CÔNG NGHỆ sản XUẤT dược PHẨM 1

CƠNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1
Phần I: Trình bày nguyên tắc cấu tạo, nguyên lý vận hành, trường
hợp sử dụng trong sx dược phẩm các thiết bị sau:
1. Máy xay búa – Máy xay cắt
 Máy xay búa
- Cấu tạo:
 Cửa cấp vật liệu
 Khoang xay nghiền có trục quay vịng đĩa treo các búa, mơ
tơ gắn với trục quay đĩa búa
 Cửa ra có lắp rây
- Nguyên lý hoạt động:
 khi quay búa tạo lực đập làm vỡ nhỏ vật liệu, lực đập đóng
vai trị chính làm giảm KTTP
 Đĩa búa quay tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây
 Vật liệu đã xay ở cửa ra có kích thước theo cỡ rây
- Ứng dụng: Dùng để xay vật liệu khô rắn ( Độ ẩm dưới 15% )
 Máy xay cắt
- Cấu tạo:
 Cửa cấp vật liệu
 Khoang chứa dao cắt: dao cắt gắn vào trục mô tơ quay, các
lưỡi dao đối diện gắn mặt trong khoang tạo khe cắt
 Mơ tơ điện gắn với trục quay đĩa dao
 Cửa ra có lắp rây
- Nguyên lý hoạt động:
 Trục quay đĩa dao tạo trục cắt chia nhỏ vật liệu, lực cắt phát
huy tác dụng chính
 Trục quay đĩa tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây
 Vật liệu đã xay thu được ở cửa rây có KTTP theo cỡ rây
- Ứng dụng: Xay dược liệu có cấu trúc sợi dai
2. Máy nghiền bi – Máy xay keo
 Máy nghiền bi

- Cấu tạo:


 Trống quay làm bằng kim loại hoặc sứ là khoang nghiền có
nắp kín
 Các viên bi ( kim loại, sứ ) đưa vào trống cùng vật liệu
 Trục và mơ tơ làm quay trống
 Nắp gioăng kín của trống là cửa cấp vật liệu và cửa ra
- Nguyên lý hoạt động:
 Khi trống quay khối viên bi bị ép sát vào thành trống, được
nâng lên độ cao và rơi trượt cùng vật liệu tùy theo tốc độ
quay thích hợp
 Viên bi rơi và trượt tạo lực đập và mài nghiền làm giảm
KTTP vật liệu
 Mở nắp trống để lấy sản phẩm khi đủ thời gian cần thiết
 Tốc độ quay của trống cần đủ lớn thích hợp để khối bi được
nâng lên độ cao và có thể rơi trượt tạo hiệu quả nghiền cao
nhất
 Tốc độ quay nhỏ, khối bi bị giữ ngun ở vị trí nghiền và
khơng rơi trượt
 Tốc độ trống quay quá cao, các viên bi sẽ tựa bám vào thành
trống quay tròn theo trống
 Tốc độ quay (n) thích hợp được tính theo cơng thức
n = 32/√D
 Trong đó D là đường kính thùng, lượng bi nạo vào
thùng chiếm không quá 30 – 35% thể tích thùng,
đường kính bi (Db) = 6 (lg.Dc) . √Dt
 Trong đó Dt là đường kính hạt trước khi nghiền, Dc là
đường kính hạt sau khi nghiền
 Chiều dài L so với đường kính D của thùng có tỷ lệ

D/L = 1,56 (nghiền thô) đến 1,64 (nghiền mịn)
- Ứng dụng: Nghiền khô hoặc nghiền mịn vật liệu, đặc biệt với
những vật liệu cần có KTTP nhỏ

 Máy xay keo
- Cấu tạo:
 Cửa phễu cấp vật liệu là hỗn hợp rắn lỏng
 Rotor bề mặt có múi rãnh gắn mơ tơ điện có thể điều chỉnh
khoảng cách với đĩa ở thân máy (50-75mcm)


 Cửa ra có thể có van 3 chiều để quay vật liệu lại xay nhiều
lần
 Có thể có 2 vỏ ở thân máy để điều chỉnh nhiệt độ vật liệu
cần xay
- Nguyên lý hoạt động:
 Chất rắn đã được xay sơ bộ , được trộn với chất mang ở
dạng lỏng trước khi đưa vào máy xay keo
 Áp lực giữa hai mặt máy làm cho vật liệu dính và quay theo
rotor, Lực ly tâm sẽ đẩy vật liệu đi qua rotor vào vỏ máy
 Dưới tác dụng của lực phân tán hạt có thể xay mịn tới 3mcm
và có thể tuần hoàn trở lại nhờ van 3 chiều
 Với bề măt rotor và vỏ máy nhẵn sẽ tạo thành 1 màng film
vật liệu đồng nhất hoặc rất mỏng, thích hợp xay nhũ tương
- Ứng dụng:
 Xay hỗn hợp rắn / lỏng tạo hỗn dịch mịn, siêu mịn (KTTP
vài micromet)
 Có thể dùng xay hệ lỏng / lỏng tạo nhũ tương
3. Máy trộn lập phương – Máy trộn, tạo hạt cao tốc
 Máy trộn lập phương

- Cấu tạo:
 Thùng trộn vật liệu có nắp đậy
 Trục quay thùng theo các vị trí và phương hướng
 Mơ tơ gắn vào trục quay
- Nguyên lý hoạt động:
 Do cấu trúc hình học của thùng và cách gắn với trục quay,
khối bột được chuyển động, tự đạo trộn theo mọi phương
hướng phân bố các tiểu phân đồng nhất nhờ trọng lực chảy
trượt tự nhiên
 Hầu như khơng ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước tiểu
phân trong hỗn hợp
- Ứng dụng: Trộn hỗn hợp bột hạt, giai đoạn hồn tất để đóng nang
cứng, dập viên
 Máy trộn, tạo hạt cao tốc


- Cấu tạo:
 Thùng trộn hình trụ thu nhỏ ở phần trên
 Cánh trộn gắn ở đáy thùng, trục quay thẳng đứng
 Cánh đảo gắn ở thành thùng, trục quay ngang
 Mô tơ điện gắn vào trục quay
 Cửa ra thu sản phẩm
- Nguyên lý hoạt động:
 Cánh trộn khi quay tạo dòng đảo trộn vật lieuj sử dụng trong
ra ngồi và ngược lại
 Cánh đảo tạo dịng trộn vật liệu từ dưới lên trên, cánh đảo
tốc độ lớn (trên 200 vòng/1 phút), cánh trộn tốc độ nhỏ hơn
(trên 100 vòng/1 phút) tạo độ đồng nhất cao
- Ứng dụng: Trộn hỗn hợp bột trong trộn khô và trộn ướt để tạo hạt
trong CN nang cứng, viên nén

4. Máy sấy tầng sôi – Máy phun sấy
 Máy sấy tầng sôi
- Cấu tạo:
 Buồng tạo tầng sôi
 Bộ phận chứa vật liệu cần sấy ở dưới đáy buồng có lưới rây
 Bộ phận tạo dịng khí nóng ( cấp nhiệt và áp suất) từ dưới
lên qua vật liệu
 Bộ phận thoát ẩm và thu hồi bột vật liệu bay ra

- Nguyên lý hoạt động:
 Áp lực thổi khí nóng đủ thắng trọng lượng của hạt, đẩy hạt
treo lơ lửng trong buồng, hạt được xoay tròn và chuyển động
lên xuống tạo trạng thái sơi, tăng diện tích và tốc độ bay hơi
nước và dung mơi
 Hơi ẩm cần được đẩy thốt ra nhanh ở phía trên buồng sơi
tránh kết vón các tiểu phân


- Ứng dụng: Sấy khối hạt ẩm trong quá trình sản xuất thuốc bột cao
khô dược liệu, nang cứng, viên nén.

 Máy sáy phun
- Cấu tạo:
 Buồng sấy có cấu tạo hình cơn
 Bộ phận cấp khí nóng tạo dịng thổi xoáy ốc đi lên
 Bộ phận phun dịch lỏng với đầu phun có các kích cỡ lỗ phun
khác nhau
 Bộ phận bơm lưu động để điều chỉnh tốc độ dịch phun
 Bộ phận điều chỉnh áp suất phun
 Bộ phận điều chỉnh tốc độ, nhiệt đầu vào, đầu ra của khí

nóng
 Bộ phận thug om sản phẩm dưới đáy buồng
- Nguyên lý hoạt động
 Dịch lỏng (dung dịch, hỗn dịch) được phun qua lỗ đầu phun
từ đỉnh buồng sấy
 Dịng khí nóng thooit lên tạo dịng xốy ốc làm tăng độ dài
đường đi của các tiểu phân, tăng tiếp xúc với nhiệt và tăng
hiệu xuất bay hơi nước, dung môi
 Hạt khô đủ lớn rơi xuống được thu gom dưới đáy buồng
- Ứng dụng:
 Phun sấy dịch chiết dược liệu, tạo bột cao khô, phun sấy hỗn
dịch, dung dịch, tạo vi hạt, vi nang
 Tạo bột vô khuẩn pha tiêm

Phần II: Trình bày các giai đoạn trong QTSX và thơng số kỹ thuật
cần kiểm sốt trong từng giai đoạn các qui trình sau:


1. Thuốc tiêm dung dịch
Nguyên liệu

Các giai đoạn sx

Dược chất
Chất phụ
Dung môi

Chuẩn bị
(Cân đong, xử lý…)

Các chỉ tiêu ch.lượng của
dược chất tá dược

Hịa tan

Khối lượng DC TD, thể
tích dung mơi, pH, độ
trong

Sục N2

Lọc

Sục N2

Các th.số cần ks

Tính nguyên vẹn của màng
Cỡ lọc 0.2mcm, độ trong

Đóng, hàn ống

Độ kín, thể tích DD thuốc

Tiệt khuẩn

T0C, thời gian TK

Đóng gói TP

KN thành phẩm (các chỉ
tiêu)

Pp thử tính nguyên vẹn màng: Đo áp suất tối thiểu để khơng khí có thể đi qua
màng lọc đã thấm ướt (khoảng 3,5bar)

2. Thuốc bột pha tiêm


Nguyên liệu

Dược chất
Chất phụ

Các giai đoạn sx

Các th.số cần ks

Chuẩn bị
(Cân đong, xử lý…)

Các chỉ tiêu ch.lượng của
dược chất tá dược

Trộn bột

Khối lượng DC TD, độ
đồng đều hàm lượng

Đóng lọ

Khối lượng thuốc

Đóng nút, nắp

Độ kín

Đóng hộp

KN thành phẩm (các chỉ
tiêu)

3. Thuốc mỡ dung dịch


Nguyên liệu
Dược chất
Tá dược

Tá dược

Dược chất

Các giai đoạn sx

Các th.số cần ks

Chuẩn bị
Dược chất, tá dược

Các chỉ tiêu ch.lượng của
dược chất tá dược

Đun chảy, lọc

Khối lượng DC TD, thể
tích dung môi, pH, độ
trong

Tiệt khuẩn

Nhiệt độ, độ trong

Để nguội

Khuấy liên tục đến t0
phòng

Hòa tan dược chất
(tạo thuốc mỡ dd)

T0C, thời gian, tốc độ
khuấy, độ đồng nhất, độ
trong

Đóng tuýp

KN thành phẩm (các chỉ
tiêu)

4. Thuốc mỡ hỗn dịch
Nguyên liệu

Các giai đoạn sx

Các th.số cần ks


Dược chất

Chuẩn bị
(Nghiền, rây…)

Các chỉ tiêu ch.lượng của
dược chất tá dược

Đun chảy, lọc

Khối lượng DC TD, thể
tích dung mơi, pH, độ
trong

Tiệt khuẩn

Nhiệt độ, độ trong

Để nguội

Khuấy liên tục đến t0
phòng

Phân tán DC vào
TD (tạo hỗn dịch
đặc)

T0C, thời gian, tốc độ
khuấy, độ đồng nhất
KTTP

Pha loãng (tạo hỗn
dịch TP)

T0C, thời gian, tốc độ
khuấy, độ đồng nhất
KTTP

Đóng tuýp

KN thành phẩm (các chỉ
tiêu)

Tá dược

5. Thuốc mỡ nhũ tương
Nguyên liệu

Các giai đoạn sx

Các th.số cần ks

Dược chất

TP pha nước

Chuẩn bị
(Htan pha dầu, t0
600- 650…)

Các chỉ tiêu ch.lượng của
dược chất tá dược, tốc độ
thời gian trộn, độ đồng
nhất, độ trong

Chuẩn bị
(Htan pha nước, t0
650- 700…)
Phối hợp hai pha
(đồng nhất hóa)

600- 650 đồng nhất. Các
thơng số thiết bị đồng nhất
hóa

Để nguội

Khuấy liên tục đến t0
phịng. T0C, thời gian, tốc
độ khuấy, độ đồng nhất

Đóng tuýp

KN thành phẩm (các chỉ
tiêu)

6. Sx pellet theo phương pháp đùn tạo cầu
Nguyên liệu

Các giai đoạn sx

Các th.số cần ks


Dược chất
Tá dược
(Avicel lactose..)

HPMC
Nước tinh khiết

1. Chuẩn bị tá dược,
dược chất (xay, rây)

Các chỉ tiêu ch.lượng của
dược chất tá dược
Cỡ rây

2. Trộn khô

Tốc độ, thời gian trộn

Độ đồng đều phân bố
dược chất

3. Hòa tan
(Dung dịch HPMC)

Độ trong
Độ đồng nhất

4. Trộn ướt

Tốc độ thời gian trộn
Độ đồng nhất

5. Ủ kín

Thời gian

6. Đùn (tạo sợi)

Cỡ lỗ sàng
Tốc độ đùn sợi

7. Cắt – Vê
(tạo cầu)

Tốc độ đĩa quay
Hình dạng kích thước hạt
cầu

8. Sấy hạt (pellet)

Thời gian sấy
Hàm ẩm

9. Đóng gói
(bán thành phẩm)

Kiểm nghiệm
(bán thành phẩm)

Phần III: Phân tích các yếu tố kỹ thuật trong QTSX ảnh hưởng tới
chỉ tiêu chất lượng của thành phầm sau:
A. Thuốc tiêm
1. Độ ổn định hàm lượng dược chất :
- Chuẩn bị dược chất, tá dược, chất phụ, dung môi cần đảm bảo hàm lượng và
độ tinh khiết (tỉ lệ tạp chất)
- Đảm bảo loại chất và nồng độ tối ưu của các thành phần : chất điều chỉnh
pH, chất đc độ đẳng trương, chất phụ ổn định (chống oxy hóa, chống thủy
phân, chống đồng phân hóa,..), chất phụ bảo quản (diệt nấm mốc, sát khuẩn)
2. Độ vơ khuẩn, nội độc tố, chí nhiệt tố :
- Chuẩn bị dược chất, tá dược, chất phụ, dung môi đảm bảo chỉ tiêu nội độc
tố, vơ khuẩn, khơng có chất gây sốt
- Các giai đoạn của quy trình sản xuất thực hiện trong phòng sạch theo 4 cấp
giới hạn tiểu phân và vi sinh vật
- Quy trình xử lý chai lọ ống tiêm : đảm bảo độ kín của chai lọ ống tiêm, các
biện pháp tiệt khuẩn chai lọ ống tiêm (rửa bằng nước RO có tác động của
siêu âm, áp lực khí nén; rửa bằng natri laudryl sunfat 1% 40-45 độ C; sấy,
hấp, tk bằng nhiệt đúng thời gian quy định)

- Biện pháp sục khí trơ (N2) đủ thời gian, đuổi oxy hịa tan trong dung mơi
pha tiêm (tránh oxy hóa DC)
- Độ ẩm thuốc bột pha tiêm, bột đơng khơ cần thấp nhất có thể
- Giai đoạn tiệt khuẩn : tk nhiệt ở gđ cuối khi thuôc tiêm đã đóng vào lọ và
ống kín (đk : thành phần trong công thức khộng bị nhiệt phân hủy), tk nhiệt


ẩm (thuốc tiêm chịu đc ẩm và dd dung môi nc), tk khô (thuốc tiêm lỏng
không phải nc hoặc dạng bột khô), tk lọc 0.2 mcm (khi không tk bằng nhiệt
đc)
B. Thuốc mỡ
1. Độ đồng đều khối lượng, hàm lượng dược chất :
- Chuẩn bị DC, TD : cân đúng kl, xay rây đúng cỡ rây, nghiền mịn DC, các
chỉ tiêu chất lượng
- Tốc độ trộn, thời gian trộn, nhiệt độ khi hòa tan pha dầu, pha nước và khi
đồng nhất hóa 2 pha trong qtsx thuốc mỡ nhũ tương, hỗn dịch-nhũ tương
- Tốc độ khuấy, thời gian khuấy, nhiệt độ, nguyên tắc đồng lượng khi hòa tan
hoặc phân tán DC vào TD trong qtsx thuốc mỡ dd, hỗn dịch
- Quy trình đóng gói : thơng số của máy đóng thuốc mỡ
2. Độ đồng nhất, độ mịn (KTTP):
- Chuẩn bị DC, TD : cân đúng kl, xay rây đúng cỡ rây, nghiền mịn DC, các
chỉ tiêu chất lượng
- Thể tích dung môi, độ trong của gđ đun chảy, lọc TD trong qtsx thuốc mỡ
dd, hd
- Độ trong của pha dầu, pha nước trong qtsx thuốc mỡ nt, hd-nt
- Nhiêt độ, tg, tốc độ khuấy, độ đồng nhất kttp khi phối hợp 2 pha trong qtsx
thuôc mỡ nt, hd-nt
- Nhiệt độ, tg, tốc độ khuấy, độ đồng nhất kttp khi phân tán dc không tan vào
td trong qtsx thuốc mỡ hd-nt
- Nguyên tăc đồng lượng khi hòa tan/phân tán DC vào TD trong qtsx thuốc

mỡ dd/hd
C. Pellet
1. Độ đồng đều hàm lượng DC :
- Chuẩn bị DC, TD : xay, rây đúng cỡ rây, cân đúng kl thành phần trong ct,
các chỉ tiêu chất lượng
- Tốc độ, thời gian trộn, kiểm tra độ đồng đều phân bổ dược chất trong gđ trộn
khô
- Tốc độ, thời gian trộn, kiểm tra độ đồng nhất khối bột ẩm đồng nhất trong
gđ trộn ướt
2. Hình dáng pellet và độ đồng đều kích thước pellet; tỷ trọng và độ trơn chảy :


- Tá dược dính : lượng cho vào vừa đủ, nhiều quá làm khối bô ̣t quá nhão, làm
các sợi đùn dính vào nhau; hoă ̣c ít quá làm không đủ dẻo để đùn sợi, vê tạo
cầu. Cần xác định đô ̣ ẩm tối ưu cho khối bô ̣t
- Tốc độ đùn sợi, cỡ lỗ sàng trong gđ đùn (tạo sợi) (điều chỉnh lượng bột cho
vào máy sao cho vừa đủ)
- Tốc độ đĩa quay, thời gian quay trong gđ cắt vê tạo cầu : thời gian vê ngắn
hạt nhỏ, khơng đều, thời gian vê lâu hạt dính nhau; tốc độ thấp nhiều hạt to,
không đều, tốc độ cao hạt văng lên thành bình, dính hạt, độ cầu và độ nhẵn
giảm
- Thời gian ủ: phải ủ trong thời gian thích hợp đủ để cho nước, dung môi cân
bằng trong khối bột ẩm, hỗn hợp tá dược trương nở đủ thì vê mới dễ dàng và
tạo cầu
- Phương pháp sấy, nhiệt độ và thời gian sấy : sử dụng máy sấy tầng sơi cho
hạt pellet hình cầu, hạt nhẵn
- Tỷ trọng hạt pellet phụ thuộc KTTP DC, TC, hàm ẩm của hạt, độ chắc của
hạt (sấy nhanh làm hạt xốp)
- Tá dược trơn : lượng cho vào ảnh hưởng độ trơn chảy
3. Độ rã, độ hòa tan :

- KTTP DC TD : xay, rây đúng cỡ rây, nghiền mịn nếu cần
- Hình dạng tiểu phân, đường đi của tiểu phân ảnh hưởng qt rây
- Trình tự phối hợp các thành phần trong ct
-