THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH

THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH

Người trình bày: Trịnh Thị Loan
Thời lượng: 180 phút


TÀI LIỆU
1.Tài liệu học tập:
• Tài liệu phát tay.
2.Tài liệu tham khảo:
• Pharmaceutical Process Validation, an
international third edition, 2003
• Pharmaceutics: The design and
manufacture of medicines, 5th edition,
2007


MỤC TIÊU
1.

Trình bày được khái niệm, mục đích và phân loại về thẩm định qui
trình sản xuất.

2.

Trình bày được các loại thẩm định.

3.

Trình bày được mục đích của thẩm định nguyên liệu đầu vào.

4.

Trình bày được thẩm định về thiết bị và dụng cụ

5.

Trình bày được quá trình kiểm tra và kiểm sốt trong qui trình sản
xuất

6.

Ứng dụng trong TĐQT sản xuất một số dạng thuốc


NỘI DUNG HỌC TẬP
I. ĐẠI CƯƠNG
II. THẨM ĐỊNH NGUYÊN LIỆU ĐẦU VÀO
III. THẨM ĐỊNH THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ
IV. KIỂM SỐT CÁC THƠNG SỐ QUI TRÌNH
V. THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT CÁC
LOẠI THUỐC RẮN


I. ĐẠI CƯƠNG
1.1 LỊCH SỬ:


Hoa Kỳ: Một số thuốc (digoxin, digitoxin, prednisolon và

prednison) bị phản hồi tác dụng lâm sàng kém do không đồng

đều hàm lượng.


Thực tế chứng minh: Chất lượng thuốc không phải kiểm

tra chỉ thành phẩm cuối mà phải ở từng bước trong quy trình.
Ví dụ: Sản xuất viên nén lơ lớn, sx thuốc tiêm


Trước 1962 chưa có luật về cGMP và thẩm định. Thuật

ngữ thẩm định xuất hiện đầu tiên năm 1963.


I. ĐẠI CƯƠNG
1.1 LỊCH SỬ

1970 thẩm định quy trình lần đầu tiên được áp dụng trong công
nghiệp Dược phẩm Hoa Kỳ và trở thành một phần quan trọng
trong cGMP.




Sau đó, các yêu cầu về thẩm định quy trình cũng được đề cập

trong các văn bản của WHO, EU, Australia, Canada, Nhật và các
tổ chức quốc tế khác.


Thập kỷ 1990: Bộ Y Tế VN (Thứ trưởng: TS. L.V. Truyền) đã

đưa GMP vào Việt Nam; 2012 yêu cầu QTSX đăng ký phải được
thẩm định.


I. ĐẠI CƯƠNG
1.2 KHÁI NIỆM


Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm
bảo q trình sản xuất có khả năng tạo ra thành

phẩm đồng nhất, ổn định về mặt chất lượng qua
từng lô mẻ.


Thẩm định là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ
rằng các bước then chốt trong q trình sản xuất
có tính đồng nhất và khả năng tái lặp.


I. ĐẠI CƯƠNG
1.2 KHÁI NIỆM (tiếp)
FDA (Mỹ, 1987)

“TĐQTSX là việc thiết lập các chứng cứ bằng văn bản ở
mức độ đảm bảo cao rằng một quy trình cụ thể liên tục
sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng với các tiêu chuẩn và
đặc tính chất lượng định trước của sản phẩm”.

2008: có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ bằng
văn bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học”
“TĐQTSX là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ
khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết
lập các bằng chứng khoa học mà một quy trình có khả
năng ln cung cấp sản phẩm đạt chất lượng”



I. ĐẠI CƯƠNG
1.3 MỤC ĐÍCH


Để rà sốt:

+ Thẩm định, phân tích rủi ro và những bước then

chốt trong q trình sản xuất
+ Những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định

Ví dụ: trộn khơ, trộn dập viên, tiệt trùng
+ Hoàn thành việc thẩm định và báo cáo


I. ĐẠI CƯƠNG
1.3 MỤC ĐÍCH

Nhằm khẳng định độ tin cậy, có thể lặp lại,
được kiểm sốt:



+ Ít nhất 03 lơ liên tiếp đầu tiên có thể lặp lại
+ Phải kiểm tra và loại trừ các sai sót trong sản xuất
+ Nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm cần được
chứng minh bằng tài liệu trong thực nghiệm
Ví dụ: sự sai lệch so với tài liệu, các quyết định và các
lập luận thông qua báo cáo bất thường
+ Không nên thẩm định những tài liệu khơng có cơ
sở khoa học


I. ĐẠI CƯƠNG
1.3 MỤC ĐÍCH
 Đảm bảo chắc chắn quá trình sản xuất tạo ra các sản
phẩm theo yêu cầu.
 Đảm bảo tính ổn định của q trình sản xuất và thành
phẩm
 Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất.
 Giảm thiểu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại
bỏ ít hơn.
 Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt
hơn.
 Cho phép tất cả các nhân viên có thể kiểm sốt và cải
tiến q trình.


I. ĐẠI CƯƠNG
1.4 PHÂN LOẠI THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT


Thẩm định tiên lượng/thẩm định trước



Thẩm định đồng thời/thẩm định tiếp



Thẩm định hồi cứu/thẩm định lùi



Tái thẩm định/thẩm định lại


I. ĐẠI CƯƠNG
1.4 PHÂN LOẠI THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT

Mới được
nghiên cứu
và phát
triển

SP đã triển khai nhiều
năm, ổn định và
khơng thay đổi song
chưa được thẩm định

Thời điểm

xảy ra qui
trình sản
xuất

Theo kế hoạch
định kì hay khi
có sự sửa đổi

Thẩm định
hồi cứu
X
Thẩm định trước
Thẩm định đồng thời
(thẩm định tiên lượng) (Thẩm định tiếp)

Thẩm định lại

Đã được triển khai tương
đối ổn định và đã được
thẩm định


1.4.1 THẨM ĐỊNH TRƯỚC (Thẩm định tiên lượng)

Thời điểm tiến hành: Trước khi sản xuất thường quy
sản phẩm để bán.
 Yêu cầu: Phát triển 1 quy trình mới
 Các loại: QTSX, QT thao tác, hệ thống, thiết bị trong
sản xuất dựa trên đề cương có trước.
 Phương pháp: thực nghiệm

- Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong QTSX.
- Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh
hưởng.



1.4.1 THẨM ĐỊNH TRƯỚC (Thẩm định tiên lượng)

- Kết quả:
+ Đạt: Triển khai qui trình
+ Khơng đạt: Sửa đổi, bổ sung qui trình và thẩm
định lại
 Tiến hành:
- Chuẩn bị trước thẩm định
- Thực hiện trên 3 lô liên tiếp.


1.4.2 THẨM ĐỊNH TIẾP (Thẩm định đồng thời)

Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất thường quy ở một
số trường hợp đặc biệt.
 Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định
+ Không thay đổi biến đầu vào
+ Không thay đổi lớn biến đầu ra
 Phương pháp: thực nghiệm
 Đặc điểm:
- Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một QTSX đã
được thẩm định tiên lượng.


1.4.2 THẨM ĐỊNH TIẾP (Thẩm định đồng thời)



Đặc điểm:
- Thay đổi nhỏ biến đầu ra: Khối lượng, hàm lượng, hình

dạng viên nén.
- Thẩm định một quy trình đã được thẩm định trước tại

cơ sở A và được chuyển giao cho cơ sở B.
- Tiên lượng QTSX sẽ cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn.


Tiến hành: Như thẩm định tiên lượng


1.4.3 THẨM ĐỊNH LÙI (Thẩm định hồi cứu)



Phương pháp:
- Toán thống kê
- Sử dụng dữ liệu lưu trữ, không cần thực nghiệm.

Đối tượng nghiên cứu:
+ Đối tượng: các QTSX đã triển khai nhiều năm, ổn định
mà chưa trải qua thẩm định tiên lượng.




1.4.3 THẨM ĐỊNH LÙI (Thẩm định hồi cứu)

Điều kiện:
a.
Quy trình sản xuất cũ khơng có sửa đổi về:


•

Bào chế: cơng thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lơ mẻ

•

Kiểm nghiệm: tiêu chuẩn hay phương pháp

•

Kiểm tra trong q trình

•

Thiết bị sản xuất


1.4.3 THẨM ĐỊNH LÙI (Thẩm định hồi cứu)

Điều kiện:

b. Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm các giai đoạn trọng yếu.
c. Có đủ dữ liệu thống kê của 20 (10) lô được sản xuất liên
tục:
Hồ sơ sản xuất
Biểu đồ kiểm tra trong quá trình
Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm
Hồ sơ bảo trì thiết bị
Hồ sơ phân bổ nhân sự
Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm



1.4.3 THẨM ĐỊNH LÙI (Thẩm định hồi cứu)


d)

Điều kiện:
Khơng có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhân

viên hoặc thiết bị có liên quan đến tính thích hợp của
hệ thống.
Nhằm xác định mối quan hệ giữa các điều kiện
sản xuất và các kết quả phân tích của sản phẩm
bằng phương pháp thống kê.


1.4.4 THẨM ĐỊNH LẠI (Tái thẩm định)



Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất thường quy.



Yêu cầu:
+ Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định
+ Có thay đổi biến đầu vào nhỏ/chủ định.



Phương pháp: thực nghiệm



Đặc điểm: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không

chủ định) trong một quá trình sản xuất là khơng ảnh
hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm.


1.4.4 THẨM ĐỊNH LẠI (Tái thẩm định)



Phân loại: 2 loại

- Đột xuất (thay đổi biết trước):

+ Thay đổi nguyên liệu (tỷ trọng, độ nhớt,

kích thước tiểu phân...).

+ Thay đổi nhà sản xuất ngun liệu.
+ Thay đổi thơng số quy trình (thời gian trộn,
nhiệt độ sấy,...).


1.4.4 THẨM ĐỊNH LẠI (Tái thẩm định)


Phân loại: 2 loại

-

Đột xuất (thay đổi biết trước):
+ Thay đổi thiết bị sản xuất (thay thiết bị bao trộn

trống bằng thiết bị bao trộn lập phương...).
+

Thay đổi cơ sở vật chất (chuyển xưởng sản xuất,...).

+

Bàn giao quy trình cho bên khác.

+

Phát hiện bất thường.

1.4.4 THẨM ĐỊNH LẠI (Tái thẩm định)


-

Phân loại: 2 loại
Định kì (sau một thời gian sx):

+ Xem xét lại các dữ liệu nhằm đảm bảo QTSX
vẫn được kiểm soát
+ Điều kiện: như thẩm định trước.