Liệu pháp miễn dịch Interleukin 2 trong điều trị ung thư

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021

Tổng quan

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH INTERLEUKIN-2 TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Huỳnh Nhật Lễ1, Lê Thanh Duy1, Mai Thành Tấn1, Trần Thành Đạo1, Lê Minh Trí1, Thái Khắc Minh1

TÓM TẮT
Interleukin -2 (IL-2) đã được biết đến và sử dụng trong điều trị ung thư di căn nhờ vào đặc tính kích thích
các tế bào T từ đầu những năm 1980. Tuy nhiên, việc sử dụng IL-2 liều cao trong điều trị gây ra các dụng phụ
nghiêm trọng trên tế bào nội mô mạch máu và hệ cơ quan dẫn đến thất bại trong điều trị. Chính điều này đã thúc
đẩy việc nghiên cứu thiết kế các phân tử IL-2 tăng cường kích thích phản ứng kháng khối u cũng như giảm tác
dụng phụ trên bệnh nhân. Trong bài viết này, các phương hướng cải thiện liệu pháp miễn dịch IL-2 được tóm tắt
và bàn luận về tiềm năng của liệu pháp này trong tương lai.
Từ khóa: Interleukin-2, liệu pháp miễn dịch, ung thư, khối u

ABSTRACT
INTERLEUKIN-2 IMMUNOTHERAPY IN THE TREATMENT OF CANCER.
Huynh Nhat Le, Le Thanh Duy, Mai Thanh Tan, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 1 - 10
Interleukin-2 (IL-2) has been known as a treatment of metastatic cancer due to its stimulative property
of T effector T cells since the early 1980s. However, the use of high-dose IL-2 in therapy causes serious
adverse effects on vascular endothelial cells and the organ system leading to treatment failure. This has
prompted the study of designing IL-2 molecules to enhance anti-tumor stimulation as well as reduce side
effects in patients. In this article, we summarize and discuss options for improvement of IL-2
immunotherapy therapy, giving an overview of the potential of this therapy in the future.
Keywords: interleukin-2, immunotherapy, cancer, tumor
người. Một hướng tiếp cận mới trong trị liệu
TỔNGQUAN
chính là liệu pháp nuôi dưỡng tế bào, nghĩa là
Trong nhiều năm qua, IL-2 là một trong

chuyển các tế bào lympho có hoạt tính kháng
những cytokin được nghiên cứu nhiều(1) và được
ung thư đến nơi có khối u để điều hịa các đáp
biết đến như là một phương pháp điều trị ung
ứng kháng ung thư tại đó. Hiện có nhiều
thư đầy tiềm năng. IL-2 đã được chứng minh là
nhóm tế bào lympho đã được nhận diện có thể
liệu pháp miễn dịch đầu tiên hiệu quả trên bệnh
phù hợp để sử dụng trong liệu pháp nuôi
ung thư ở người nhờ khả năng kích thích tế bào
dưỡng tế bào. Các tế bào lymphocyt thể ngủ
T sản sinh tiêu diệt các khối u(2).Thành công
được ủ trong IL-2 tạo ra các tế bào lymphocyt
của IL-2 khơng chỉ dừng lại ở đó, vào năm 1998,
có hoạt tính có thể ly giải các tế bào ác tính
Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm
nhưng không ảnh hưởng đến tế bào bình
Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận sử dụng IL-2 trong
thường(3). Các nghiên cứu lâm sàng trên
điều trị khối u ác tính giai đoạn IV (di căn).
những bệnh nhân ung thư tiến triển cho thấy
Nhờ sự hiểu biết về miễn dịch học tế bào
rằng phương pháp điều trị bằng IL-2 liều cao
ngày một tăng kết hợp với sự phát triển của
hoặc có kết hợp với tế bào tiêu diệt được hoạt
công nghệ sinh học đã mang lại cho chúng ta
hóa bởi lymphokine (Lymphokine activated
nhiều cơ hội mới trong việc phát triển các liệu
killer cell – tế bào LAK) có thể gián tiếp làm giảm
pháp miễn dịch trong điều trị ung thư ở

kích thước khối u một phần hay hoàn toàn ở các
1

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên hệ: GS.TS. Thái Khắc Minh
ĐT: 0909680385

B - Khoa học Dược

Email:

1


Tổng quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2* 2021

bệnh nhân được chọn. Những hướng tiếp cận
khác hiện đang được tiến hành nghiên cứu, bao
gồm phương pháp chuyển các tế bào
lymphocyt được nuôi dưỡng vào khối u(4). Ở
mơ hình động vật, phương pháp này cho đáp
ứng kháng ung thư mạnh gấp 50-100 lần so với
tế bào LAK. Một trong những hướng tiếp cận
mới khác trong liệu pháp miễn dịch chính là sử
dụng phối hợp các lymphokin, chẳng hạn như
sử dụng yếu tố hủy hoại khối u hoặc alpha
interferon kết hợp với IL-2. Sự sẵn có của các
lymphokin tái tổ hợp cung cấp một lượng lớn

các hoạt chất sinh học mang lại hi vọng cho sự
phát triểu các liệu pháp pháp mới và hiệu quả
trong việc điều trị ung thư ở người(5).

(TCR). Tín hiệu thứ hai xuất hiện sau sự tương
tác giữa các phân tử kích thích miễn dịch
CD80/86 biểu hiện trên các tế bào trình diện
kháng nguyên với thụ thể đối kháng CD28 trên
tế bào T(3). Tế bào T sau khi được hoạt hóa sẽ sản
xuất ra IL-2 và sử dụng như một yếu tố tăng
trưởng thơng qua hình thức cận tiết hoặc tự
tiết(3). Sự kích thích của IL-2 rất quan trọng trong
việc duy trì điều hịa tế bào T và sự biệt hóa các
tế bào T CD4 (+) thành các tập hợp tế bào T chức
năng đã được xác định sau q trình kích hoạt
qua trung gian kháng nguyên(4). Đối với tế bào T
CD8 (+), tính hiệu IL-2 tối ưu hóa cả q trình
sản sinh tế bào T chức năng và biệt hóa chúng
thành tế bào nhớ.

ĐẶCĐIỂM SINHHỌCCỦA IL-2

CẤU TRÚCVÀ CHỨCNĂNGTHỤ THỂ IL-2

IL-2 là một glycoprotein được tiết từ các tế
bào T có trọng lượng phân tử 15-18 kDa, tùy
thuộc vào nguồn gốc loài và sự glycosyl hóa.
Cấu trúc IL-2 là 1 chuỗi polypetid duy nhất chứa
bốn cấu trúc xoắn alpha. IL-2 thúc đẩy sự tăng
sinh, biệt hóa và tồn tại của các tế bào lympho T

cũng như hoạt động của các tế bào tiêu diệt tự
nhiên (Natural killer cell – tế bào NK) trong hệ
thống miễn dịch bẩm sinh. Để hoạt hóa tế bào T
một cách hiệu quả cần hai tín hiệu khác biệt.
Tính hiệu đầu tiên xảy ra khi kháng nguyên gắn
với các phân tử phức hợp phù hợp tổ chức chính
(Major histocompatibility complex – MHC) trên
tế bào trình diện kháng nguyên và được nhận
biết thông qua thụ thể kháng nguyên tế bào T

2

Thụ thể của IL-2 được cấu thành từ ba tiểu
đơn vị protein là IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122)
và IL-2Rγc (CD132). IL-2 thể hiện tác động điều
hồn miễn dịch của nó thơng qua q trình dị
hóa với thụ thể trimer bao gồm IL-2Rα, IL-2Rβ
và IL-2Rγc hoặc với thụ thể dimer gồm IL-2Rβ và
IL-2Rγc. Tiểu đơn vị IL-2Rα có bề mặt tiếp xúc
lớn nhất trong cả ba tiểu đơn vị, có sự tương tác
ở mức độ cao và ái lực lớn với IL-2 trên bề mặt tế
bào(6) do đó thụ thể trimer IL-2Rαβγc có ái lực
với IL-2 cao hơn khoảng 10 – 100 lần so với thụ
thể dimer IL-2Rβγc(7)..

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021

Tổng quan

Hình 1. (PDB code: 2ERJ) Cấu trúc của IL-2 receptor và các phức hợp tín hiệu của IL-2R(8)
Mặc dù tiểu đơn vị IL-2Rα đóng vai trị
như một bộ điều biến ái lực quan trọng cần
thiết cho các đáp ứng quan trọng trong in vivo
nhưng nó lại khơng đóng góp bất kỳ tác động
nào trong việc truyền tín hiệu do đi tế bào
chất ngắn. Trong khi đó, sự liên kết của IL-2Rβ
và IL-2Rγc tạo thành thụ thể dimer đủ để đảm

nhận cơng việc truyền tín hiệu hiệu quả,
chúng kết nối về mặt vật lý với các chất
trung gian truyền tín hiệu trong tế bào
chất(9). Một số mơ hình phức hợp thụ thể IL-2
và các dịng tế bào máu ngoại biên ở người
biểu hiện thông qua các thụ thể này đựơc
trình bày ở Hình 2 .

Hình 2. Các thụ thể của IL-2(10)
Phức hợp thụ thể có ái lực cao IL-2Rα cùng
với IL-2Rβ và IL-2Rγc chịu trách nhiệm truyền
tín hiệu của IL-2 đến các tế bào Treg đóng vai trò
quan trọng trong việc điều hòa các phản ứng tự
miễn(11). Các tế bào Treg này khơng chỉ duy trì sự
tự dung nạp ở ngoại biên mà còn ngăn cản khả
năng giám sát miễn dịch chống ung thư của cơ
thể. Phức hợp thụ thể dimer IL-2Rβ và IL-2Rγc
tập trung chủ yếu trên tế bào T CD8+ và tế bào
NK, đóng vai trị truyền tín hiệu kích hoạt các

phản ứng chống ung thư của cơ thể(12). Thơng
qua IL-2R, IL-2 có thể kích thích mạnh mẽ sự
phát triển của các tế bào T, hoạt động của các tế
bào NK cũng như thể hiện vai trị trong duy trì
dung nạp ngoại biên và hỗ trợ các hoạt động ức
chế thông qua trung gian tế bào Treg(4).

B - Khoa học Dược

HẠNCHẾ CỦA LIỆU PHÁP MIỄNDỊCHIL-2
Sử dụng IL-2 liều cao trong liệu pháp miễn
dịch điều trị ung thư ở người tuy rằng cho kết
quả khả quan trong việc làm giảm kích thước
khối u song độc tính của phương pháp này trên
bệnh nhân là điều rất đáng lo ngại(13). Độc tính
IL-2 có thể biểu hiện trên nhiều hệ cơ quan,
trong đó đáng chú ý nhất là tim, phổi, thận và hệ
thần kinh trung ương. Biểu hiện phổ biến nhất
của nhiễm độc IL-2 chính là hội chứng rị rỉ mao
mạch gây ra tình trạng giảm thể tích, ứ dịch
ngoại bào trong các cơ quan đặc biệt ở gan và
phổi gây ra phù phổi và tổn thương tế bào
gan(14), đồng thời cịn góp phần đáng kể gây tiến
triển của các bệnh thiểu niệu, thiếu máu cục bộ
và lú lẫn(15). Hội chứng rị rỉ được cho là có liên
quan đến sự phóng thích của các cytokin tiền
viêm từ các tế bào NK được hoạt hóa bới IL-2(16).
Các tác dụng phụ này không thể điều trị mà

3

Tổng quan
thường tự phục hồi khi ngưng sử dụng IL-2 dẫn
đến thất bại trong điều trị, nhiều nổ lực để bảo
tồn hiệu quả điều trị và giảm độc tính của
phương pháp này như tăng liều từ từ hay tiêm
truyền liên tục thay cho tiêm bolus nhưng các
kết quả thu được không khả quan(17).
Hướng nghiên cứu cải thiện liệu pháp miễn
dịch IL-2 trong điều trị ung thư
Như đã đề cập ở trên, hội chứng rò rỉ mạch
máu trong sử dụng liệu pháp miễn dịch IL-2 là
do sự giải phóng các cytokin tiền viêm từ các tế
bào NK được hoạt hóa bới IL-2 gây ra. Quá trình
này gồm 2 bước: đầu tiền IL-2 gắn vào và làm
hỏng các tế bào nội mô sau đó các tế bào T và
NK được hoạt hóa và giải phóng các cytokin
gây viêm trong đó có yếu tố hoại tử mô
(Tissue necrosis factor – TNF)(18). Theo nghiên
cứu của Carsteb Krieg, tác dụng phụ rò rỉ mao
mạch là do tương tác của IL-2 có với các tế bào
nội mô nhờ biểu hiện của tiểu đơn vị IL-2α ái lực
cao, trong khi đó tác động chống ung thư có
được thơng qua biểu hiện của thụ thể dimer
IL-2Rβγc hồn tồn độc lập với IL-2α(18). Sự
tương tác giữa IL-2 và tế bào nội mơ có thể bị
phá hủy bởi thụ thể đơn dòng anti-CD25 hoặc
sử dụng phức hợp IL-2 đặc hiệu cho kháng thể
đơn dòng (monoclonal antibody – mAb)

CD122/ anti-IL-2, phức hợp này ngăn ngừa tình
trạng rị tếrỉ mạch máu cũng như tăng cường
phản ứng chống ung thư làm giảm đáng kể kích

4

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2* 2021
thước khối u(18). Do đó, việc tìm kiếm một công
thức IL-2 đặc hiệu cho CD122 thu hút được
nhiều sự quan tâm. Một số phương thức tạo IL-2
đặc hiệu cho CD122 hiện đang được nghiên cứu
bao gồm: phức hợp IL-2 chọn lọc CD122/mAb,
trong đó mAb có vai trị che phủ vùng gắn kết
của CD25; các mutein IL-2 có đột biến tại vị trí
gắn trên CD25; IL-2 mang các nhóm
polyethylene glycol (PEG) tại vị trí gắn của CD25
và protein dung hợp của IL-2 và CD25(11,19).
Q trình PEG hóa u cầu phải nhắm vào
vị trí đặc hiệu trên phần đi của IL-2 có liên
quan đến sự tương tác với CD25. IL-2 được nối
với các chuỗi polyethylene glycol (PEG), các
chuỗi này đóng vai trị như một màng bao che đi
vùng tương tác với IL-2Rα trên IL-2 từ đó ngăn
tín hiệu hoạt các hóa tế bào Treg và ưu tiên kích
thích các tế bào diệt khối u của tế bào T CD8+(20)
(Hình 3). NKTR-214 hiện đang được nghiên cứu,
phát triển theo phương pháp này.
Protein dung hợp giữa IL-2 và CD25
được tạo ra bằng phương pháp hốn vị vịng
quanh, trong đó một phần của phân tử IL-2

có sự tương tác với IL-2Rα được nối với
CD25. Protein mới được tạo thành có tính
chọn lọc cao trên nhóm thụ thể dimer IL2Rβ và IL-2Rγc. Đại diện cho cách tiếp cận
này là ALKS 4230(21) đang được công ty
Alkermes phát triển.

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021

Tổng quan

Hình 3. Cơ chế tác động của protein dung hợp giữa IL-2 và CD25 (ALKS 4230)(9)

Hình 4. (PDB code: 6VWU) Cấu trúc của ALKS 4230. IL-2 được cắt ra tạo một khe hở với đầu C gần sát với đầu
N của tiểu đơn vị IL-2Rα, sau đó hai đoạn peptid nhỏ được chèn vào có nhiệm vụ liên kết hai phần lại với nhau
tạo ra một polypeptid thống nhất giữ lại được cấu trúc 3D của IL-2 và tiểu đơn vị alpha(9)

Hình 5. (PDB code: 2ERJ) Phần đuôi bị đột biến trên IL-2/ bề mặt γc. (A) Biểu diễn bề mặt phân tử của IL-2 với
phần đuôi tương tác với γc (màu đỏ) và phần đuôi bị đột biến (màu xanh dương). (B) Biểu diễn dạng dải của phân
tử IL-2 (màu xanh lá) và chuỗi γc (màu đỏ). Phần bên của chuỗi bị đột biến được tô màu xanh dương(22)

B - Khoa học Dược

5


Tổng quan
Các IL-2 mutein (còn gọi là no-alpha mutein)

được thiết kế nhằm mục đích giảm ái lực gắn kết
với IL-2Rγc hoặc giảm ái lực trên CD25. Cách
tiếp cận này làm thay đổi bề mặt tương tác giữa
IL-2 và IL-2Rγc và bảo tồn bề mặt tương tác giữa
IL-2 và IL-2Rαβ, thiết kế này đảm bảo cho sự gắn
kết của IL-2 với IL-2R nhưng khơng tạo ra tín
hiệu(22).
No-alpha mutein được tạo ra nhằm mục đích
giảm ái lực của IL-2 trên CD25. Protein này được
thiết kế khác với wtIL-2 (IL-2 tự nhiên) ở các acid
amin tại vị trí R38, F42, Y45 và E62 được thay thế
bởi alanin(23). Để thuận tiện trong sản xuất, Cys125
được thay thế thành Ser, đột biến này đã được

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2* 2021
chứng minh khơng ảnh hưởng đến hoạt tính
sinh học của hIL-2 (Hình 5 và Hình 6)(24).
CEA-IL2v hiện đang được Roche phát triển
là một ví dụ điển hình, trong đó phần IL2v là
một IL-2 đột biến gen. IL-2 liên kết với CD25
thông qua hai cầu nối kỵ nước xung quanh F42,
Y45 và L72 trên bề mặt IL-2(25). Đột biến ở F42A,
Y45A và L72G loại bỏ phần lớn bề mặt có
tương tác van der Waals do đó ngăn cả sự liên
kết của IL-2 với CD25 nhưng không ảnh
hưởng đến cấu trúc IL-2 hay sự tương tác với
IL-2Rβγ (Hình 7)(25). Nhược điểm của các IL-2
mutein là có thời gian bán hủy ngắn và có khả
năng gây phản ứng miễn dịch đáng kể(26).

Hình 6. (PDB code: 2ERJ) Các đột biến điểm được thể hiện trên bề mặt tiếp xúc IL-2/ IL-2Rα. (A) Biểu diễn bề
mặt phân tử của IL-2 có màu xanh lá. Các acid amin tương tác với IL-2Rα có màu đỏ và các acid amin bị đột biến
có màu xanh dương. (B) Biểu diễn dạng dải của phân tử IL-2 màu xanh lá và IL-2 Rα có màu lục lam. Phần bên
của chuỗi bị đột biến có màu xanh dương(24)

Hình 7. Cấu trúc của IL2v-IL-2Rβγ (màu vàng) với IL-2 (màu xám). Đột biến tại hai cầu nối kỵ nước với các
điểm F42A, Y45A và L72G được tô màu xanh dương và khoanh tròn(25)

6

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021
Các IL-2 tự nhiên tuy ít gặp các vấn đề về
phản ứng miễn dịch nhưng có thời gian bán hủy
quá ngắn chỉ khoảng vài phút (do các phân tử
này có kích thước nhỏ chỉ khoảng 16 kDa).
Nhờ sự kết hợp với các kháng thể, phức hợp
IL-2/mAb có thời gian bán hủy lên tới vài ngày
trong in vivo, ngồi ra cịn kích thích ưu thế các tế
bào T effector so với tế bào Treg do đó giảm độc
tính của IL-2(26). Tùy vào mAb được sử dụng mà
phức hợp kháng thể IL-2 sẽ có các đặc tính cũng
như tác động vào quần thể tế bào riêng biệt.
Phức hợp kháng thể IL-2 được phân thành 2
nhóm, một nhóm tác động trực tiếp với CD122
trong đó mAb che phủ vị trí gắn kết với CD25
trên phân tử IL-2 ngăn cản sự kết hợp của IL-2
với thụ thể trimer IL-2. Nhóm cịn lại tác động

trực tiếp với CD25, mAb gắn kết với vùng tương
tác của CD122 trên IL-2 do đó ngăn sự hình
thành phức hợp trimer IL-2 có ý nghĩa. Đại diện
cho 2 nhóm phức hơp kể trên là S4B6 và JES6-1
là hai loại kháng thể có trên chuột. Tuy
nhiên, phức hợp IL-2/S4B6 vượt trội hơn so

Tổng quan
với IL-2/JES6-1 nhờ khả năng tác động rộng trên
cả tế bào T CD8+ và tế bào NK; kích thích mức
thấp các tế bào Treg do đó ít gây ảnh hưởng hoạt
tính kháng khối u (Hình 8) trong khi IL-2/JES6-1
lại ưu thế kích thích các tế bào biểu hiện CD25 ở
mức độ cao (Treg) gây ra sự dung nạp và làm
giảm hoạt tính kháng u (27) . Nguyên nhân
dẫn đến tác động nghịch lý trên phức hợp
IL-2/JES6-1 được Onur Boyman đề xuất là
do CD25 đã đẩy JES6-1 khỏi IL-2 bằng tác
dụng khối lượng (mass action), IL-2 được
giải phóng sẽ gắn kết với thụ thể IL-2
trimer dẫn đến các tác động khơng mong
muốn (Hình 9)(28). Gần đây, một kháng thể
đơn dịng anti-hIL-2 mAb được tìm thấy có
tên là NARA1. NARA1 góp phần kéo dài
thời gian bán hủy của hIL-2 lên từ 24 – 36
giờ cũng như gắn kết đặc hiệu với CD25
epitod của IL-2 cho ra các đáp ứng mạnh và
ưu thế trong ở rộng quần thể tế bào T CD8+
và NK in vivo, do đó đây là một chất triển
vọng để phát triển lâm sàng(29).

Hình 8. Sự khác biệt về mặt tác động giữa IL-2/JES6-1 và IL-2/S4B6. (A) Về bản chất, phức hợp IL-2/JES6-1 đòi
hỏi sự biểu hiện của các thụ thể IL-2 dạng trimer có ái lực cao trên bề mặt tế bào. Do vậy, phạm vi tác dụng của
IL-2/JES6-1 chỉ giới hạn trên các tế bào biểu hiện CD25 (phần bên trái). Mặt khác, chỉ với thụ thể IL-2 dạng
dimer có ái lực trung bình là đủ để cho IL-2/S4B6 thể hiện được tác động, nhóm thụ thể này có sẵn ở nhiều loại tế
bào miễn dịch do vậy phạm vi sử dụng của cho IL-2/S4B6 tương đối rộng (phần bên phải). (B) Phức hợp
IL-2/JES6-1 mở rộng mạnh và chọn lọc các tế bào Treg trong khi không làm tăng số lượng các tế bào T effector và
do đó thúc đẩy sự dung nạp. (C) Phức hợp IL-2/S4B6 kích thích sự nhân rộng các tế bào T effector hơn là các tế
bào Treg, do vậy thúc đẩy quá trình miễn dịch(28)

B - Khoa học Dược

7


Tổng quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2* 2021

Hình 9. Cơ cấu điều biến miễn dịch có chọn lọc dựa trên IL-2 được minh họa bới phức hợp IL-2/mAb(28)
Các phương pháp nghiên cứu về IL-2 chọn lọc trên CD122 hiện đang được phát triển được liệt kê
trong Bảng 1.
Bảng 1. Tổng hợp các phương pháp nghiên cứu và sản phẩm theo từng nhóm phương pháp cho đến hiện tại
Sản phẩm (Cơng ty)

NKTR-214
(Nektar)

Bempegaldesleukin

TransCon IL-2 β/γ

Mơ tả

Tình trạng

Chất chủ vận IL-2 được PEG hóa
hIL-2 được PEG hóa trên acid amin lysine (K), mỗi hIL-2 có
thể lên đến 11 chuỗi PEG (trung bình là 6 chuỗi), trong đó 6
6 nghiên cứu từ phase I
chuỗi nằm trong hoặc liền kề với epitop CD25 (do đó dẫn đến
đến phase III
sự chọn lọc trên CD122) và 3-4 chuỗi ở trong hoặc liền kề với
CD122 epitop (tạo sự chọn lọc trên CD25).
Phân tử IL-2 được PEG hóa, ở dạng tiền dược. Là chất chủ
Đã hoàn thành thử
vận theo con đường PEG IL-3 ưu tiên trên CD122
nghiệm lâm sàng Pha I/II.
Phân tử IL-2 được PEG hóa tại một phân tử cysteine ở vị trí
gắn kết IL-2Rα từ đó ngăn chặn sự gắn kết với IL-2Rα nhưng
vẫn giữ được hoạt tính trên IL-2 β/γ. Sau đó để có được tác
động kéo dài protein này được gắn với chất mang TransCon
PEG thông qua liên kết TransCon.
Dạng tiền dược phóng thích kéo dài.
Chất chủ vận ưu tiên trên thụ thể IL-2 β/γ.

Tài
liệu
tham
khảo

(30)

(31)

Tiền lâm sàng

(32)

Tiền lâm sàng

(33)

(34)

Chất chủ vận IL-2 khơng PEG hóa
Neo-2/15

Là một protein có 100 axit amin
được sửa đổi để không liên kết được với thụ thể IL-2 α.
Các protein hợp nhất IL-2

MDNA-11

Là một IL-2 Superkin có tác động kéo dài được hợp nhất với
albumin người tái tổ hợp.
Tác động chọn lọc trên thụ thể IL-2 β.

Tiền lâm sàng

ALKS 4230
(Alkermes)

Protein dung hợp hIL-2-CD25, bao gồm hIL-2 bị đột biến
và tiểu đơn vị CD25.

Đang tiến hành thử
nghiệm phase I

(21)

Phức hợp kháng thể đơn dòng IL-2

8

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021
Anti-EDB mAb(L19)/IL-2v được dung hợp với L19/TNFv.

Daromun

Darleukin

APN-301
RG-7461
ANV329 & ANV629
= humanised NARA1
(Anaveon)

NARA1 mAb liên kết với ái lực cao và hoàn chỉnh với epitop
CD25 của hIL-2

Tiền lâm sàng

Cergutuzumab
amunaleukin

Protein dung hợp giữa IL-2v và kháng nguyên
carcinoembryonic (CEA)

Đã hoàn thành thử
nghiệm lâm sàng phase I

PD1-IL2v

Protein dung hợp giữa protein gây chết tế bào theo chương trình 1
(Progammed cell death protein 1 – PD1) và biến thể IL-2v
Cơ chế tác động thông qua sự gắn kết với tế bào T PD1+ và
phóng thích IL-2v vào các tế bào lymphocyt xâm nhập khối u
đã từng tiếp xúc với kháng nguyên (antigen experienced
tumor-infiltrating lymphocyte – TIL)

Tiền lâm sàng

Bằng cách khắc phục tác dụng phụ của IL-2
trong quá trình, liệu pháp miễn dịch IL-2 ngày
càng trở nên hồn thiện và là cơng cụ đầy triển
vọng khơng chỉ điều trị ung thư mà cịn ứng

dụng trong điều trị một số bệnh tự miễn khác.
Việc nghiên cứu về các công thức IL-2 chọn lọc là
tiền đề quan trọng trong việc phát triển liệu
pháp miễn dịch IL-2 trong tương lai.

9.

TÀI LIệU THAM KHảO

13.

2.
3.

4.

5.

6.

7.

8.

Đang tiến hành thử
nghiệm lâm sàng phase III

Là một protein dung hợp giữa kháng thể và cytokine bao gồm
một đoạn kháng thể chuỗi đơn FV (scFV) kháng trực tiếp EDĐang tiến hành thử
B fibronectin (L19, được tìm thấy trong mạch máu của khối u) nghiệm lâm sàng phase III

và IL-2 của người.
Protein dung hợp giữa IL-2 và hu14.18 mAb
Đã hoàn thành thử
kháng ganglioside GD2
nghiệm lâm sàng phase II.
Là protein dung hợp giữa biến thể IL-2 (IL-2 variant – IL-2v)
Đang tiến hành thử
và kháng thể kháng protein hoạt hóa nguyên bào sợi (FAP –
nghiệm lâm sàng phase I
Fibroblast activation protein)

KẾT LUẬN

1.

Tổng quan

Gaffen SL, Liu KD (2004). Overview of interleukin-2 function,
production and clinical applications. Cytokine, 28(3):109-123.
Rosenberg SA (2014). IL-2: the first effective immunotherapy for
human cancer. J Immunol, 192(12):5451-5458.
Schwartz RH (1992). Costimulation of T lymphocytes: the role of
CD28, CTLA-4, and B7/BB1 in interleukin-2 production and
immunotherapy. Cell, 71(7):1065-1068.
Boyman O, Sprent J (2012). The role of interleukin-2 during
homeostasis and activation of the immune system. Nat Rev
Immunol, 12(3):180-190.
Rosenberg SA (1988). The development of new
immunotherapies for the treatment of cancer using interleukin-2.
A review. Ann Surg, 208(2):121-135.

Stauber DJ, Debler EW, Horton PA, Smith KA, Wilson IA (2006).
Crystal structure of the IL-2 signaling complex: paradigm for a
heterotrimeric cytokine receptor. Proc Natl Acad Sci USA,
103(8):2788-2793.
Minami Y, Kono T, Miyazaki T, Taniguchi T (1993). The IL-2
receptor complex: its structure, function, and target genes. Annu
Rev Immunol, 11:245-268.
Coombs S (2019). ALKS 4230: an investigational selective il-2
fusion
protein,
alkermers
.
URL:

B - Khoa học Dược

10.

11.

12.

14.

15.

16.

17.

18.

(35)

(36)

(37)

(38)

(29)

(39

)

(40)

(access on 10/08/2020).
Gaffen SL (2001). Signaling domains of the interleukin 2
receptor. Cytokine, 14(2):63-77.
Asao
H
(2014).
Interleukin-2.
URL:
/>3040587 (access on 21/01/2021).
Létourneau S, Krieg C, Pantaleo G, Boyman O (2009). IL-2and CD25-dependent immunoregulatory mechanisms in the
homeostasis of T-cell subsets. J Allergy Clin Immunol,
123(4):758-762.

Attias M, Al-Aubodah T (2019). Mechanisms of human FoxP3(+)
T(reg) cell development and function in health and disease. Clin
Exp Immunol, 197(1):36-51.
Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, Leitman S, et al (1985).
Observations on the systemic administration of autologous
lymphokine-activated killer cells and recombinant
interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J
Med, 313(23):1485-1492.
Nakagawa K, Miller FN, Sims DE, Lentsch AB, Miyazaki M,
Edwards MJ (1996). Mechanisms of interleukin-2-induced
hepatic toxicity. Cancer Res, 56(3):507-510.
Schwartz RN, StoverL, Dutcher JP (2002). Managing
toxicities of high-dose interleukin-2. Oncology (Williston
Park), 16(11S13):11-20.
Boyman O, Surh CD, Sprent J (2006). Potential use of IL-2/antiIL-2 antibody immune complexes for the treatment of cancer
and autoimmune disease. Expert Opin Biol Ther, 6(12):1323-1331.
West WH, Tauer KW, Yannelli JR, Marshall GD, et al (1987).
Constant-infusion recombinant interleukin-2 in adoptive
immunotherapy of advanced cancer. N Engl J Med,
316(15):898-905.
Kriega C, Pantaleoa G, Boymana O (2010). Improved IL-2
immunotherapy by selective stimulation of IL-2 receptors on
lymphocytes and endothelial cells. Proceedings of the National
Academy of Sciences, 107(26):11906-11911.

9


Tổng quan
19.

Boyman O, Arenas-Ramirez N(2019). Development of a novel
class of interleukin-2 immunotherapies for metastatic cancer.
Swiss Med Wkly, 149:14697.
20. Charych DH, Hoch U, Langowski JL, Lee SR, Addepalli MK, et
al (2016). NKTR-214, an engineered cytokine with biased IL2
receptor binding, increased tumor exposure, and marked
efficacy in mouse tumor models. Clin Cancer Res, 22(3):680-90.
21. Lopes JE, Fisher JL, Flick HL, Wang C, et al (2020). ALKS 4230: a
novel engineered IL-2 fusion protein with an improved cellular
selectivity profile for cancer immunotherapy. J Immunother
Cancer, 8(1).
22. Carmenate TY, Ortiz M, Enamorado K, Garcia-Martinez J, et al
(2018). Blocking IL-2 signal in vivo with an IL-2 antagonist
reduces tumor growth through the control of regulatory T cells. J
Immunol, 200(10):3475-3484.
23. Carmenate TA, Pacios M, Enamorado E, et al (2013). Human IL2 mutein with higher antitumor efficacy than wild type IL-2. J
Immunol, 190(12):6230-6238.
24. Wang A, Lu SD, Mark DF (1984). Site-specific mutagenesis of the
human interleukin-2 gene: structure-function analysis of the
cysteine residues. Science, 224(4656):1431-1443.
25. Klein CI, Waldhauer VG, Nicolini A, Freimoser-Grundschober
T, et al (2017). Cergutuzumab amunaleukin (CEA-IL2v), a CEAtargeted IL-2 variant-based immunocytokine for combination
cancer immunotherapy: Overcoming limitations of aldesleukin
and
conventional
IL-2-based
immunocytokines.
Oncoimmunology, 6(3):e1277306.
26. Rosalia RA, Arenas-Ramirez N, Bouchaud G, et al (2014). Use of

enhanced
interleukin-2
formulations
for
improved
immunotherapy against cancer. Curr Opin Chem Biol, 23:39-46.
27. Tomala J, Chmelova H, Mrkvan T, et al (2009). In vivo expansion
of activated naive CD8+ T cells and NK cells driven by
complexes of IL-2 and anti-IL-2 monoclonal antibody as
novel approach of cancer immunotherapy. J Immunol,
183(8):4904-4912.
28. Arenas-Ramirez N, Woytschak J, Boyman O (2015).
Interleukin-2: biology, design and application. Trends
Immunol, 36(12):763-777.
29. Arenas-Ramirez N, Zou C, Popp S, et al (2016). Improved cancer
immunotherapy by a CD25-mimobody conferring selectivity to
human interleukin-2. Sci Transl Med, 8(367): 367-376.
30. Charych DH, Hoch U, Langowski JL, et al (2016). NKTR-214, an
engineered cytokine with biased IL2 receptor binding, increased
tumor exposure, and marked efficacy in mouse tumor models.
Clin Cancer Res, 22(3):680-690.

10

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2* 2021
31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

Willem W, Overwijk MAT, Zalevsky J (2020). Engineering IL-2
to give new life to T cell immunotherapy. Annual Reviews,
72(1):30.1-30.31.
Rosen DB, Knappe T, Schnabel M, et al (2020). Abstract 4507:
TransConTM IL-2 β/γ: a novel long-acting prodrug of receptorbiased IL-2 designed for improved pharmocokinetics and
optimal activation of T cells for the treatment of cancer. American
Association for Cancer Research, 80(16):4507.
Silva DA, Yu S, Ulge UY, Spangler JB, et al. (2019). De novo
design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15. Nature,
565(7738):186-191.
Medicenna (2020), MDNA11- An Immune Activation Swich,
Medicenna, URL: />(access on 21/01/2021).
Miura JT, Zager JS (2019). Neo-DREAM study investigating
daromun for the treatment of clinical stage IIIB/C melanoma.
Future Oncol, 15(32):3665-3674.

Biocentury (2019). Darleukin (L19-IL2), biocentury. URL:
(access
on 21/01/2021).
Biocentury (2011). Hu14.18-IL2 (APN301), Biocentury. URL:
/>(access on 21/01/2021).
Pipeline P (2020). Oncology, pharma pipeline. URL:
/>e_how_we_work/pipeline.htm (access on 21/01/2021).
KleinCI, Waldhauer VG, Nicolini A, Freimoser-Grundschober T,
et al (2017). Cergutuzumab amunaleukin (CEA-IL2v), a CEAtargeted IL-2 variant-based immunocytokine for combination
cancer immunotherapy: Overcoming limitations of aldesleukin
and
conventional
IL-2-based
immunocytokines.
Oncoimmunology, 6(3):1277306.
Klein C, Nicolini V, Seeber S, Lauener L, et al (2019). Abstract
1552: A novel PD1-IL2v immunocytokine for preferential cisactivation of IL-2R signaling on PD-1 expressing T cell subsets
strongly potentiates anti-tumor T cell activity of PD-1 checkpoint
inhibition
and
IL-2R-beta-gamma
agonism.
Cancer
Research,79(13):1552.

Ngày nhận bài báo:

14/08/2020

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

24/01/2021

Ngày bài báo được đăng:

20/04/2021

B - Khoa học Dược