CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ của THUỐC HÓA DƯỢC Dịch từ tiếng Nga: TS. LÊ TUẤN ANH,

A. T. SOLDATENKOV, N. M. KOLYADINA, I. V. SHENDRIK

CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ
của

THUỐC HÓA DƯỢC

Dịch từ tiếng Nga: TS. LÊ TUẤN ANH,
Đại học Quốc gia Hà Nội.

Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010

1


CO SO HOA HOC HUU CO
cua
THUOC HOA DUOC
Anatoly T. Soldatenkov
Professor of Chemistry, Doctor of Science
Russian People’s Frienship University (RPFU)
Moscow, Russia

Nadezhda M. Kolyadina,
Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia

Ivan V. Shendrik,
Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia

Nguoi dich:
Le Tuan Anh, PhD.

Publishing House of Vietnam National University

2


Soldatenkov A.T.
Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược/ A. T. Soldatenkov, N. M.
Kolyadina, I. V. Shendrik. – lần xuất bản thứ ba – dịch từ nguyên bản tiếng Nga: TS.
Lê Tuấn Anh – Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010. – 220 trang.

Cuốn sách trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ
của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị
ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21. Cuốn sách cũng phản ánh sự phát triển hóa học của
thuốc, xem xét những nguyên lý hiện đại của quá trình tổng hợp các loại hợp chất có
hoạt tính dược lý và phương pháp chọn lựa ra những thuốc có hiệu quả nhất để điều trị
bệnh. Những phương pháp tổng hợp các hợp chất có giá trị chữa bệnh được phân loại
và sắp xếp có hệ thống theo nhóm, lớp các hợp chất hữu cơ, có chú ý đến cấu tạo hóa
học của chúng. Cơ chế tác dụng sinh học và chữa bệnh của các phân tử thuốc được
trình bày một cách ngắn gọn và rõ ràng.
Các tác giả mong muốn cuốn sách sẽ là một tài liệu hữu ích cho sinh viên các
trường đại học ngành hóa học, sinh học, dược học và y học; cũng như đối với các
chuyên gia trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, những người làm nghiên cứu trong ngành
y, dược và hóa dược.

3


MỤC LỤC
Lời mở đầu cho lần xuất bản thứ nhất................................................................................. 7

Lời giới thiệu cho lần xuất bản thứ hai ............................................................................... 9
Lời giới thiệu cho bản dịch tiếng Việt ................................................................................ 11
1.1. Sự phát triển của ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược .......................................... 12
1.2. Tiêu chuẩn hiện đại của các loại thuốc ............................................................................... 15
1.3. Những quá trình nghiên cứu tác dụng dược lý của các loại thuốc .................................... 16
1.4. Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển một loại thuốc mới........................ 17
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Nguyên lý sàng lọc với sự giúp đỡ của công nghệ thông tin: ....................................................... 18
Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học ............................................................................................ 18
Nguyên lý tạo các nhóm chức có dược tính ................................................................................. 19
Ngun lý mơ phỏng phân tử....................................................................................................... 19
Nguyên lý sử dụng tiền thuốc ...................................................................................................... 20
Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa.................................................................................. 21
Phương pháp hóa tổ hợp ............................................................................................................. 21
Nguyên tắc dựa vào chức năng của gen và protein ..................................................................... 22

1.5. Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học ............................................................................. 22
1.6. Sơ đồ minh họa quá trình nghiên cứu sản xuất một loại thuốc mới ................................. 26
1.7. Phân loại thuốc.................................................................................................................... 28
1.8. Những loại bệnh cơ bản của người và những nhóm thuốc chính trên thị trường dược
phẩm thế giới ............................................................................................................................. 29

2.

TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO.................................... 30
2.1.

Ankylhalogen với tác dụng gây mê ................................................................................ 30

2.2.

Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin ................... 31

2.3. Ankanol, ankanolamin và các este của chúng. Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh
axetylcholin và cholinomimetic ................................................................................................ 33
2.4. Aldehit và axit. Các Vitamin F và B15 ................................................................................ 38
2.5. Aminoaxit ............................................................................................................................ 42
2.5.1. Dẫn xuất của α-aminoaxit ........................................................................................................... 42
2.5.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit. Vitamin B3 .................................................................................... 49
2.5.3. Dẫn xuất của axit γ-aminobutyric. Thuốc neurotopic. Vitamin BT .............................................. 50
2.5.4. Những aminoaxit khác ................................................................................................................ 54

3. CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO ................................ 56
3.1. Các dẫn xuất của xiclohexan. Vitamin A ........................................................................... 56
3.2. Dược phẩm phá thai và chống viêm trên cơ sở xiclopentaphenantren. Tổng hợp vitamin
D ................................................................................................................................................. 60
3.3. Camphor (Long não). Dẫn xuất của adamantan với vai trò là chất chống virus .............. 64

4. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THƠM .......................................................................... 67
4

4.1. Dẫn xuất của aminoankylbenzen với tác dụng là thuốc kích thích hưng phấn thần kinh,
thuốc kháng sinh và hoormon ................................................................................................... 67
4.2. Dược phẩm thuộc nhóm diarylmetan kháng histamin ...................................................... 70
4.3. Thuốc sát trùng và hoạt chất kiềm chế adrenalin của dãy đồng đẳng phenol. ................. 73
4.4. Aminophenol với vai trò thuốc giảm đau và thuốc chống lao ............................................ 76
4.5. Dẫn xuất của axit o-hydroxybenzoic. Aspirin .................................................................... 78
4.6. Các dược phẩm gây mê và chống lao được tổng hợp ......................................................... 80
trên cơ sở axit p-aminobenzoic .................................................................................................. 80
4.7. Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với các tác dụng diệt khuẩn và lợi tiểu ......... 82
4.8. Các dẫn xuất xeton của naphthalen. Vitamin K1 . Oxolin .................................................. 86

5. HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CĨ CHỨA NHÂN DỊ VỊNG ..................................... 89
5.1. Tổng hợp các hợp chất chống ung thư nhóm aziridin và oxiran ....................................... 89
5.2. Thuốc kháng sinh, có chứa vịng bốn cạnh azetidin ........................................................... 92
5.2.1. Bactam và carbapenem ................................................................................................................ 92
5.2.2. Penicillin. Moxalactam ................................................................................................................ 96
5.2.3. Nhóm Cephalosporin ................................................................................................................... 99

5.3. Các loại dược phẩm trên cơ sở dị vòng năm cạnh ........................................................... 101
5.3.1. Tổng hợp các dẫn xuất của furan .............................................................................................. 101
5.3.1.1. Vitamin C ............................................................................................................................ 101
5.3.1.2. Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran ............................................................................................ 102
5.3.1.3. Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin và các đồng đẳng dị vòng của chúng ........ 104
5.3.2 Tổng hợp dẫn suất của pyrrol ..................................................................................................... 108
5.3.2.1. Các dẫn xuất của pyrrolidin với vai trị là các chất chống cao huyết áp và kích thích hưng phấn
hệ thần kinh ..................................................................................................................................... 108
5.3.2.2. Các dẫn xuất của indol ........................................................................................................ 112
5.3.2.3. Các hợp chất đại dị vòng với nhân cơ sở tetrapyrrol ............................................................ 114
5.3.3. Oxazolidin. Thuốc kháng sinh xicloserin................................................................................... 116
5.3.4. Nhóm thuốc hạ sốt và giảm đau thuộc dãy dị vòng pyrazolin..................................................... 117

5.3.5. Imidazol với khả năng chống ký sinh vật, chống cao huyết áp và các hoạt tính sinh học khác .. 119
5.3.6. Dẫn xuất của thiazol. Vitamin B1 .............................................................................................. 124
5.3.7. Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vịng oxadiazol và tetrazol ............................... 126

5.4. Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh .................................................. 127
5.4.1. Những dẫn xuất của pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp và những hoạt
tính sinh học khác ............................................................................................................................... 127
5.4.2. Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin............................................................................................... 133
5.4.2.1. Vitamin B3 và thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic ................................................... 134
5.4.2.2. Thuốc giải độc, vitamin B6 và một số loại dược phẩm khác thuộc pyridin ............................ 139
5.4.2.3. Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin ..................................................... 144
5.4.2.4. Những dẫn xuất của tetrahydropyridin................................................................................. 147
5.4.3. Thuốc giảm đau và an thần của họ piperidin............................................................................. 151
5.4.4. Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét và kháng khuẩn .................................................. 159
5.4.5. Isoquinolin trong vai trò là chất chống đau co thắt và diệt ký sinh trùng .................................. 165
5.4.6. Dẫn xuất pyrimidin.................................................................................................................... 167
5.4.6.1. Thuốc ngủ trên cơ sở của trioxopyrimidin ............................................................................ 167
5.4.6.2. Dược phẩm chống ung thư thuộc họ dioxopyrimidin............................................................. 171

5


5.4.6.3. Dẫn xuất pyrimidin với hoạt tính chống virus (antiAIDS) và vi trùng ................................... 172
5.4.7. Dẫn xuất của piperazin và piridazin .......................................................................................... 177
5.4.8. Bezothiazin. Thuốc an thần thuộc họ phenothiazin ................................................................... 179
5.4.9. Những dẫn xuất purin với vai trò là tác nhân kích thích và chống virus ................................... 183
5.4.10. Những dẫn xuất của axit adenosinphotphoic........................................................................... 189
5.4.11. Dẫn xuất pteridin với chức năng vitamin (vitamin BC và B2) và hoạt tính chống ung thư ....... 191

5.5. Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh .................................................................... 195

5.5.1. Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin ................................................................ 195
5.5.2. Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin ..................................................................................... 197

5.6. Dẫn xuất của azabixiclooctan trong vai trò thuốc chống co giật và gây mê. Dược phẩm
trên cơ sở quinuclidin .............................................................................................................. 202
5.7. Dẫn xuất azabixiclononan được sử dụng như thuốc giảm đau ........................................ 206
5.7.1. Nhóm pentazosin ....................................................................................................................... 207
5.7.2. Morphin, những chất đồng vận và những kháng chất của morphin.......................................... 209

6. KẾT LUẬN ................................................................................................................... 212

6


Lời mở đầu cho lần xuất bản thứ nhất
Trong vòng gần hai thế kỷ, ngành hóa học hữu cơ đã tổng hợp hơn mười triệu
hợp chất riêng biệt. Tổng hợp các hợp chất hữu cơ mới có giá trị ngày càng cao, trước
hết là để giải quyết những bài toán thuộc lĩnh vực nghiên cứu cơ bản, ví dụ như tiên
đốn mối liên quan giữa cấu trúc hóa học của các hợp chất với khả năng phản ứng hóa
học của chúng. Sự phát triển nhanh chóng của hóa học hữu cơ cũng mang một ý nghĩa
khác không kém phần quan trọng, đó là đảm bảo hầu như tồn bộ nhu cầu thực tế của
xã hội. Một trong những nhu cầu thiết thực là thiết lập và phát triển kho tàng các loại
thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy và hiệu quả trong việc phòng chống và điều trị các
loại bệnh tật. Nhiệm vụ thực tiễn này đã được giải quyết bởi một đội ngũ đơng đảo
những nhà hóa học hữu cơ, làm việc trong mối quan hệ hợp tác mật thiết với những
chuyên gia trong các lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học cũng như những
chuyên gia trong ngành cơng nghệ hóa học.
Cuốn sách bổ sung những kiến thức cơ bản về hóa học hữu cơ, chứa đựng một
trong những câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu cơ để làm gì? Cuốn
sách này có xem xét nền tảng hóa học hữu cơ cơ bản của các loại thuốc hóa dược,

những dược phẩm đã tìm thấy ứng dụng trong y học lâm sàng trong thế kỷ 20 và đầu
thế kỷ 21. Ngành công nghiệp hóa dược đã bắt đầu q trình sản xuất số lượng lớn các
loại thuốc khoảng từ bảy mươi năm trước. Ngày nay chủng loại dược phẩm đang được
sử dụng đã đạt tới con số vài nghìn, và hàng năm được bổ sung vài chục loại thuốc
mới. Vì thế, trong cuốn sách này các bạn sẽ tìm thấy sơ đồ những quy trình tổng hợp
chính của các loại dược phẩm được sử dụng phổ biến, đặc biệt là những loại thuốc
thuộc những nhóm có giá trị dược lý cao.
Cuốn sách dành cho sinh viên từ năm thứ 2 đến năm thứ 6 theo học ngành hóa
học, hóa dược của các trường Đại học, và giúp sinh viên cùng những người hướng dẫn
luận văn trong việc lựa chọn chủ đề cho các tiểu luận, và luận văn của sinh viên hay
chủ đề nghiên cứu khoa học của nhóm sinh viên.
Cuốn sách cũng rất có ích cho các nghiên cứu sinh, các giảng viên và những nhà
nghiên cứu làm việc trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ tinh vi, tổng hợp hóa dược và
tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học.
Nội dung được phân bố theo nhóm và theo họ các hợp chất hữu cơ, được sắp xếp
tương ứng và rất gần với chương trình cơ bản của mơn học hóa học hữu cơ trong các
trường Đại học. Chúng tôi lựa chọn cách này để xây dựng cuốn sách với mục đích
giúp sinh viên năm đầu và những năm giữa dễ dàng tiếp thu được kiến thức.

7


Trong từng lớp các hợp chất hữu cơ (đối với những lớp có thể) có phân định ra
những nhóm dược tính (block) của thuốc. Trong từng trường hợp cụ thể, sẽ xem xét
cơ chế phản ứng của các hợp chất tham gia vào q trình tổng hợp thuốc. Cũng có
những tiến hành phân tích cơ chế tác dụng sinh học của các loại thuốc, bao gồm cả các
quan điểm của hóa học và hóa học lập thể, nhằm làm rõ tồn bộ mối liên quan giữa
cấu tạo hóa học của các hợp chất và hoạt tính sinh học của chúng.
Phần mở đầu sẽ trình bày lịch sử phát triển của hóa học các loại thuốc và dược
phẩm, cùng các lý thuyết hiện đại ứng dụng trong việc tìm kiếm các hợp chất tổng hợp

có hoạt tính sinh học. Xem xét mối tương quan giữa cấu tạo hóa học của các hợp chất
hữu cơ và dược tính của chúng. Trình bày các chiến lược và nguyên lý cơ bản của việc
tổng hợp các loại thuốc hóa dược, bao gồm cả lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial
chemistry). Cung cấp các dữ liệu về vị trí các nhóm thuốc và dược phẩm cơ bản trên
thị trường thế giới.
Dữ liệu cơ bản về hóa học các loại thuốc hóa dược được trình bày ở bốn chương
tiếp theo.
Chương hai giới thiệu phương pháp tổng hợp các loại thuốc thuộc nhóm
hydrocacbon mạch thẳng . Chương này có xem xét các hợp chất ankylhalogen được
ứng dụng trong gây mê, các dược phẩm chống ung thư chứa nhóm diclodietylamin và
các dẫn xuất aminoaxit với tác dụng hướng thần - neurotrop (neuro - thần kinh, trop –
hướng về) và có chức năng như vitamin.
Chương thứ ba đề ra các phương pháp tổng hợp các hợp chất có hoạt tính dược
lý thuộc nhóm vịng no – dẫn xuất của xiclohexan, xiclopentaphenantren và
adamantan.
Chương bốn tập trung tài liệu về tổng hợp các loại thuốc hóa dược thuộc nhóm
hydrocacbon thơm. Chương này gồm tám phần nhỏ, có chứa những thơng tin về việc
tổng hợp aminoankylbenzen, nhóm dược phẩm kháng histamin với nhân diarylmetan,
nhóm hoạt chất giảm đau và diệt khuẩn trên nền tảng nhân aminophenol. Ở đây cũng
thảo luận vần đề tổng hợp các dẫn xuất của axit ortho-hydroxybenzoic và của axit
para-aminobenzoic , cũng như của axit para-aminobenzensulfonoic.
Phần năm của cuốn sách đề cập đến hóa học của các loại thuốc hóa dược thuộc
họ các hợp chất dị vịng. Chương này bao gồm bảy phần nhỏ. Hai phần đầu tiên của
chương đưa ra phương pháp tổng hợp các loại thuốc chống ung thư và thuốc kháng
sinh trên cơ sở nhân azetidin. Phần ba có xem xét đến việc điều chế các loại thuốc
khác nhau, có chứa trong cấu trúc nhân dị vòng năm cạnh: thuốc diệt khuẩn
nitrofuran, thuốc chống viêm loét nhóm ranitidin, thuốc hướng thần và thuốc chống
8

cao huyết áp (antihypertensive) với nhân dị vòng pyrrolidin, thuốc hạ sốt (antiperitic)
và thuốc giảm đau thuộc họ pyrazolin … Phần bốn miêu tả những quá trình tổng hợp
các loại thuốc dị vòng sáu cạnh – dẫn xuất của pyridin, dihydropyridin, piperidin,
quinolin, isoquinolin, pyrimidin , bezothiazin … Phần năm bao gồm những phương
pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng bảy cạnh – những dược phẩm có tác dụng giảm
stress và những thuốc an thần họ azepin và diazepin. Trong hai phần cuối cùng của
chương, chúng tơi trình bày những phương pháp tổng hợp các chất chống đau co thắt
và những hoạt chất giảm đau từ dẫn xuất của azabixiclooctan và azabixiclononan.
Tác giả của cuốn sách: A. T. Soldatenkov – Tiến sĩ khoa học , Giáo sư trường
Đại học Tổng hợp Hữu nghị các dân tộc - RPFU (Российский Университет Дружбы
Народов – РУДН); H. M. Koliadina – Tiến sĩ , Phó giáo sư RPFU; I. V. Sendric –
Tiến sĩ tốt nghiệp RPFU.
Lời giới thiệu cho lần xuất bản thứ hai
Lần xuất bản thứ nhất với số lượng không nhiều (1500 bản) đã được bạn đọc đón
chào nồng nhiệt, các tác giả cùng với nhà xuất bản Thế giới (“Мир”) quyết định tái
bản cuốn sách lần thứ hai (có chỉnh lý và bổ sung). Chúng tôi cảm ơn tất cả các bạn
đọc cuốn sách đã chỉ ra lỗi in ấn và những lỗi đã bị bỏ sót trong lần xuất bản thứ nhất,
chúng tôi cũng cảm ơn những bạn đọc tiềm năng trong tương lai, và tự nhận thức
được rằng loại sách này rất khó và khơng thể tránh khỏi những thiếu sót nhỏ.
Trong lần xuất bản thứ hai chúng tơi bổ xung thêm một chút ở phần kết luận của
mục 5.7.2. thêm phần kết luận, trong đó có thảo luận đến những vấn đề về tổng hợp
các loại thuốc trong mối liên quan tới việc hồn thành cơng việc giải mã bộ gen vào
năm 2001.
Các tác giả

9


Предисловие к Вьетнамскому изданию
Эта книга впервые вышла на Русском языке в 2001 году в издательстве

«Химия» под заглавием «Основы органической химии леркарственных
веществ».
Она
написана
А.Т.Солдатенковым,
Н.М.Колядиной
и
И.В.Шендриком. Для меня было большим удовольствием перевести эту книгу
на Вьетнамский язык, посколку она очень полезна для студентов,
преподавателей и научный сотрудников, занятых изучениями преподаваниям
органической химии, а также активно работающим в область тонкого
органичекого синтеза, особенно в создании лекарственных и других
биологически активных веществ. Профессор Анатолий Тимофеевич
Солдатенков написал много нужных книг серии «Основы прикладной
органической химии и является моим дорогим учителем, в научной группе
которого я работал около семи летю в создании некоторых книг этой важной
серии на Русском языке я принимал участие, и я надеюсь в скором времени
подготовить их и издать во Вьетнаме, чтобы способствовать химическому
образованию в нащей любимой стране и особенно в области органического
синтеза, который я выбрал для моей научной дефтельности. Возвращаясь к
данной книге следует сказать, что она оказалась очень популярной в россии и в
2007 году она вышла уже в 3-м издании исправленном и дополненном. Особым
достоинством этого учебного и научного пособия является ее компактномть,
простота и доступность изложения непростого и весьма обемного материала
всего лищь на 200 страницию. Россиские студенты успели полюбить эту
небольшую, но емкую по научным данным книгу, готовую всегда и быстро
предоставить нужные им сведения по химии и применении лекарственных
веществ, и я надеюсь, что и для наших Вьетнамских студентов, а также и для их
преподавателей и химиков-синтетиков она окажется полезной.
Я хотел бы поблагодарить авторов этой книги за предоставление

возможности издать ее на моей Родине, а также выразить уаважение профессору
Nguyen Van Dau. Pham Tam Hieu и Chu Thuy Anh за окончательное прочтение
рукописи на Вьетнамском языке, их ценные замеяания и запомощь в переводе
ряда терминов, которые доставим мне особые трудности. Наконец Я благодарен
моей маме Минь, своей семье... за помощь и заботу обо мне и за поддержку этой
инициативы в период
Ле Туан Ань, Ханой, Январь 2010

10


Lời giới thiệu cho bản dịch tiếng Việt
Cuốn sách này lần đầu tiên được xuất bản tại LB Nga vào năm 2001 do nhà xuất
bản “Hóa học” dưới tên gọi «Основы органической химии лекарственных
веществ» (Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược). Cuốn sách được viết bởi các
tác giả A.T. Soldatenkov, N.M. Kolyadina, I.V. Shendrik. Đối với tôi, được dịch cuốn
sách này sang tiếng Việt là một niềm vinh hạnh lớn, bởi đây là một cuốn sách rất hữu
ích cho sinh viên, giảng viên, những người làm nghiên cứu khoa học – những người
làm công tác giảng dạy hóa học hữu cơ, cũng như những người làm nghiên cứu trong
lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong lĩnh vực nghiên cứu tạo ra những loại thuốc
và những hợp chất có hoạt tính sinh học. Giáo sư Anatoly Thimophievich Soldatenkov
đã viết nhiều sách hữu ích thuộc seri “Cơ sở ứng dụng hóa học hữu cơ” và là người
thầy tơi vơ cùng kính trọng, là người lãnh đạo nhóm nghiên cứu khoa học trong đó tơi
đã làm việc gần bảy năm. Tơi cũng tham dự q trình viết một vài cuốn sách thuộc
seri này bằng tiếng Nga, và hy vọng trong thời gian sắp tới cũng được dịch và xuất
bản chúng sang tiếng Việt, với hy vọng góp phần vào q trình đào tạo và sự phát
triển của Hóa học nước nhà đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp hóa học hữu cơ, lĩnh
vực tơi đã lựa chọn cho các hoạt động nghiên cứu khoa học của mình. Trở lại với cuốn
sách này, cần phải nói rằng, nó đã rất phổ biến tại Liên bang Nga và năm 2007 đã
được tái bản lần thứ 3 có hiệu chỉnh và bổ xung. Giá trị đào tạo và khoa học đặc biệt

của cuốn sách là sự đầy đủ, gọn gàng, đơn giản và hình ảnh rõ ràng, chi tiết được trình
bày trong tồn bộ chỉ 200 trang. Sinh viên Nga rất u thích cuốn sách này vì nó
khơng q dầy, nhưng nội dung khoa học đầy đủ, kịp thời cập nhật những thông tin,
dữ liệu khoa học cần thiết về hóa học và ứng dụng của các loại dược phẩm và tơi hy
vọng rằng cuốn sách này sẽ hữu ích đối với sinh viên Việt Nam, cũng như đối với
giảng viên và những nhà tổng hợp hóa học, tổng hợp hóa dược.
Tơi cũng muốn cảm ơn các tác giả của cuốn sách đã tạo điều kiện cho tơi có thể
xuất bản tại Việt Nam, tơi cũng xin bày tỏ lịng cảm ơn đến PGS. Phan Minh Giang,
PGS. Nguyễn Văn Đậu, bà Phạm Tâm Hiếu, Chu Thùy Anh … những người đã đọc
bản dịch và đã có những nhận xét, chỉnh sửa rất có giá trị và đã giúp đỡ tơi trong quá
trình biên dịch những khái niệm mới.

11


1. MỞ ĐẦU
Thuốc là những đơn chất hoặc hợp chất có hoạt tính sinh học, được pháp luật cho
phép sử dụng trong chẩn đốn, phịng và chữa các bệnh của con người hoặc sinh vật.
Khái niệm “hoạt tính sinh học” phản ánh sự tương tác qua lại của thuốc với cơ
thể và kích thích những phản ứng đáp lại của cơ thể, ví dụ như tác dụng an thần, hạ
nhiệt, giảm đau … Cho tới nay các nhà khoa học đã tạo ra một khối lượng lớn dược
phẩm có nguồn gốc tự nhiên cũng như tổng hợp. Trong cuốn sách tra cứu Vidal –
Dược điển LB Nga (“Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России”
năm 1997) có liệt kê gần 4000 loại dược phẩm khác nhau. Sự đa dạng và phong phú
về chủng loại thuốc, sự tăng trưởng ổn định hàng năm về số loại thuốc (hằng năm có
từ 30 – 40 loại thuốc mới về cấu trúc), sự phức tạp về cấu tạo của các loại dược phẩm
mới, quá trình tổng hợp đa giai đoạn của các loại thuốc – tất cả những yếu tố đó tạo
thành một khối lượng khổng lồ những thơng tin tri thức khoa học về hóa học của các
loại dược phẩm, và tất nhiên, chúng tôi khơng có tham vọng phản ánh đầy đủ tất cả
các vấn đề trên trong cuốn sách nhỏ này. Ở đây chỉ đề cập đến các đặc điểm về cấu

tạo và những phương pháp tổng hợp các loại thuốc hóa dược, - những hợp chất được
chia thành các nhóm theo tính chất dược lý, được ứng dụng rộng rãi trong y học và
được sản xuất trong công nghiệp với một khối lượng lớn. Song song với việc đó, cuốn
sách cũng giới thiệu những hướng phát triển chính của ngành hóa dược - ngành chiết
xuất và tổng hợp các hợp chất hữu cơ – có tiềm năng lớn về hoạt tính sinh học.
Nghiên cứu và xem xét đường hướng phát triển của hóa học các loại thuốc, những vấn
đề vướng mắc về mặt hóa học trong q trình tổng hợp các nhóm dược phẩm chính và
những xu thế mới cũng như triển vọng tìm kiếm những biệt dược mới của thế kỷ 21.
Hóa học của các hợp chất làm thuốc có mối liên hệ tương hỗ với nhiều ngành
khoa học khác, bởi trong quá trình tổng hợp, sản xuất từng loại thuốc cần kết hợp
thành tựu của các ngành khoa học khác nhau như: Hóa học hữu cơ và hóa dược; hóa
sinh và sinh hóa hữu cơ; hóa vơ cơ, cơng nghệ dược học, cơng nghệ hóa học, cơng
nghệ sinh học …
1.1. Sự phát triển của ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược
Trong thần thoại Hy Lạp cổ đại có ghi lại rằng, trước đây lồi người khơng hề bị
đau ốm, bệnh tật. Nhưng do những tội lỗi của họ, các vị thần đã trừng phạt loài người
bằng rất nhiều loại bệnh nan y, vô phương cứu chữa cho đến khi Prômêtê
(Prometheus) hé lộ cho họ sức mạnh của thuốc chữa bệnh.
Cuộc đấu tranh với bệnh tật của con người đã được bắt đầu từ rất lâu. Những
dược phẩm đầu tiên con người sử dụng có nguồn gốc từ thiên nhiên: thực vật (lá, vỏ,
12


quả, thân, và rễ cây), động vật và khoáng chất. Trong khoảng vài ngàn năm, ở Ấn Độ
và Trung Quốc đã áp dụng thành công những bài thuốc dân gian, thành phần hoàn
toàn từ nguồn gốc tự nhiên (hiện nay, hướng chữa bệnh này khác với Y học phương
Tây, được gọi là Y học Dân tộc phương Đông và Dược lý học Dân tộc). Và cũng
trong những tài liệu cổ đã liệt kê hơn 3000 loài dược thảo được sử dụng từ 2800 năm
trước Cơng ngun (CN). Ví dụ, một trong những vị thuốc ngày nay vẫn còn đang sử
dụng là ephedrinum, y học phương Tây dùng ephedrinum dưới dạng tinh khiết từ

những năm 1920 với tác dụng cầm máu và chống ho, người Trung Quốc sử dụng
chúng hơn 5000 năm nay dưới dạng dược thảo chưa tinh chế “ma hồng”
(Ephedra vulgaris). Trong những cơng trình của Plinius (Плиние) có trích dẫn loại
thảo dược “Ephedron”, cũng được sử dụng từ thời cổ đại để trị các căn bệnh kể trên. Ở
Ấn Độ, người ta liệt kê được 7500 loại thảo dược sử dụng trong y học dân tộc, ví dụ
như Rauwolfia serpentina, có chứa tác nhân chống tăng huyết áp – alcaloit reserpin,
hàng năm chỉ tính riêng nước Mỹ, khối lượng bán ra của loại thuốc này đã đạt 1/4 tỉ
đô la. Ở Nga trước đây, bộ sưu tập “Vertogradum” – bản viết tay các loại cây cỏ, có
mơ tả chi tiết các phương pháp điều chế các loại thuốc từ thực vật để trị bệnh. Trong
nền y học dân tộc của nhiều nước, các loại thuốc và biệt dược cũng được sản xuất từ
mật ong, khoáng chất, từ các loại nọc độc rắn, nọc độc bò cạp, từ phân chuột, sừng
hươu … Đến nay, giá trị của từng loại dược phẩm được điều chế dưới dạng nước
thuốc sắc, chất chiết, nước ngâm, nước cốt vẫn giữ được vị trí quan trọng (tại Liên
bang Nga, những loại thuốc này chiếm tới 30% tổng số dược phẩm).
Hiệu thuốc đầu tiên xuất hiện ở Bagdad (Irắc) vào năm 754 trước CN. Ở châu
Âu, những hiệu thuốc được hình thành muộn hơn. Ví dụ như, ở Đức, hiệu thuốc chỉ
được biết đến vào thế kỷ 13.
Hợp chất thiên nhiên đầu tiên được biết đến dưới dạng tinh khiết có tác dụng
chữa bệnh được tách ra từ thực vật vào thế kỷ 19. Vào năm 1803, lần đầu tiên các nhà
khoa học phân lập được alcaloit morphin . Sau đó cũng chứng minh được rằng trong
cà phê chè, kakao và nhân cola có chứa cùng một loại alcaloit – caffein. Những chất
có nguồn gốc tổng hợp, có tác dụng dược lý cũng xuất hiện từ thế kỷ 19 song song với
sự hình thành và phát triển hóa học hữu cơ. Ête được sử dụng như là chất làm mất cảm
giác từ năm 1846, chất sát trùng phenol được sử dụng từ năm 1867, aspirin được sử
dụng như thuốc sát trùng từ những năm 90 của thế kỷ 19. Vào đầu thế kỷ 20 đã phát
hiện được tác dụng diệt khuẩn của một loạt hợp chất màu cation tổng hợp, chúng đã
được sử dụng thành công trong thời gian thế chiến thứ nhất để khử trùng vết thương
(giống như thuốc sát trùng):

13

Được phát hiện vào năm 1932, tính chất diệt khuẩn của thuốc màu tổng hợp
2’,4’-diaminoazobenzen-4-sulfamid (streptocidium đỏ), lần đầu tiên, thu hút sự quan
tâm chú ý của các nhà nghiên cứu đối với việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh
học trong phịng thí nghiệm. Và đến cuối những năm 30 của thế kỷ 20, các nhà khoa
học đã tổng hợp được những hoạt chất sulfamid (Sulfanilamid - streptocidum trắng,
và các loại khác …) có tác dụng diệt khuẩn, và đã đặt nền móng cơ sở cho ngành công
nghiệp dược phẩm:

Trong thời gian thế chiến thứ 2, đã bắt đầu công việc tổng hợp những chất thay
thế chế phẩm tự nhiên alcaloit quinin chống sốt rét. Cũng trong thời gian này đã phát
hiện ra chất kháng sinh penicillin G. Những năm tháng sau chiến tranh được đánh dấu
bằng sự phát triển mạnh mẽ của ngành hóa dược và tổng hợp hữu cơ; điều chế được
steroit hoormon, các chất kháng sinh tổng hợp và dược phẩm dùng để chữa những
chứng bệnh về thần kinh và tim mạch. Trong khoảng thời gian những năm 50 – 60
người ta đã tổng hợp được gần 500 họ thuốc khác nhau, và trong 20 năm tiếp theo đã
điều chế mới được 750 loại dược phẩm, còn từ năm 1980 đến năm 1991 trong thực
nghiệm lâm sàng đã sử dụng gần 500 loại thuốc mới. Ngày nay, có hàng chục ngàn
hợp chất có hoạt tính sinh học đã và đang được nghiên cứu và một phần lớn trong số
đó (khoảng 1000 hợp chất cho mỗi nhóm) được sử dụng để điều trị các chứng bệnh về
thần kinh, chống nhiễm khuẩn và truyền nhiễm, các loại bệnh về tim mạch và điều trị
ung thư. Ngày nay, để tổng hợp được một loại dược phẩm mới cần phải mất 10 năm

14


và tiêu tốn từ 100 đến 500 triệu USD. Theo thống kê, để có được một hoạt chất làm
thuốc cần phải thử nghiệm gần 10.000 chất. Trong mối quan hệ với yếu tố kể trên, vào
những năm 90 của thế kỷ 20, đã xuất hiện ngành hóa học mới – đó là Hóa học tổ hợp

– Combinatorial chemistry, các nguyên lý cơ bản của ngành hóa học này cho phép
chúng ta trong một thời gian tương đối ngắn (một vài ngày) có thể tổng hợp được một
số lượng lớn các dẫn xuất của các hợp chất cơ sở (tức là xây dựng được một “hệ thống
thư viện các hoạt chất” ) và song song với đó là tiến hành thử nghiệm các hoạt tính
sinh học của chúng.
1.2. Tiêu chuẩn hiện đại của các loại thuốc
Đối với dược phẩm người ta đưa ra rất nhiều các tiêu chuẩn nghiêm ngặt. Đầu
tiên, dược phẩm phải có hoạt tính sinh học cao, có sự chọn lọc lớn và có tác dụng
chữa bệnh lâu dài. Thuốc khơng được có độc tính, khơng gây những tác dụng phụ
khơng mong muốn. Ngồi ra, thuốc cần phải có độ tinh khiết cao và có độ bền lớn khi
bảo quản, đồng thời chi phí sản xuất hợp lý. Và cuối cùng, thuốc phải dễ đến tay
người sử dụng (giá thị trường phải chăng), đồng thời lợi nhuận thu được khi tiêu thụ
thuốc trên thị trường dược phẩm phải đủ lớn. Tất cả các yếu tố trên sẽ quyết định thời
gian tồn tại của từng loại thuốc trong số những dược phẩm tương tự được sử dụng
trong y học thế giới.
Ngày nay, sự nghiên cứu độc tính của các loại thuốc tiềm năng đã dành được sự
quan tâm rất nghiêm túc. Điều đó, trong một chừng mực nhất định, đã kéo dài thời
gian tạo ra một loại thuốc từ khi tổng hợp được trong phịng thí nghiệm đến thời điểm
được sản xuất công nghiệp với khối lượng lớn và đưa vào thực tiễn (từ 7 đến 10 năm).
Những đòi hỏi khắt khe trong quá trình nghiên cứu thật tỉ mỉ các tác dụng phụ của
thuốc đã được bắt đầu từ những năm 1960, khi người ta phát hiện ra rằng, trong quá
trình sử dụng một loại thuốc an thần có tên “thalidomide” cho phụ nữ có thai, sẽ khiến
những đứa trẻ sinh ra có các dị tật bẩm sinh. Loại thuốc này ngay lập tức bị ngăn cấm.
Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng, thalidomide đã được sử dụng ở dưới dạng hỗn hợp
raxemic (đồng phân triệt quang), nghĩa là hỗn hợp của hai đồng phân quang học R, S,
trong đó đối quang (enantiomer) (+)-R- có tác dụng gây ngủ và khơng độc tính, cịn
đối quang (-)-S gây ra sự quái thai (dị tật bẩm sinh ở trẻ nhỏ - đã có từ 8000 – 12000
trẻ em bị di tật bẩm sinh).

15

O

O

N
OO

*

*

N

O

O

H
(-)-S-Thalidomide

N

N
O

O

H

(+)-R-Thalidomide

Cuối cùng, cũng cần phải biết rằng tác dụng phụ nguy hiểm của nhiều loại thuốc
có thể xảy ra khơng chỉ là do chưa nghiên cứu kỹ hết các tính chất của chúng, mà cịn
do q trình sử dụng khơng đúng các loại thuốc thông thường, không tuân thủ theo chỉ
dẫn của bác sĩ, do sử dụng quá liều, cũng như tự chữa trị.
1.3. Những quá trình nghiên cứu tác dụng dược lý của các loại thuốc
Ngày nay, đối với mỗi loại thuốc thường tiến hành 3 bước nghiên cứu: Dược lý
(pharmacology), dược động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics).
Ở giai đoạn đầu tiên, các nhà nghiên cứu xác định sự tồn tại của các tác dụng hữu
ích của thuốc, sau đó nó phải được trải qua nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng các dấu
hiệu khác. Trước tiên phải xác định độc tính cấp, tức là liều lượng gây tử vong đối với
50% động vật thí nghiệm (LD50, được biểu diễn dưới dạng mg dược phẩm trên kg
trọng lượng cơ thể động vật). Sau đó, nghiên cứu rõ sự lặp lại độc tính trong điều kiện
thời gian lâu hơn (vài tháng) khi dùng thuốc với liều lượng trị liệu (tối thiểu là 20 lần
ít hơn so với liều lượng LD50). Trong q trình đó, các nhà khoa học xem xét những
hiệu ứng phụ có thể xảy ra và những thay đổi bệnh lý của toàn bộ hệ thống của cơ thể:
sự sinh quái thai – sự ảnh hưởng đến khả năng di truyền cho thế hệ sau, ảnh hưởng lên
hệ thống miễn dịch, độc tính đối với phơi thai (gây độc cho thai), gây ra đột biến di
truyền (thay đổi các chức năng có tính di truyền), gây đột biến ung thư, gây dị ứng và
các tác dụng có hại khác. Sau những giai đoạn này thuốc mới được thử nghiệm lâm
sàng, tức là xác định tính năng, hiệu quả chữa bệnh của thuốc và các tác dụng phụ
khác trên người bệnh trong điều kiện bệnh viện.
Giai đoạn thứ hai – dược động học (pharmacokinetics) (là một phần của dược lý
học và được ra đời vào những năm 1960) – nghiên cứu số phận của thuốc trong cơ
thể: những cách đưa thuốc vào cơ thể, sự hấp thụ thuốc, sự phân bố thuốc trong cơ
thể, sự thâm nhập, thẩm thấu qua các cơ quan bảo vệ, các màng tế bào, sự tiếp cận với
các mục tiêu, đường đi và tốc độ biến đổi sinh học (sự phân hủy thuốc thành các chất
chuyển hóa xảy ra phần lớn ở trong gan), phương thức thải loại thuốc ra ngoài cơ thể

(theo đường nước tiểu, phân, mồ hôi và hô hấp).

16


Phương pháp đưa thuốc vào trong cơ thể có thể chia ra làm các cách sau: 1) Theo
hệ tiêu hóa (enteral) (tiếng Hy lạp “enteron” – hệ tiêu hóa): qua đường mũi
(intranasal), qua họng (oral), hoặc qua tá tràng; 2) Ngồi hệ tiêu hóa (parenteral):
tiêm thuốc dưới da, dưới hệ cơ.
Giai đoạn thứ 3 - dược lực học (pharmacodynamics) – là giai đoạn nghiên cứu
vấn đề nhận biết và tương tác của thuốc hoặc các chất chuyển hóa của chúng với các
mục tiêu sinh học của thuốc, mục tiêu sinh học có thể là các cơ quan, là các tế bào, các
mô, là màng tế bào, các enzym, aminoaxit, các phân tử điều tiết (hoormon, vitamin,
các chất hưng phấn thần kinh …), và cũng như các thụ thể sinh học. Xem xét các vấn
đề về cấu trúc và các đặc điểm cấu tạo lập thể của các chất trong sự tương tác tương
hỗ, xem xét sự tương ứng giữa chức năng và tính chất hóa học của dược phẩm hoặc
chất chuyển hóa với các thụ thể (receptor). Sự tương tác giữa thuốc và các thụ thể
hoặc những cơ quan, bộ phận tiếp nhận (acceptor), sẽ gây ra sự kích thích hoặc ức chế
các mục tiêu sinh học và trong tổng thể sẽ dẫn tới sự phản ứng đáp trả của cơ thể. Về
cơ bản sự tương tác này được đảm bảo bằng các liên kết yếu – liên kết hidro, liên kết
tích điện, liên kết Van-der-Waals…
Cách đây khơng lâu, đã xuất hiện ngành khoa học mới – pharmacogenetic (dược
học di truyền) – đây là một phần của dược lý, nghiên cứu sự phụ thuộc tác dụng chữa
bệnh và độc tính của cùng một loại thuốc không chỉ đối với vấn đề giới tính và lứa
tuổi của người bệnh, mà cịn phụ thuộc vào những đặc điểm thuộc về bản chất gen của
họ, và một phần nào đó, phụ thuộc vào chủng tộc của họ nữa.
1.4. Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển một loại thuốc mới
Hàng năm, các nhà hóa học đã tổng hợp, phân lập và xác định được đặc tính của
từ 100 đến 200 ngàn hợp chất mới. Rất nhiều trong số đó được tiến hành những thử
nghiệm đầu tiên với mục đích tìm ra những hoạt tính sinh học hữu ích. Bước tìm kiếm

những dược phẩm mới này được gọi là quá trình sàng lọc (screening). Nguyên lý này
lần đầu tiên được thực hiện trong quá trình tìm kiếm hoạt chất chống bệnh giang mai,
giữa những hợp chất hữu cơ của asen. Sự sàng lọc được tiến hành trong những phịng
thí nghiệm sinh học trên những tế bào, vi khuẩn, và những khối mô sống (in vitro);
trên những động vật khỏe mạnh, hay những động vật được cho mang mầm bệnh (in
vivo): trên chuột, trên thỏ, trên chó, hay khỉ … Trong q trình đó, từ hàng trăm hợp
chất, người ta lựa chọn ra những chất có hoạt tính mạnh nhất, để rồi sau đấy tiến hành
những thử nghiệm sâu và rộng hơn. Nếu như chất được xác định có hoạt tính sinh học
cao, thì nó sẽ được nghiên cứu tồn diện về mọi mặt để xác định độc tính và những
phản ứng phụ. Nếu như độc tính và tác dụng phụ của chất đó khơng có hoặc khơng

17


nhiều thì sẽ được tiến hành những thử nghiệm lâm sàng trên người. Sau đó hoạt chất
bắt đầu được sản xuất với khối lượng lớn và được ứng dụng trong thực tiễn để điều trị
bệnh.
1. Nguyên lý sàng lọc với sự giúp đỡ của công nghệ thông tin:
Tất cả các hợp chất mới tổng hợp được đều phải được tiến hành các thử nghiệm
sơ bộ. Nhưng hiện nay, tổng số hợp chất tổng hợp được đã lên đến vài triệu chất (mặc
dù, phải nói rằng phần lớn trong số đó chỉ tồn tại trên giấy, mà khơng thực có trong
tay chúng ta), và cần biết rằng, trong số đó chỉ có vài ngàn hợp chất có hoạt tính sinh
học mạnh và có khả năng chữa bệnh. Một điều rõ ràng là, khả năng tiến hành thử tất
cả các loại hoạt tính sinh học cần thiết cho các hợp chất là điều không thể, thiếu thực
tế. Công nghệ tin học đã giúp đỡ các nhà hóa học và sinh học trong việc tiến hành các
thử nghiệm, thay thế các thử nghiệm thơng thường bằng các phương pháp phân tích
mơ phỏng trên máy tính. Phương pháp này dựa trên sự phân tích một số lượng lớn
những dược phẩm đã biết, tổng kết chúng theo từng nhóm tương đồng về cấu trúc
hoặc theo khả năng thể hiện các hoạt tính sinh học của chúng. Một phương pháp phân
tích khác đó là phương pháp mơ phỏng trên máy tính cơ chế tương tác của thuốc với

các thụ thể hoặc là mô phỏng cơ chế các mối liên hệ giữa thuốc với các mục tiêu sinh
học. Các nhà hóa học và sinh học khơng nhất thiết phải có trong tay các hợp chất hóa
học, mà chỉ cần nhập vào máy tính cơng thức cấu tạo của nó là đủ. Khi kết thúc q
trình phân tích, người vận hành sẽ nhận được những định hướng về sự cần thiết hoặc
không hợp lý cho các thử nghiệm của hợp chất đó, đối với một loại hoạt tính sinh học
nhất định. Sự sàng lọc bằng máy tính này tiết kiệm thời gian, tiền bạc và công sức
trong quá trình tìm kiếm những loại dược phẩm tương tự. Nhưng về nguyên tắc để xác
định những hoạt tính mới hoặc những nhóm dược lý mới, cần phải có thời gian để tiến
hành những thí nghiệm và dựa vào trực giác của những nhà nghiên cứu.
Để thu được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, các nhà hóa học, trước
khi có sự ra đời các loại máy phân tích, đã cố gắng tiến hành các phản ứng tổng hợp
có định hướng, những hướng này chỉ được lựa trọn khi đã được nghiên cứu kỹ sự phụ
thuộc hoạt tính của thuốc với cấu tạo hóa học và cấu trúc lập thể của các hợp chất hữu
cơ.
2. Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học
Được áp dụng cho những loại thuốc có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp. Cách
làm này dựa trên trực giác và sự suy luận. Với cách này, từ sự tương đồng của hai cấu
trúc, hoạt tính sinh học của chất đã biết có thể thể hiện ở hợp chất mới. Và tất nhiên
chúng ta thường chờ đợi rằng, hoạt tính sinh học này sẽ thể hiện tốt hơn ở hợp chất
18


mới. Một ví dụ điển hình, đó là sự biến đổi cấu trúc của penicillin và cephalosporin tại
vị trí gốc R (theo dấu mũi tên), đã cho phép thu được một số lượng lớn những thuốc
kháng sinh hiệu quả hơn (xem phần 5.2). Một ví dụ rõ ràng khác, đó là sự biến đổi cấu
trúc hóa học của sulfanilamid, những chất này ngồi tác dụng chính là diệt khuẩn cịn
thể hiện tác dụng phụ là lợi tiểu. Kết quả là đã tạo ra một nhóm mới các loại thuốc lợi
tiểu sulfamid.

Phương thức trên đã được sử dụng rất rộng rãi, thu được nhiều thành công và

hiện nay được sử dụng trong thực tiễn để tổng hợp các dẫn xuất của nhiều họ thuốc
hóa dược khác nhau.
3. Nguyên lý tạo các nhóm chức có dược tính
Ngun lý này dựa trên việc đưa các nhóm chức có dược tính của các loại
thuốc đã biết vào các phân tử mới tổng hợp được. Các nhóm chức có dược tính là
những phần cấu tạo hoặc những nhóm nguyên tử của phân tử, có khả năng thể hiện
các hoạt tính dược lý. Ví dụ, dựa trên cơ sở nghiên cứu nitrogen mustard các nhà
nghiên cứu đã thu được một họ thuốc chống ung thư bằng cách đưa vào trong thành
phần cấu tạo của các chất khác nhau những nhóm N,N-dicloetylamin hoặc nhóm
azipidin (ví dụ, sarcolysin, v.v… xem phần 2.2).
4. Nguyên lý mô phỏng phân tử
Phương pháp này kết hợp cùng với việc nghiên cứu cấu trúc bằng phương pháp
phân tích rơnghen, cho chúng ta xác định được những đặc điểm về hóa học lập thể của
phân tử từng loại thuốc và của thụ thể sinh học; cấu hình của các trung tâm bất đối của
chúng, đo được khoảng cách giữa các nguyên tử riêng biệt, giữa các nhóm ngun tử
và giữa các điện tích trong các trường hợp thuốc và thụ thể sinh học có liên kết ion
lưỡng cực (zwitterion). Các dữ liệu thu được bằng cách này cho phép chúng ta tập
trung hướng nghiên cứu vào việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học với dữ
liệu cho trước ở cấp độ phân tử. Phương pháp này đã được sử dụng rất thành cơng
trong việc tổng hợp những loại thuốc có hoạt tính giảm đau mạnh – tương tự morphin
, cũng như để thu được một loạt các loại thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương

19


tương tự như các hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh (neurotransmitter) axit có
nguồn gốc tự nhiên thuộc nhóm axit γ-aminobutyric (phenigama, v.v… xem phần
2.5.3).
5. Nguyên lý sử dụng tiền thuốc
Những dược phẩm sau khi được đưa vào cơ thể, sẽ ngay lập tức chịu sự tấn công

bởi các hệ enzym có nhiệm vụ bảo vệ cơ thể khỏi những hợp chất lạ (xenobiotics).
Như vậy, các loại thuốc sẽ bị phân hủy sinh học và tạo thành những dẫn xuất khác
nhau, được gọi là metabolite – chất chuyển hóa. Trong nhiều trường hợp đã xác định
được rằng, không phải chính bản thân hợp chất thuốc mà là chất chuyển hóa của nó
mới có tác dụng chữa bệnh (trong trường hợp này thuốc được gọi là tiền chất thuốc,
(prodrug). Cho nên việc nghiên cứu kỹ q trình chuyển hóa thuốc , sau đó tổng hợp
và thử hoạt tính sinh học các chất chuyển hóa của chúng có thể đưa đến việc tạo ra
những dược phẩm mới. Trên cơ sở đó, đã xuất hiện ý tưởng tổng hợp các loại tiền
thuốc , bản thân chúng khơng có tác dụng chữa bệnh, nhưng lại có những nhóm cấu
trúc, cho phép dễ dàng vượt qua các rào chắn sinh học đi vào cơ thể và tới được cơ
quan bị tổn thương một cách chính xác. Trong q trình xâm nhập này, tại mục tiêu
sinh học, tiền thuốc sẽ chuyển hóa và biến đổi thành thuốc thực sự. Ngày nay, người
ta cho rằng, gần như 1/4 số lượng dược phẩm mới được sản xuất dưới dạng tiền thuốc:

Ví dụ như, codein có tác dụng giảm đau là nhờ sự chuyển hóa trong cơ thể thành
morphin. Azidothymidin (hay còn gọi là AZT) - biệt dược dùng trong điều trị bệnh
AIDS là tiền thuốc được đưa vào cơ thể dưới dạng dẫn xuất photphatidyl, dạng
photpholipids của nó thẩm thấu tốt hơn qua màng lipid của các đại thực bào và tích tụ
tại nơi tập trung virus gây suy giảm hệ miễn dịch (HIV). Thuốc này, trong đại thực
20