.07.10
02.06.10

TT

Họ và tên

Tuổi

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Địa chỉ

Ngày ra
viện
28.05.10
28.05.10
26.04.10




59
60
61

Dương Thị H
Quách Thị Th
Nguyễn Thị T

24
24
29

Hà Nội
Bắc Giang
Lào Cai

Ngày
vào viện
24.05.10
01.06.10
16.06.10

62
63
64

Hoàng Văn T
Nguyễn Phương Th
Nguyễn Anh Ng

24
18
17

Sơn La
Hà Nội
Phú Thọ

20.04.10
06.05.10
10.05.10

10.05.10
11.05.10
12.05.10

65
66
67
68

Đặng Thị Quế A
Nguyễn Thị Thu H
Đặng Tú Q
Lê Thành Đ

25
30
29
16

Hà Nội
Vĩnh Phúc
Hà Nội
Quảng Ninh

05.05.10
07.04.10
20.04.10
27.04.10

11.05.10
11.04.10
26.04.10
06.05.10

69
70
71
72
73

74
75

Nguyễn Thị H
Vũ Văn O
Hà Quang Ng
Hứa Thị T
Triệu Hồng Ph
Vũ Đức T
Phạm Thị Th

24
20
17
33
26
36
26

Vĩnh Phúc
Hải Dương
Phú Thọ
Cao Bằng
Vĩnh Phúc
Ninh Bình
Nam Định

11.05.10
16.04.10
15.04.10

25.05.10
21.04.10
16.06.10
23.04.10

13.05.10
21.04.10
21.04.10
29.05.10
27.04.10
20.06.10
29.04.10

76
77

Vũ Thị L
Nguyễn Thành Tr

30
28

Nam Định
Hà Nội

27.05.10
25.05.10

11.06.10
31.05.10

78
79
80
81

Nguyễn Thị T
Trần Thị H
Hà Hải D
Lê Văn Đ

29
34
17
29

Thái Bình
Hà Nam
Phú Thọ
Hưng n

16.06.10
21.05.10
17.05.10
16.04.10

23.06.10
27.05.10
25.05.10
22.04.10

82
83
84
85

Đặng Thị Gi
Ngơ Thị Nh
Hồng Thị T
Tạ Thị Y

25
24
23
50

Nghệ An
Hà Nam
Cao Bằng
Hà Nội

28.04.10
15.04.10
21.05.10
21.04.10

04.05.10
20.04.10
28.05.10
27.04.10

86
87
88

Hồng Thị B
Lã Ngọc V
Tơ Quỳnh Tr

31
41
22

Hà Nội
Hải Dương
Hà Giang

26.04.10
08.06.10
09.06.10

02.05.10
14.06.10
15.06.10

TT

Họ và tên

Tuổi

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Địa chỉ

Ngày ra
viện
02.06.10
09.06.10
23.06.10




89
90
91

Lê Thị Tr
Lại Thị Thu H
Đồng Huy H

38
26
28

Hà Nội
Hà Nam
Bắc Giang

Ngày
vào viện
03.06.10
16.06.10
04.05.10

92
93
94

Nguyễn Thu H
Lăng Thi Ng
Nguyễn Ng H

26
19
23

Hà Nội
Nghệ An
Hưng Yên

11.05.10
15.06.10
15.06.10

14.05.10
24.06.10
22.06.10

95
96
97
98

Bùi Thị H
Nguyễn Huy H
Nguyễn Thị H
Nguyễn Thị H

28
19
28
26

Yên Bái
Bắc Giang
Bắc Ninh
Hà Nội

18.06.10
05.07.10
18.07.10
11.08.10

24.06.10
10.07.10
21.07.10
19.08.10

99
100
101
102

Vũ Thị H
Triệu Văn Ph
Nguyễn Hải Ch
Đinh Văn T

31
26
21
36

Nam Định
Vĩnh Phúc
Hà Nội
Phú Thọ

27.05.10
02.08.10
19.04.10
01.05.10

02.06.10
09.08.10
03.05.10
14.05.10

TT

Họ và tên

XÁC NHẬN
CỦA KHOA H4

Tuổi

Địa chỉ

Ngày ra
viện
09.06.10
21.06.10
14.05.10

XÁC NHẬN
CỦA PHÒNG KẾ HOẠCH - TỔNG HỢP
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là một hội chứng bệnh hemoglobin di truyền, do thiếu hụt

tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong globin của hemoglobin. Tùy
theo sự thiếu hụt tổng hợp ở mạch alpha, beta, hay vừa ở mạch delta và beta mà
gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemmia hay delta-beta-thalassemia [28].
Bệnh thalassemia phổ biến trên thế giới cũng như khu vực châu Á.
Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, năm 1981 có khoảng 241 triệu người
trên thế giới mang gen bệnh, trong đó beta-thalassemia khoảng 67 triệu người,
riêng châu Á là trên 60 triệu người [36], [39], [49]. Ở Việt Nam có khoảng
1,17-1,6 triệu người mang gen β-thalassemia [8]. Bệnh thường khởi phát từ
những năm đầu đời phần lớn tử vong trước 15 tuổi, bệnh được nghiên cứu
nhiều trong Nhi khoa. Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân đến bệnh viện lần đầu ở
tuổi trưởng thành. Các đặc điểm của những bệnh nhân mới được chẩn đoán và
những biến chứng của các bệnh nhân thalassemia được chẩn đốn khi cịn nhỏ
sống qua tuổi trưởng thành, đã tạo ra sự đa dạng với các đặc điểm lâm sàng
khác nhau.
Hậu quả thiếu máu và nhiễm sắt đã gây ra nhiều biến chứng như suy
tim, xơ gan, đái tháo đường, chậm phát triển thể chất. Tuổi thọ của bệnh nhân
giảm đi rất nhiều [17], [33]. Từ trước đến nay có rất nhiều phương pháp điều
trị được áp dụng với bệnh nhân thalassemia như cắt lách, ghép tế bào gốc tạo
máu, liệu pháp gen, Hydroxyura nhưng truyền máu, thải sắt sớm và định kỳ
vẫn là những phương pháp điều trị hiệu quả đã cải thiện được chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân [35], [36], [56]. Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về
thalassemia chủ yếu tập trung trong lĩnh vực nhi khoa, những nghiên cứu về
bệnh ở người trưởng thành chưa nhiều. Để góp phần nâng cao chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân thalassemia chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




2

“Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh Thalassemia người trưởng thành tại viện
Huyết học - Truyền máu Trung ương” với mục tiêu sau.
- Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại thalassemia ở
ngƣời trƣởng thành.
- Nghiên cứu kết quả điều trị truyền máu và thải sắt trên bệnh
nhân thalassemia ngƣời trƣởng thành.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hemoglobin
1.1.1. Cấu trúc hemoglobin
Hemoglobin (Hb) là một chromoproteid. Phân tử Hb bình thường
(HbA) gồm 2 phần: phần protein gồm 4 chuỗi globulin 2 chuỗi α và 2 chuỗi
β. Phần Nhóm ngoại gồm 4 nhân Hem mỗi nhân gắn với 1 chuỗi globulin [9],
[29], [49].
- HEM: là hợp chất của nhân porphyrin IX gắn với 1 nguyên tử Fe
(Fe++). Nhân porphyrin IX gồm 4 nhân pyrol, liên kết với nhau bởi 4 cầu
metylen (- CH = ). Fe++chiếm 4% trọng lượng Hb.
- Globin gồm 4 chuỗi polypeptid liên kết với nhau bởi những tương tác
không đồng hóa trị. Mỗi chuỗi liên kết với một hem. Phân tích cấu trúc
golobulin của các hemoglobin cho ta các chuỗi polypeptid khác nhau: chuỗi
alpha (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ). Các chuỗi ε, ξ
chỉ có trong thời kỳ bào thai, còn các chuỗi α, β, γ, δ tồn tại trong suốt quá

trình sống từ bào thai đến sau khi ra khỏi tử cung, tỷ lệ các chuỗi khác nhau
tùy từng thời kỳ. Chuỗi α gồm 141 acid amin, chuỗi β, γ, δ gồm 146 acid amin.
Các acid amin trong chuỗi gologulin được sắp xếp theo một trình tự nhất định,
khi một acid amin trong chuỗi bị thay đổi sẽ tạo ra một hemoglolin bệnh lý.
1.1.2. Các loại hemoglobin
Trong quá trình phát triển của cá thể người, số lượng các globulin thay
đổi theo từng giai đoạn của cuộc sống. Ở giai đoạn trưởng thành có hai loại
HbA là HbA1 (α2, β2) và HbA2 (α2, δ2 ). Hb A1 chiếm 97- 99%; còn HbA2
chiếm 3- 1%.
- Hb A1 α2/β2 là Hb chủ yếu của người trưởng thành.
- Hb A2 α2/δ2 chiếm tỷ lệ 2-3%.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




4
- Hb F α2/γ2 Hb bào thai.
- Một số Hb ở thời kỳ phôi và thời kỳ đầu của bào thai như Hb Gower I
ξ2/ε2; Hb Gower II α2/ε2; Hb Porland ξ2/γ2..
1.1.3. Chức năng hemoglobin
Hemoglobin ở trong hồng cầu, nhờ chứa Fe++ có thể oxy hố do vậy có
vai trị vận chuyển oxy từ phổi đến tổ chức và vận chuyển CO 2 từ tổ chức đến
phổi. Ngoài ra hemoglobin cịn có vai trị làm đệm để trung hồ các H+ do tổ
chức giải phóng ra [53], [65].
1.1.4. Tổng hợp hemoglobin
- Tổng hợp globin: Globin là một protein đơn, là sản phẩm của một
gen. Gen globin có hai họ: họ gen α và không α.
+ Họ gen α: gồm gen α và gen ξ nằm trên NST 16.
+ Họ gen không α: gồm các gen β, gen δ, gen Aγ, gen Gγ và các gen ε,

các gen này nằm trên NST 11.
+ Bình thường một tế bào nguyên hồng cầu có 2 gen β nhưng lại có tới
4 gen α. Lượng ARNm α được tổng hợp nhiều hơn ARNm β nhưng quá trình
giả mã của ARNm β nhanh hơn lên chuỗi α và β gần tương đương [59].
- Tổng hợp HEM: là q trình hình thành các vịng porphyrin, q trình
gắn Fe++ vào vịng porphyrin ở ty lạp thể nhờ các men glutation khử.
1.2. Lịch sử và phân loại thalassemia:
Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất
hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin [9], [28].
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha(α), beta(β), hay cả ở chuỗi
delta (δ) và beta mà có tên gọi là α thalassemia, β thalassemia, hay
δβthalassemia [28].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




5
1.2.1. Lịch sử và dịch tễ
- Bệnh thalassemia được phát hiện đầu tiên năm 1925 bởi Cooley và
Lee [11]. Hai ông đã mô tả năm trẻ bị thiếu máu, gan và lách to gọi là thiếu
máu Cooley. Năm 1963 Whipple và Bradford mô tả nhiều trường hợp thiếu
máu vùng Địa Trung Hải giống như thiếu máu Cooley và lần đầu tiên
thalassemia được đặt tên cho loại bệnh này. Năm 1944 Valentin và Neel cho
rằng thalassemia là loại bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [9], [40],
[56]. Năm 1949 Pauling đã dùng kỹ thuật điện di của Teselius để nghiên cứu
Hb của hồng cầu hình liềm, đã phát hiện ra Hb bất thường về sau gọi là HbS.
Từ đó đến nay bệnh Hb trong đó có thalassemia được phát hiện ở nhiều nước
trên thế giới, không chỉ gặp ở trẻ em mà gặp cả ở tuổi trưởng thành và đã

được nghiên cứu sâu hơn. Người ta biết được những bất thường về Hb do thay
đổi các gen kiểm soát sự tổng hợp Hb. Những hậu quả do bệnh Hb gây ra đã
được tìm hiểu rõ. Nhóm bệnh thalassemia là do sự thiếu hụt tổng hợp mạch
alpha, beta mà gọi là bệnh α thalassemia hay β thalassemia [79].
- Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế
giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp tồn cầu song có
tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung
Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi. Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế
giới rất lớn, theo số liệu thống kê của WHO - 1998, ước tính có khoảng 4,83%
dân số 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số thế giới là bệnh
nhân α thalassemia và β thalassemia [8], [11], [41], [52].
Các số liệu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh ở một số nước
khá cao: mang gen β thal ở Cyprus là 15-17% dân số, ở Hy Lạp khoảng 619%, ở Thái Lan 3-9%. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Công Khanh và CS tần số mang gen β-thal ở cộng đồng người Kinh
khoảng 1,5-2%, tần số này cao hơn ở dân tộc ít người [8], [11], [55], [70].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




6
Ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác nơi lưu hành đồng thời
bệnh β-thal và HbE (Thái Lan 10-53%; Lào và Campuchia khoảng 30-40%;
Việt Nam 1-50%), nên β thalassemia/HbE là rối loạn Hb phổ biến nhất gây
thiếu máu [10], [55], [70].
1.2.2. Phân loại thể bệnh
Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β. Quá trình tổng
hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối
chuỗi cịn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý.

Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi δ và β mà gọi
là α thalassemia, β thalassemia hay δβ thalassemia. Đến nay có nhiều thể bệnh
được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh α thalassemia và β
thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β [8], [29].
1.2.2.1. α thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.
Các gen α nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng
hợp được chuỗi α 0 (α1 thal), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi α
số lượng ít được gọi là α+( α2thal) [29], [39], [61], [66].
Các loại tổn thương [49], [51], [58].
- Do mất đoạn NST .
- Khơng phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm
hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α.
Do đó có các kiểu tổ hợp sau [29].
- Đồng hợp tử: α0/ α0 thal
- Đồng hợp tử α+/ α+ thal
- Dị hợp tử α0/ α thal
- Dị hợp tử α+/ α thal
- Dị hợp tử α0/ α+ thal
1.2.2.2. β thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




7
Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng
các gen gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε). Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn
khả năng chỉ đạo tổn hợp chuỗi β gọi là β0. Nếu gen β tổn thương làm giảm
tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β+ [12], [49], [61].

Có nhiều khuyết tật ở gen β gây β thal. Đến nay phát hiện được khoảng
200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi β globin [10].
- Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây β +.
- Đột biến ở một số bộ ba mã hóa làm thành mã chấm hết không tạo
mARN đầy đủ gây β0 thal.
- Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình
sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gây β +
- Các đột biến ở vùng intron làm chậm q trình chín của mARN gây β +
thal
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù:
- Tổng hợp chuỗi δ tạo tạo α2/δ2 đó là HbA2.
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α2 /γ2 đó là HbF
Các chuỗi α thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây
các bệnh lý khác như tủy sinh máu không hiệu quả hồng cầu rễ vỡ [12].
Về tế bào học theo Wintrobe M.M. Weatherall D.J và Mc Donagh chia
β thal thành các thể sau [10], [49], [67], [85].
1. β thal dị hợp tử hay thể nhẹ:
- Dị hợp tử β0 thal: β0/ β.
- Dị hợp tử β+ thal: β+/ β.
2. β thal đồng hợp tử hay thể nặng – bệnh Cooley:
- Đồng hợp tử β0 thal: β0/ β0.
- Đồng hợp tử β+ thal: β+/ β+.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




8

3. δβ thalassemia dị hợp tử:
- Dị hợp tử (δβ)0 thalassemia.
- Dị hợp tử (δβ)+ thalassemia.
4. δβ thalassemia đồng hợp tử:
- Đồng hợp tử (δβ)0 thalassemia.
- Đồng hợp tử (δβ)+ thalassemia.
5. Tồn tại HbF.
6. Thể phối hợp: β thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác tạo ra thể
phối hợp, hay gặp:
- β thal/ HbE.
- β thal/HbF.
- β thal/HbC.
1.2.2.3. δ, γ thalassemia
Không tổng hợp được chuỗi δ và γ, ít có ý nghĩa lâm sàng.
1.2.3. Lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.3.1. α thalassemia
Biểu hiện của α thalassemia rất thay đổi tùy thuộc mất một hay nhiều
gen α globulin mà gây ra những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau [8], [28].
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Tử vong trong bào thai hoặc ngay sau khi sinh, phù bào thai, nước ối vàng
- Xét nghiệm huyết học: thiếu máu, tăng bilirubin tự do.
+ Thành phần Hb: Hb Barts chiếm 30-90%
+ Kiểu gen --/-(2) Thể trung gian (Bệnh HbH)
- Lâm sàng:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
Thiếu máu ở mức độ vừa và nhẹ đôi khi mức độ nặng, vàng da, lách to
(độ I- II ), tan máu từng đợt, ít phụ thuộc vào truyền máu, có thể phát hiện ở
tuổi trưởng thành.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 80-90 g/l, MCV giảm: 60-70 fl,
RDW: 20-30% tăng, hồng cầu non,hồng cầu lưới tăng cao 5-10-20%, hồng
cầu hình bia.
+ Thành phần Hb: HbH tăng 1-20%, HbA giảm nhẹ, HbCS.
+ Kiểu gen: --/αα, -α/-α.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubil gián tiếp tăng, ferritin tăng nhẹ.
(3) Thể nhẹ
- Lâm sàng: ít có biểu hiện lâm sàng.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV giảm, RDW tăng nhẹ.
+ Thành phần Hb: Có thể có HbA2 giảm hoặc có Hb Constan Spring.
(4) Thể ẩn
- Lâm sàng: khơng có biểu hiện.
- Xét nghiệm huyết học: Hb trong giới hạn bình thường, MCV giảm nhẹ.
+ Thành phần Hb: Hb Barts 1-2% hoặc có 1-2% Hb Constan Spring Hb
A2 giảm, chủ yếu Hb A1.
+ Kiểu gen: -α/αα.
1.2.3.2. β thalassemia
Biểu hiện của bệnh β thalassemia phụ thuộc vào tổn thương gen β và
tùy thuộc theo tổ hợp gen mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, xạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến
dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




10
+ Hb giảm 30-90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19-30%, biến đổi hình
dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu non, hồng cầu lưới
tăng nhẹ đến vừa.
+ Thành phần Hb: HbF tăng> 10%, HbE tăng.
+ Kiểu gen β0/β0, β+/β+.
+ Xét nghiệm sinh hóa:
bilirubin gián tiếp tăng, ferritin thường tăng.
(2) Thể trung gian
- Lâm sàng:
Biểu hiện muộn, thiếu máu nhẹ, lách to chậm, biến dạng xương mặt nhẹ.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV giảm, RDW giảm nhẹ.
+ Thành phần Hb: HbF 100% hoặc HbE tăng + HbF tăng hoặc HbF
tăng còn nhiều HbA1.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubin gián tiếp tăng, ferritin bình thường
hoặc tăng.
(3) Thể nhẹ
- Lâm sàng:
Đơi khi có da xanh, mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, đa số các trường
hợp khơng có biểu hiện lâm sàng.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm hoặc bình thường, MCV 60-78fl,
RDW 15-17%.
+ Thành phần Hb: HbA2 tăng 4-7%, HbA1 giảm nhẹ, HbF 1-10%, HbE
15-30%.
+ Kiểu gen β0/β, β+/β.

(4) Thể ẩn
- Lâm sàng: khơng có biểu hiện lâm sàng.
- Xét nghiệm huyết học: khơng có biểu hiện gì đặc biệt.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




11
+ Thành phần Hb: bình thường.
Phát hiện: phân tích AND khi nghiên cứu phả hệ những bệnh nhân β
thalassemia.
1.2.3.3. β thalassemia/HbE
Là bệnh kết hợp giữa β thalassemia và Hb bất thường do thay đổi cấu
trúc mạch Polypeptid của globulin, glutamin ở vị trí 26 của mạch beta bị thay
bằng lysin. Globulin của HbE là α2β226glu-lys. Bệnh HbE dù dị hợp tử hay đồng
hợp tử thường khơng có biểu hiện lâm sàng hay thiếu máu nhẹ dễ bỏ qua,
nhưng khi HbE kết hợp với β thalassemia thành bệnh HbE/β thal thì bệnh biểu
hiện nặng gần giống β thalassemia đồng hợp tử.
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, sạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến
dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 30-90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19
-30%, biến đổi hình dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu
non, hồng cầu lưới tăng.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubin gian tiếp tăng, ferritin thường tăng.
+ Thành phần Hb: HbA1 giảm nặng, HbF tăng cao, HbE tăng.
1.3. Biến chứng của bệnh [17], [50].
1.3.1. Huyết học: tăng bilirubin tự do, cường lách, tăng tạo máu ngoài tủy,

phản ứng miễn dịch, tăng tổ chúc lympho.
1.3.2. Hệ tuần hoàn: rối loạn nhịp tim, sung huyết cơ tim, xơ hóa cơ tim,
viêm màng ngồi tim, tràn dịch màng ngồi tim, suy tim.
1.3.3. Hệ tiêu hóa: sỏi mật, viêm gan virut, xơ gan và kém hấp thu.
1.3.4. Hệ tiết niệu: viêm thận kẽ, rối loạn thăng bằng kiềm toan.
1.3.5. Hệ nội tiết: đái tháo đường, thiểu năng giáp, cận giáp và sinh dục, chậm
dậy thì và chậm phát triển thể chất.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




12
1.3.6. Hệ xương khớp: lỗng xương, phì đại xương, viêm khớp, viêm bao
hoạt dịch, gãy xương bệnh lý.
1.3.7. Da: xạm da, lở loét chân, viêm nang lông.
1.3.8. Biến chứng khác: biến chứng phổi, thần kinh cơ, rối loạn tâm lý
1.4. Điều trị
Phần lớn các bệnh nhân thalassemia đều có triệu chứng khởi phát từ rất
sớm ngay từ những năm đầu đời. Nếu khơng được điều trị bệnh nhân khó
sống qua 10 tuổi và nếu khơng quản lí những người mang gen bệnh sẽ di
truyền cho đời sau, ảnh hướng rất nhiều tới giống nòi. Từ sau những năm
1970 và đặc biệt các năm gần đây việc điều trị bệnh nhân thalassemia đã được
cải thiện một cách đáng kể, tuổi thọ của bệnh nhân qua tuổi trưởng thành ngày
một tăng, bệnh nhân có thể tham gia các hoạt động gần như người bình
thường. Phương pháp điều trị được thực hiện với các thể nặng, thể trung gian
điều trị khi có biểu hiện bệnh lý, thể nhẹ không cần điều trị. Các biện pháp
điều trị bao gồm.
- Truyền máu

- Thải sắt
- Cắt lách
- Điều trị biến chứng
- Kích thích tổng hợp HbF
- Ghép tế bào gốc tạo máu
- Gen trị liệu
Các phương pháp điều trị thông thường nhất ở các bệnh thalassemia là
truyền máu, thải sắt, cắt lách. Khi các phương pháp điều trị này được thực
hiện tốt bệnh nhân thalassemia sẽ phát triển như người bình thường mà khơng
có bất kỳ trở ngại nào về sức khỏe vấn đề này đã được chứng minh ở các nước
phát triển [79]. Tuy nhiên, ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




13
việc điều trị không thường xuyên do nhiều nhiều yếu tố nên hàng ngày hàng
giờ bệnh nhân thalassemia đang phải đối mặt với tình trạng thiếu máu và thừa
sắt [26], [33]. Cuộc sống kéo dài đã xuất hiện rất nhiều các biến chứng do liên
quan đến việc điều trị thông thường với truyền máu và hiện tượng quá tải sắt
[8], [46], [56]. Mặt khác do đặc điểm dịch tễ học đặc biệt cộng với quá trình
điều trị suốt đời nên cần có sự tham gia của tồn xã hội, cũng như sự tuân thủ
điều trị của người bệnh.
Truyền máu: Truyền máu định kỳ là biện pháp điều trị chủ yếu cho
bệnh nhân thalassemia. Liệu pháp điều trị truyền máu thích hợp và an toàn là
trọng tâm của chế độ điều trị này. Quyết định điều trị truyền máu suốt đời
được căn cứ dựa trên thể bệnh, có tính đến các đột biến về kiểu gen, mức độ
nghiêm trọng của tình trạng thiếu máu, mức độ erythropoiesis không hiệu quả

và các tiêu chuẩn về lâm sàng như kém phát triển về thể chất và sự thay đổi
của xương [79].
- Mục đích truyền máu.
Bệnh nhân bị thalassemia và HbE phối hợp với thalassemia đều gây
thiếu máu mạn tính và nhiều biến chứng lớn. Do đó việc truyền máu thường
quy là cần thiết để chống thiếu máu, đảm bảo sự phát triển. Giảm hấp thu sắt
ở ruột. Đồng thời ức chế hiện tượng sinh máu khơng hiệu quả, hạn chế sự tăng
kích thước của lách.
- Chỉ định truyền máu.
Với bệnh nhân thalassemia nặng phải bắt đầu truyền máu một cách thường
quy khi:
1. Hemoglobin dưới 70g/l trong hai lần xét nghiệm liên tiếp, cách nhau
trên hai tuần
2. Nồng độ Hemoglobin trên 70g/l, kèm theo các biểu hiện đặc trưng
của bệnh như biến dạng mặt, chậm lớn, gãy xương, biểu hiện tăng tạo máu
ngoài tuỷ [79].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




14
- Chế độ truyền máu.
Chế độ truyền máu đã thay đổi rất nhiều trong bốn thập kỷ qua. Theo
quy định của TIF nồng độ Hemoglobin trước truyền máu không vượt quá
95g/l [79]. Điều này cho phép kiểm soát đầy đủ tình trạng thiếu máu và làm
giảm tình trạng tích tụ sắt trong cơ thể người bệnh. Mặt khác với nồng độ này
tủy tăng sinh hồng cầu gấp 2-3 lần bình thường, nhưng vẫn đảm bảo cho bệnh
nhân hoạt động bình thường, chì hỗn sự tăng kích thước của lách, giảm độ
nhớt của máu liên quan đến nguy cơ tắc mạch. Trước khi bắt đầu truyền máu

định kỳ đều đặn, nên định loại kháng nguyên hồng cầu, chọn máu phù hợp,
tránh các phản ứng do kháng thể xảy ra về sau.
- Khối lượng và tần số truyền.
Khối lượng máu cần truyền phải bảo đảm duy trì được lượng hemoglobin
95-105g/l, khơng được quá 155g/l (dễ có nguy cơ huyết khối và nhiễm sắt). Vì
lượng hemoglobin giảm trung bình 10g/l/tuần (nhiều hơn ở bệnh nhân cường
lách), với bệnh nhân khơng có bệnh lý về tim mạch, 4-6 tuần phải truyền một lần.
Với những bệnh nhân có suy tim, hay hemoglobin dưới 50g/l, phải truyền máu
mau hơn, 1-2 tuần truyền máu một lần, số lượng không quá 5ml/kg mỗi lần, tốc độ
không quá 2ml/kg/giờ. Lượng máu cần truyền tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể.
Thời gian truyền kéo dài trong 2 giờ, truyền không quá 15ml/kg. Nếu truyền nhiều
hơn, 20ml/kg, thời gian truyền nên chậm hơn, 3-4 giờ [79].
- Chế phẩm máu truyền.
+ Khối hồng cầu: vì bệnh nhân chỉ thiếu hồng cầu, hạn chế được quá tải
tuần hoàn, giảm được một số phản ứng trong và sau quá trình truyền máu.
Giảm lượng sắt vào cơ thể, lưu ý chỉ nên dùng máu dữ trữ dưới 7 ngày.
+ Truyền khối hồng cầu lọc bạch cầu: có tác dụng loại bỏ tối đa bạch cầu
do đó hạn chế các phản ứng khi truyền máu. Dùng cho các trường hợp chuẩn bị
ghép tủy.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




15
+ Truyền khối hồng cầu rửa: do loại bỏ tối đa plasma và các protein
trong khối hồng cầu, được dùng cho các trường hợp có tan máu tự miễn kèm
theo. Lưu ý truyền ngay ≤ 24 giờ sau khi sau khi sản xuất.
- Nguy cơ do truyền máu trong Thalassemia.

Lây truyền các bệnh nhiễm trùng qua truyền máu, như viêm gan B,
viêm gan C, HIV, sốt rét, cytomegalovirus và giang mai. Mặc dầu công việc
sàng lọc người cho máu làm đều, song khơng thể loại trừ hồn tồn các nguy
cơ này. Nên tiêm chủng phòng viêm gan B trước khi bắt đầu truyền máu định
kỳ và theo dõi thường xuyên gan, transaminase huyết thanh. Nguy cơ nhiễm
sắt và phản ứng tan máu [79].
- Kháng thể kháng hồng cầu.
Ở bệnh nhân truyền máu định kỳ như bệnh nhân thalassemia, sau một
thời gian truyền máu, một số bệnh nhân xuất hiện kháng thể kháng hồng cầu.
Đây là hiện tượng đồng miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu trong truyền
máu [13], [19], [79]. Quá trình sinh kháng thể miễn dịch chống kháng nguyên
hồng cầu trong truyền máu phụ thuộc vào.
+ Sự khơng hồ hợp kháng nguyên hệ hồng cầu giữa người cho và
người nhận: Bề mặt hồng cầu có rất nhiều kháng nguyên, mỗi lần truyền máu
là một lần tiếp xúc với nguy cơ gây miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu.
+ Khả năng kích thích sinh kháng thể của kháng nguyên: Khả năng sinh
kháng thể rất khác nhau giữa các kháng nguyên của các hệ nhóm máu và giữa
các kháng nguyên trong cùng 1 hệ nhóm máu. Một số nhóm có khả năng kích
thích sinh kháng thể mạnh là ABO, Rh, Kell, Kidd, Duffy…
+ Số lần truyền máu và lượng máu truyền: Số lần truyền máu càng
nhiều, khoảng cách giữa các lần đủ để sinh kháng thể, thì lượng kháng thể
miễn dịch tạo ra càng nhiều. Số lượng máu truyền khơng có vai trị chủ yếu
trong q trình này.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




16

+ Mức độ đáp ứng miễn dịch ở người nhận máu: Mỗi cá thể có đáp ứng
miễn dịch khác nhau với cùng một kháng nguyên.
Hiện tượng đồng miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu gây ra biểu
hiện tan máu với các mức độ khác nhau. Như vậy, sự xuất hiện của các kháng
thể kháng hồng cầu này làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu của các
bệnh nhân thalassemia.
- Đánh giá hiệu quả truyền máu:
+ Truyền máu có hiệu quả khi mức Hb cho phép giảm ≤ 10g/l/tuần ở
bệnh nhân cắt lách và giảm ≤ 15g/l/tuần ở bệnh nhân không cắt lách.
+ Theo dõi Hb sau mỗi lần truyền hoặc kiểm tra Hb 1-2 tuần/lần
+ Nếu có dấu hiệu giảm nhiều hơn thì tìm các nguyên nhân khác như
kháng thể kháng hồng cầu, cường lách, chất lượng máu kém, tìm nơi chảy
máu hoặc bệnh nhân sử dụng thuốc Ribavirin, nguyên nhân nhiễm trùng, kí
sinh trùng sốt rét [79].
1.4.1. Thải sắt
Sắt quá tải trong bệnh thalasemia do:
1. Tan máu do đời sống hồng cầu ngắn.
2. Cơ chế tăng hấp thu sắt do Hepcidine bị ức chế.
3. Do truyền máu nhiều lần.
Hậu quả của hiện tượng quá tải sắt để lại nhiều biến chứng nghiêm
trọng trong quá trình điều trị bệnh nhân thalassemia [33], [32], [34].
- Mục đích: Bệnh nhân thalassemia phải truyền máu suốt đời quá điều
trị lâu dài như vậy làm tăng hiện tượng tích chữ sắt. Trung bình một đơn vị
máu chứa khoảng 250ml tức là từ 250 x 1,16 hoặc từ 200-290 mg sắt mà một
ngày lượng sắt cơ thể thải ra ngồi mơi trường < 1mg. Do đó lượng sắt tích
tụ trong cơ thể là rất cao vì vậy việc điều trị thải sắt với mục đích kiểm sốt

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

17
nồng độ sắt huyết thanh để hạn chế tối đa những biến chứng mà do hiện tượng
quá tải sắt gây ra là phương pháp điều trị rất quan trọng.
- Chỉ định:
1. Sau khi truyền máu từ 15-20 đơn vị máu.
2. Nồng độ ferritin >1000ng/ml.
- Thuốc sử dụng:
+ Desferrioxamin (Desferal, Deferoxamin). Thuốc được sử dụng từ
những năm 1970, có tác dụng thải sắt tốt, ít tác dụng phụ.
Cơ chế: Deferoxamin có tác dụng theo cơ chế tạo phức hợp sắt bằng
cách liên kết các ion sắt III và ba nhóm hydroxamic của phân tử. Phức hợp tạo
thành là ferrioxamin, hình thành nhiều ở mô, nhưng chủ yếu là trong huyết
tương. Phức hợp này bền, tan trong nước và rễ ràng bài xuất qua thận [79].
Liều dùng: Trẻ em 20-40mg/ngày; Người lớn 50mg/ngày. Tiêm dưới
da, truyền tĩnh mạch trong vòng 8-12giờ/ngày dùng 6 ngày.
Liều bonus: 50-60 mg/ngày, liên tục trong 24 giờ truyền tĩnh mạch
hoặc tiêm dưới da trong các trường hợp: Nồng độ ferritin luôn quá cao, LIC >
15mg/g trọng lượng gan khô, những bệnh nhân bị bệnh tim, phụ nữ có thai và
ghép tủy.
Phối hợp với Vitamin C với liều thấp 2-3mg/kg/ngày (đường uống) để
tăng khả năng thải sắt, tuy nhiên liều cao sẽ tăng độc tính của sắt. Những bệnh
nhân đầu tiên thải sắt nên sử dụng Vitamin C sau vài tuần.
Thận trọng với các bệnh nhân có thai, có thể sử dụng sau 3 tháng đầu.
Khơng dùng cho trẻ dưới 3 tuổi vì làm chậm phát triển.
Tác dụng phụ: sưng đau, nổi ban, xung huyết tại chỗ tiêm, Shock phản vệ,
liều cao kéo dài giảm thị lực, điếc chậm lớn, đau bụng, đau khớp, sốt, viêm họng.
+ Deferipron (Feriprox, Kelfer): được dùng khi bệnh nhân không thể sử
dụng Desferrioxamine.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên