ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA
CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI
BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

Báo cáo viên: BS. Nguyễn Văn Nhàn
12/2018


1. MỞ ĐẦU
Tổn thương não không hồi phục 50%
Chậm phát triển tâm vận 44%
Động kinh 25%

Đột biến kênh KATP (ABCC8, KCNJ11) thường
gặp nhất (50-80%)
Hầu hết không đáp ứng diazoxide (90%)

1/ 50.000
Thể lan tỏa hầu hết không đáp ứng với điều trị nội,
nhiều biến chứng sau cắt tụy gần toàn phần
Thể khu trú (30-40%), do đột biến lặn dị hợp tử từ bố,
đáp ứng sau cắt tụy khu trú


2012
Tiến hành xét nghiệm gen

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Tại Bệnh viện Nhi đồng 2,
Đột biến gen gây CIBS thường gặp bao gồm những dạng đột biến nào?
Đặc điểm các phương pháp điều trị CIBS là gì?

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa nhóm có đột biến gen liên quan kênh
KATP và nhóm khơng có đột biến gen liên quan kênh KATP có khác nhau khơng?


2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Khảo sát đặc điểm di truyền và điều trị của
cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện
Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
• Xác định các loại đột biến gen
• Xác định tỉ lệ các đặc điểm về điều trị
• Khảo sát mối liên quan về lâm sàng, cận lâm
sàng, điều trị giữa hai nhóm có đột biến gen
liên quan đến kênh KATP và nhóm khơng đột
biến gen liên quan đến kênh KATP


3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca
Dân số mục tiêu
Bệnh nhi được chẩn đoán CIBS

Dân số chọn mẫu
Bệnh nhi được chẩn đoán và
điều trị CIBS tại BV Nhi đồng 2
từ 1/2012 đến 7/2017

Cỡ mẫu: lấy trọn

3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tiêu chuẩn chọn mẫu

• Insulin máu > 1 𝜇U/ml (ứng với
khi hạ glucose máu < 2,8
mmol/l)
• Tốc độ truyền glucose để duy
trì glucose máu bình thường
> 7 mg/kg/phút (dưới 6 tháng
tuổi) và 3-7 mg/kg/phút (trên 6
tháng tuổi)

Tiêu chuẩn loại trừ

• Cường insulin mắc phải (u tụy nội
tiết)
• Cường
insulin
hội
chứng
(Beckwith Wiedemann, Turner…)
• Cường insulin thống qua (sinh
ngạt, chậm tăng trưởng trong tử
cung, mẹ sử dụng thuốc…)


Từ 1/1/2012 đến 30/07/2017 có 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh

được đưa vào nghiên cứu
Nam/Nữ: 0,75/1
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21)
LÝ DO NHẬP VIỆN
35

%

33,3

30
25

Hạ glucose máu kéo dài
33,3%

23,8

20
15

14,3

14,3

Meissner T: 35%
Lee C: 15,4%

10

5

4,8

4,8

4,8

Dị khí
thực
quản

Sốt

Bú kém

0
Hạ
Co giật Ngưng
glucose
thở
máu kéo
dài

Tím


4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21)
THỜI ĐIỂM CÓ TRIỆU CHỨNG

Thời điểm có triệu chứng

Số trường hợp

Tỉ lệ %

Sơ sinh
Tuần tuổi đầu

17
16

80,9
94,1

Nhũ nhi

4

19,1

Thời điểm có triệu chứng
Sogno V: 49% tháng đầu
Park SE: 59% trong 3 ngày tuổi đầu

THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN
Thời điểm chẩn đoán

Giá trị

Tuổi lúc chẩn đoán (trung vị, tứ vị)

28 (22-49)

Thời gian để chẩn đoán (ngày) (TB ± ĐLC)

19,3 ± 10,7


4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21)
CÂN NẶNG VÀ TUỔI THAI LÚC SINH

CNLS 3721,4 gram

Đặc điểm lúc sinh
Cân nặng (gram) (TB ± ĐLC)
Lớn cân so với tuổi thai (số trường hợp, %)
Nam
Nữ

CNLS trung bình
(gram)
Buraczewska M: 3850
Park SE: 4080 ± 490
Avatapalle H: 3300

Giá trị
3721,4 ± 756,1
15 (71,4)
7 (46,7)

8 (53,3)

Lớn cân so với tuổi
thai (%)
Sogno V: 50%
Park SE: 76%
Faletra F: 32,3%


4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21)
TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Triệu chứng
(%)

60 %
50

47,6
38,1

40

Buraczewska Gong C
M (2015)
(2016)
77

79

69

47,3

Tím

16

-

15

17,6

Rối loạn tri giác

81

-

46

14,9

Ngưng thở

19

-

8

27

Giảm trương lực
cơ

16

-

62

27

19,1

10

14,3
4,8

0
Co giật

Tím

Meissner
T (2003)

Co giật

30
20

Lee C
(2016)

Rối loạn Ngưng Giảm
tri giác
thở
trương
lực cơ


4.2. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG (n=21)
NỒNG ĐỘ GLUCOSE MÁU LÚC NHẬP VIỆN
Số trường hợp

20

17

80,9% dưới
1,5 mmol/l

15
10

4

5
0
Dưới 1,5 mmol/l

Nồng độ glucose
máu trung bình
(mmol/l)

Trên 1,5 mmol/l

Chúng tơi

Demirbilek H
(2014)

Gong C
(2016)

Meissner T
(2003)

Avatapalle H
(2013)

Sakakibara A
(2017)

0,49

1,70

1,80

1,33

1,60

1,67


4.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN

Đột biến kênh KATP 94,1%

CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN GEN

Phân tích di truyền

Số trường hợp

Tỉ lệ %

17

80,9

Liên quan kênh KATP

16

94,1

ABCC8

15

88,2

KCNJ11

1

5,9

1

5,9

1

5,9

4

19,1

Có đột biến gen

Khơng liên quan kênh KATP
GLUD1

Khơng xác định được đột biến gen

Đột biến kênh
KATP (%)

Hàn Quốc
(Park SE)

Anh
(Kapoor R)

Tây Ban Nha
(Martinez R)

Trung Quốc
(Gong C)

Na Uy
(Sandal T)

Nhật Bản
(Yorifuji T)

88

36,3

42

88

58

53


4.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN
CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN GEN LIÊN QUAN KÊNH KATP
Số trường hợp

10

Dị hợp tử từ bố 37,5%

9

8
6

6

Sandal T: 33,3%
Gong C: 43%
Yorifuji T: 94,1 %

4
2

1

0
Dị hợp tử kép Dị hợp tử từ Đồng hợp tử
bố


4.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN
BẢN ĐỒ ĐỘT BIẾN GEN ABCC8


4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
TỐC ĐỘ VÀ NỒNG ĐỘ GLUCOSE
CAO NHẤT CẦN DÙNG

Dịch truyền glucose

Kết quả (TB ± ĐLC)

Tốc độ cao nhất (mg/kg/phút)

17,6 ± 5,9

Nồng độ cao nhất (%)

20,9 ± 4,6

Tốc độ glucose trung
bình cần dùng
(mg/kg/phút)

Meissner T (2003): 17,6

Avatapalle H (2013): 18,0


4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ NỘI

100

% Chúng tôi

Welters A (2015)

Gong C (2016)

80,0

50

14/21 trường hợp
đáp ứng nội
(66,9%)

%

40

80

74,0

60

40

33,3

28,6

22,0
20

13,0

33,3
0

30

28,6

Diazoxide

25,0

20
10

0

0

Diazoxide Octreotide Nifedipine Everolimus

Octreotide


4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
LIỀU LƯỢNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ
CỦA THUỐC

Thuốc

Diazoxide (n=7)

Liều dùng

Tác dụng phụ

(TB ± ĐLC)

(Số trường hợp)

11,5 ± 1,6

1

20,7 ± 6,9

3

1,2 ± 0,4

0

1,8

0

(mg/kg/ngày)

Octreotide (n=18)
(𝜇g/kg/ngày)

Nifedipine (n=8)
(mg/kg/ngày)

Everolimus (n=1)
(mg/m2/ngày)

Diazoxide
Phù

Welters A
(2015) (%)
3,7

Tác dụng phụ
Octreotide
Welters A: có thể gặp rối loạn
tiêu hóa, nhịp tim nhanh,
chậm tăng trưởng (< 5%)

4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
Có 4/7 trường hợp khơng đáp ứng điều
trị nội được cắt tụy gần toàn phần

CẮT TỤY
Gen đột
biến

Điều trị nội
trước cắt tụy

Tốc độ truyền
glucose

(tháng)

(mg/kg/phút)

KCNJ11

1,3

25,5

1

8

Lan tỏa

ABCC8

6,9

18,0

2

49

Lan tỏa

ABCC8

2,4

17,7

1

3

Khác

ABCC8

2,5

12,1

1

13

Lan tỏa

Tỉ lệ %
Đột biến
kênh KATP
phải cắt tụy

Chúng tôi

Banerjee I
(2011)

25,0

70,0

Số lần
cắt tụy

Đáp ứng
sau cắt tụy

Mô học

(ngày)

Meissner T (2003): 73% phải cắt tụy lần 2

Beltrand J (2012): 59% tiếp tục hạ glucose
máu sau cắt tụy, nhưng có thể kiểm sốt
được bằng thuốc


4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
BIẾN CHỨNG CẤP
Nguyên nhân tử vong: Suy hô hấp/ Viêm
phổi nặng/ Nhiễm trùng huyết

Số trường hợp (%)

16

15 (93,8)

Gong C (2016): 5,3% tử vong do nhiễm
trùng huyết

12
10 (62,5)

8
6 (37,5)

4

2 (12,5)

0
Viêm
phổi

Nhiễm
trùng
huyết

Nhiễm Tử vong
trùng
catheter


4.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHĨM
CĨ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHƠNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP

LÂM SÀNG

Đặc điểm

Cân nặng lúc sinh (gram) (a)
Demirbilek H
(2014): CNLS và
tuổi biểu hiện có
sự khác biệt

Tuổi thai (tuần) (a)

Tuổi biểu hiện (ngày) (b)

Đột biến kênh
KATP

Không đột biến
kênh KATP

(n=16)

(n=5)

3803,1 ± 656,9

3460,0 ± 1062,1

37,5 ± 1,4

36,7 ± 0,7

2 (1-3,5)

2 (1-17)

(Trung vị-tứ vị)

p > 0,05

Biểu hiện (số trường hợp, %) (c)
Gong C (2016),

Faletra F (2013):
CNLS khơng có
sự khác biệt

(a)

Co giật

7 (43,8)

3 (60,0)

Rối loạn tri giác

3 (18,8)

1 (20,0)

Bú kém

6 (37,5)

2 (40,0)

Tím

5 (31,3)

3 (60,0)

Ngưng thở

3 (18,8)

0 (0)

Giảm trương
lực cơ

1 (6,3)

0 (0)

Phép kiểm t, (b) Phép kiểm Wilcoxon ranksum, (c) Phép kiểm Fisher chính xác


4.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHĨM
CĨ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHƠNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP
CẬN LÂM SÀNG

p > 0,05 (a)
Cận lâm sàng

Đột biến kênh
KATP

Không đột biến
kênh KATP

(n=16)

(n=5)

Nồng độ Insulin (𝜇U/ml)

25,70 ± 2,51

26,30 ± 3,16

Nồng độ cortisol (𝜇g/dl)

10,92 ± 3,31

8,76 ± 3,12

Nồng độ C-peptide (ng/ml)

3,29 ± 1,62

4,43 ± 1,90

Nồng độ glucose (mmol/l)

0,37 ± 0,11

0,89 ± 0,21

(TB ± ĐLC)

(a)

Phép kiểm t

Gong C (2016): khơng có sự khác
biệt về nồng độ insulin, cortisol và
glucose máu giữa 2 nhóm


4.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHĨM
CĨ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHƠNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP
TỐC ĐỘ TRUYỀN GLUCOSE

Đột biến kênh
KATP

Không đột biến kênh
KATP

(n=16)

(n=5)

18,0 ± 6,4

16,3 ± 4,7

Tốc độ truyền glucose

p (a)

> 0,05

(mg/kg/phút)
(a)

Phép kiểm t

Đột biến kênh KATP có 42,9% khơng đáp
ứng với diazoxide

ĐÁP ỨNG VỚI DIAZOXIDE

Đột biến kênh
KATP

Không đột biến kênh
KATP

(n=16)

(n=5)

Đáp ứng

2

0

Không đáp ứng

3

1

Diazoxide
(n=7) (*)

(*)

Có 1 trường hợp đáp ứng khi phối hợp với octreotide

Kapoor R (2013): đột biến kênh KATP có
87,6% khơng đáp ứng với diazoxide


5. KẾT LUẬN
Dân số,
lâm
sàng,
cận lâm
sàng

Khởi phát chủ yếu ở sơ sinh (80,9%)
Đa phần nhập viện do hạ glucose máu kéo dài (33,3%)
Cân nặng lúc sinh trung bình 3721,4 gram. Hầu hết lớn
cân so với tuổi thai (71,4%)
Thường gặp nhất là co giật (47,6%). Hầu hết giảm
glucose máu nặng lúc nhập viện (80,9%)

Di

truyền

Đột biến kênh KATP chiếm chủ yếu (94,1%)

Dạng dị hợp tử từ bố chiếm 37,5%


5. KẾT LUẬN
Điều trị

Cần tốc độ truyền glucose cao (17,6 mg/kg/phút)
66,7% đáp ứng với điều trị nội. Đáp ứng diazoxide 28,6%,
octreotide 33,3%

Đột biến kênh KATP phải cắt tụy chiếm 25%. Thể mô học
hầu hết là lan tỏa (3/4 trường hợp)
Biến chứng cấp chiếm 76,2%. 2 trường hợp tử
vong, nguyên nhân do nhiễm trùng huyết

Đột biến
và
Không
đột biến
KATP

Không thấy sự khác biệt về lâm sàng và sinh hóa máu
giữa 2 nhóm

Tỉ lệ khơng đáp ứng với diazoxide ở nhóm đột biến kênh
KATP là 42,9%