Bài giảng bộ môn Bào chế: Kĩ thuật bào chế thuốc tiêm - tiêm truyền - Đại học Nguyễn Tất Thành
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.81 MB, 24 trang )
7/31/2017
KỸ THUẬT BÀO CHẾ
THUỐC TIÊM – TIÊM TRUYỀN
NỘI DUNG HỌC TẬP
1. Đặc điểm, phân loại, ưu nhược điểm,
đường sử dụng, SKD và yêu cầu
chất lượng chung
BM BÀO CHẾ - ĐẠI HỌC
NGUYỄN TẤT THÀNH
2. Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung
môi và các phương tiện, nhân lực SX
thuốc tiêm
1
ĐỊNH NGHĨA
NỘI DUNG HỌC TẬP
3. Sơ đồ bố trí mặt bằng, sắp xếp thiết
bị, quy trình bào chế
• Là chế phẩm vơ khuẩn
• Đưa vào cơ thể dưới dạng lỏng
4. So sánh thuốc tiêm thể tích nhỏ với
thể tích lớn
• Tiêm qua da, niêm mạc, tĩnh mạch…
• Sử dụng y cụ thích hợp: bơm tiêm, bộ
5. Tiêu chí cơ bản trong tiêu chuẩn chất
lượng thuốc tiêm
2
3
PHÂN LOẠI
dây truyền dịch, máy tiêm thuốc
• Phịng trị bệnh, chẩn đốn
4
Theo dung mơi / chất dẫn
• Thuốc tiêm nước
Theo dung mơi hoặc chất dẫn
• Thuốc tiêm dầu
Theo thể tích đóng gói
Theo cấu trúc và hình thức phân
phối
Các dạng khác
5
5
1
7/31/2017
ĐỊNH NGHĨA
Theo thể tích đóng gói
• Thể tích nhỏ (SVP)
(< 100 ml/đv)
THUỐC TIÊM
THUỐC TIÊM TRUYỀN
• Dạng lỏng hoặc rắn • Dạng dung dịch nước
• Thể tích lớn (LVP)
(500 – 1000 ml/đv)
• Thể tích nhỏ
• Thể tích lớn (≥ 100 ml)
• Dụng cụ: kim tiêm • Bộ dây truyền dịch
• Dùng qua da, niêm • Dùng qua tĩnh mạch
mạc,
6
tĩnh
mạch,
tiêm bắp,…
8
Theo cấu trúc
• Trạng thái Rắn
• Dung dịch tiêm (nước hay dầu)
– Bột
– Khối xốp
– Viên
Theo cấu trúc
• Trạng thái Lỏng
– Dung dịch
– Nhũ tương
– Hỗn dịch
9
Nhũ tương (Emulsion)
10
Hỗn dịch (Suspension)
11
12
2
7/31/2017
Các dạng khác
THUỐC BỘT ĐƠNG KHƠ
• Chế phẩm sinh học: nguồn gốc sinh
học, vơ trùng, dùng theo đường tiêm.
• Dạng viên cấy dưới da: khối hình trụ
nhỏ, đk khoảng 3 mm, dài 8 – 9 mm, vô
trùng, được cấy dưới da, cho tác động
kéo dài
13
14
Các dạng khác
Các dạng khác
• Chế phẩm sinh học: nguồn gốc sinh học, vơ
• Que cấy tránh thai
trùng, dùng theo đường tiêm.
• Dạng viên cấy dưới da: khối hình trụ nhỏ, đk
khoảng 3 mm, vơ trùng, được cấy dưới da.
16
13
CÁC ĐƯỜNG TIÊM THUỐC
CÁC ĐƯỜNG TIÊM THUỐC
• Tiêm trong da ID (Intradermal), IC
(Intracutaneous): 0,1 – 0,2 ml
• Tiêm tủy sống: dưới 10 ml
• Tiêm cơ tim
• Tiêm dưới da SC (Subcutaneous), HD
(Hypodermic): 1 ml
• Tiêm bao khớp
• Tiêm vào mắt
• Tiêm bắp IM (Intramuscular): 2 ml
• Tiêm tĩnh mạch IV (Intravascular): >5 ml
17
18
3
7/31/2017
CẤU TRÚC DA
CÁC ĐƯỜNG TIÊM
19
20
CÁC ĐƯỜNG
ĐƯỜNG TIÊM
TIÊM
CÁC
IM
SC
IV
THỦ THUẬT TIÊM THUỐC
• Khơng tiêm HD hoặc dầu vào SC IM
ID =IC
• NT tiêm IV: hạt mịn < 5 µm, độ nhớt
khơng quá cao
• Thuốc ưu trương hoặc nhược trương:
tiêm nhỏ giọt chậm vào tĩnh mạch
• HD khơng tiêm IV (trừ tt insulin)
22
17
SINH KHẢ DỤNG
SINH KHẢ DỤNG
• SKD: tốc độ và mức độ hấp thu thuốc
Thời gian tác động
• Các thơng số của SKD: Cmax, Tmax và
AUC.
23
Khoảng trị liệu
Nồng độ
và sẵn sàng tại nơi tác động
Thời
điểm có
hiệu lực
Thời gian
24
4
7/31/2017
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM
SINH KHẢ DỤNG
• Vị trí tiêm thuốc:
– ID < SC < IM < IV (100%)
– IV 1 liều duy nhất: nồng độ thuốc trong
huyết tương giảm nhanh trong khoảng 30
phút tiêm truyền nhỏ giọt chậm
26
19
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM
• Vị trí tiêm thuốc:
• Đặc điểm lý hóa của dung mơi:
– Thuốc tiêm insulin: IV > tiêm dưới da bụng
> IM (cơ delta), IM (cơ đùi)
– Các TD polyme cho tác dụng kéo dài, thải
trừ chậm thuốc kiểm soát tác dụng
– Tiêm trực tiếp vào màng tim hoặc tiêm vào
bao khớp: tác dụng tức thì cấp cứu
– Hỗn hợp nước – propylen glycol – etanol:
thuốc chuyển hóa chậm
– Thuốc tiêm DM dầu < DM nước
27
28
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SKD THUỐC TIÊM
• Đặc điểm của hoạt chất:
• Cấu trúc của thuốc:
– HC có hệ số phân bố dầu – nước cân
bằng: dễ hấp thu
– Tốc độ giải phóng, hấp thu HC: hỗn dịch
dầu < dung dịch dầu < hỗn dịch nước <
dung dịch nước
• Đặc tính thẩm thấu:
– Thuốc tiêm đẳng trương: dung nạp tốt hơn
nhược trương, ưu trương
– Thuốc tiêm hơi ưu trương: hấp thu nhanh
29
30
5
7/31/2017
ƯU ĐIỂM
NHƯỢC ĐIỂM
• Tác dụng nhanh, SKD cao, đạt hiệu quả
mong muốn trị liệu
• Gây cảm giác đau nhức khó chịu
• Cần sử chỉ định và thực hiện bởi người có
• Tránh bất lợi của thuốc theo PO, HC kém
hấp thu qua tiêu hóa, tránh tác dụng phụ
chun mơn
• Đơi khi gây tai biến: abces, nhiễm trùng, lây
• Có thể đưa lượng thuốc rất nhỏ hoặc rất lớn
• SX quy mô nhỏ hoặc lớn sp chất lượng
cao, giá hợp lý
truyền HIV/AIDS, viêm gan siêu vi C, lao
• Giá thành cao (nhà xưởng, vận hành sản
xuất, bao bì vơ khuẩn…, y cụ)
31
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
32
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Nồng độ và hàm lượng phải chính xác
– Có thể tai biến trầm trọng (thuốc độc
mạnh)
– Cẩn thận trong tính tốn hàm lượng HC,
cân đong có kiểm tra, giám sát; kiểm sốt,
kiểm nghiệm BTP chính xác nghiêm ngặt
Thuốc tiêm lỏng: đóng thuốc dư do dính
bao bì và y cụ
• Thuốc tiêm phải vơ khuẩn
Mục đích: làm chế phẩm khơng độc (vi khuẩn,
nội độc tố) và ổn định (tránh hao hụt hàm
lượng, làm đục, tủa thuốc
Quy định cần đáp ứng:
– Cơ sở, điều kiện SX: xử lý vô khuẩn hoặc
đạt độ sạch nhất định, tránh nhiễm chéo
– Nhân viên tuân thủ chế độ vệ sinh
– Phương pháp tiệt trùng thích hợp
33
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
34
U CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải vơ khuẩn
• Thuốc tiêm phải vô khuẩn
Chất sát khuẩn:
Chất sát khuẩn:
– Nước: clorocresol 0,2%, phenyl mercuric
nitrat 0,001 – 0,002%, các nipaeste 0,005
– Dùng cho TT đơn liều hoặc đa liều nhưng dùng
lượng nhỏ
– Không dùng: TT liều > 15 ml, tiêm IV, tiêm tủy
– 0,18%
sống, tiêm vào tim, vào mắt…
– Dầu: phenol 0,5%, cresol 0,3%
– Nhóm nipaeste an tồn (khơng có tác dụng phá
35
huyết)
36
6
7/31/2017
U CẦU CHẤT LƯỢNG
U CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm khơng được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
• Thuốc tiêm không được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
Định nghĩa chí nhiệt tố
Hậu quả
– Chất gây sốt, nhiễm vào thuốc, gây phản ứng
tăng thân nhiệt đặc trưng sau khi tiêm
– Phụ thuộc sự chăm sóc, xử lý kịp thời của
nhân viên y tế, sức khỏe BN không trầm
– Sau 15 – 30 p hay hơn, ớn lạnh ở tủy sống và
toàn thân rét run 15 – 20 p sốt 400C 30 –
60 p vã mồ hơi bình phục
37
trọng
– Đe dọa tử vong: người già, BN hậu phẫu,
suy yếu…
38
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm khơng được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
• Thuốc tiêm khơng được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
Cơ chế gây sốt
Cơ chế
– Do độc tố vi khuẩn Gram (-) tiết ra khi
nhiễm vào nước cất pha tiêm
– CNT ngoại bị bạch cầu đa nhân trong máu
tiêu diệt theo cơ chế thực bào
– CNT nội do cơ thể BN tạo ra kích thích
trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi
39
40
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm khơng được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
• Thuốc tiêm khơng được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
Nguồn gốc
Nguồn gốc
– Chủ yếu do VK Gram (-); một số VSV khác và
nấm men
– Cịn được gọi là nơi độc tố vi khuẩn (Endotoxin)
– Natri nucleat, HD mịn calci phosphast, pepton,
– Là chất tiết do hoạt động sống của VSV hoặc do
chất chiết từ cao su lưu hóa có vết Zn2+
sp hình thành từ màng TB (màng TB sau tiệt
khuẩn bằng nhiệt)
41
42
7
7/31/2017
U CẦU CHẤT LƯỢNG
U CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm khơng được chứa chất gây
sốt hay độc tố vi khuẩn
Kiểm soát chất lượng thuốc tiêm
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
Yêu cầu
– Phù hợp sinh lý cơ thể nhất là HC để dễ
– Chí nhiệt tố được thử theo pp thí nghiệm
trên thỏ
dung nạp
– HC hịa tan ổn định trong DM, giữ được
– Giới hạn Endotoxin được thử theo pp
hoạt tính
limulus
43
U CẦU CHẤT LƯỢNG
44
U CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
Phù hợp sinh lý
Phù hợp sinh lý
– pH 7,35 – 7,45: tránh kích ứng TB, tránh
nhức buốt nơi tiêm
mất thăng bằng kiềm toan máu: natri hydro
carbonat, amoni clorid, arginin
– Cơ thể dung nạp 2,5 – 10
– Nhiều HC ổn định tối ưu không phải pH
sinh lý truyền TM lượng nhỏ
– pH được dùng như yếu tố điều trị cho BN
45
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
– Nếu phải dùng hệ đệm: hệ đệm yếu, nếu
khơng phù hợp: khó dung nạp, gây đau
46
U CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
Biện pháp thực hiện
Biện pháp thực hiện
– TT dầu: dầu pha tiêm phải trung tính hóa
và khử nước
– TT nước: có 2 cách
Điều chỉnh pH: TT nước có độ ổn định ở
khoảng pH rộng, dùng acid lactic, acid citric,
dd HCl 10% hoặc natri hydrocarbonat, dd
47
NaOH 10%
48
8
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
Biện pháp thực hiện
Chất giảm đau
– TT nước: có 2 cách
– Novocain, alcol benzylic, lidocain…
Đệm pH: TT nước có độ ổn định ở khoảng
pH hẹp. Hệ đệm citrat pH 3 – 6; natri
hydrophosphat – dinatri hydrophosphat pH
5,4 – 8; NaHCO3 – Na2CO3 pH 9,2 – 10,8
49
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
50
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Khái niệm
• Khái niệm
– TT nước, thể tích lớn, truyền TM: đẳng
– Đẳng trương (isotonic)
trương với huyết tương và dịch TB dễ
– Nhược trương (hypotonic)
dung nạp
– Ưu trương (hypertonic)
– Áp suất thẩm thấu 7,1 – 8,6 atm, tạo ra do
NaCl
51
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
52
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Khái niệm
• Khái niệm
– Sự đáp ứng với áp suất thẩm thấu của HC
– Dung dịch ure 1,8%: đẳng thẩm thấu nhưng tác
và TB dao động khoảng 15% giá trị áp
động như dd nhược trương hiện tương ly
huyết (ure qua được màng bán thấm)
suất thẩm thấu sinh lý
– TT đẳng trương: tiêm ở nhiều vị trí, TT ưu
– Amoni clorid, glycerol, propylen glycol, acid boric
trương hoặc nhược trương: chỉ IV
53
54
9
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Khái niệm
• Ý nghĩa
– DD đẳng thấm thấu đẳng trương
– Về mặt điều trị: căn cứ vào xét nghiệm
– TT chứa HC dạng HD nước, TT DM dầu
nồng độ các chất trong huyết tương tính
nồng độ thẩm thấu tương ứng
khơng gây trương lực thẩm thấu
– TT chứa chất PTL lớn: tạo ASTT khơng
– Về mặt an tồn sử dụng: giảm cảm giác
đau nhức, dung nạp dễ dàng
đáng kể
55
56
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Nồng độ đẳng trương
Nồng độ đẳng trương
– 235 – 335 mmol/l
– Nồng độ mol/l: phương trình Clapeyron –
– Biểu thị nồng độ đẳng trương: mmol/l,
Mendeleep
mEq/l và Osmol/l
𝐶=
𝑃
𝑅𝑇
P = ASTT
T = Thân nhiệt = 370C = 3100K
R = Hằng số lý tưởng = 0,082
C = Nồng độ mol/l=290mmol
57
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
58
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Nồng độ Osmol
Nồng độ đẳng trương
– Số Osmol = số mol/l x số phần tử phân ly
– Số Osmol = mol/l khi chất tan không phân
ly: glucose, manitol, glycerin
– Số Osmol = mEq khi chất phân ly: glucose
5%, NaCl 0,9%, Lactat Ringer
59
– Nồng độ đương lượng mEq
mEq = n ×
m
M
m = số miligam chất tan trong 1 lít dung dịch
M = PTL của chất điện giả hịa tan
N= số hóa trị của chất hịa tan
60
10
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Đo áp suất thẩm thấu
Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm
– Đo bằng thẩm thấu kế
– Pha chế đẳng trương: glucose 5%, NaCl
0,9%, NaHCO3 1,4%
– Đo bằng máy đo độ hạ băng điểm
– Liều lượng lớn: pha chế ưu trương
– Dùng hồng cầu súc vật
glucose 10 – 30%, NaCl 5 – 10%, NaHCO3
4,2 – 8,2%
61
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
62
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm
Tính tốn theo độ hạ băng điểm
𝐶
1000𝑚
∆𝑡 = −𝐾𝑖 = 𝐿𝑖𝑠𝑜
𝑀
𝑀𝑉
– Liều lượng nhỏ, dung dịch nhược trương:
thêm NaCl, glucose, natri nitrat, natri
sulfat,…
– p = 7,4 atm. Δt = -0,520C. 0,29 mol/l. 310
m: chất hòa tan (gam)
M: phân tử gam của chất tan
V: thể tích hịa tan lượng chất m gam (ml)
mEq/l. 285 mOsmol/l
63
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
64
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Tính tốn theo độ hạ băng điểm
VD: Tính Δt của dung dịch NaCl 0,9% biết Liso
Tính tốn theo độ hạ băng điểm
0,52 − ∆𝑡𝐴
𝑋% =
∆𝑡1%
của NaCl = 3,4
X%: nồng độ của chất đẳng trương hóa cần thêm vào
(g/100 ml dung dịch nhược trương)
ΔtA: độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương
Δt1%: độ hạ băng điểm của chất dùng để đẳng trương
65
ở nồng độ 1%
66
11
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Tính tốn theo độ hạ băng điểm
Các phương pháp tính tốn khác
ΔtA = Δt1 + Δt2 + … + Δtn
Pha loãng bằng dung dịch đệm pH đã
được pha sẵn ở nồng độ đẳng trương
Tính tốn theo trị số Sprowl: là lượng
nước ml cần hòa tan 1 gam chất bất kỳ để
67
được một dung dịch đẳng trương
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
68
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
• Thuốc tiêm phải đẳng trương
Độ trong
Các phương pháp tính tốn khác
– TT dung dịch: trong suốt, khơng có tạp
Tính tốn theo đương lượng natri clorid:1
gam chất bất kỳ tương ứng với bao nhiêu
khơng tan, đáp ứng quy định giới hạn kích
thước và số lượng tiểu phần không tan
– Soi bằng mắt thường: khơng thấy hạt bụi ≥ 100
gam NaCl trong vai trị tạo dd đẳng trương
µm. Bằng máy: khơng chứa hạt ≥ 50 µm, giới
Phương pháp tốn đồ, pp đồ thị
hạn số lượng tp < 50 µm
69
70
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
Độ trong
Độ trong
– TT HD phải phân tán đều trong chất dẫn
– TT bột, khối rắn, xốp khi hịa tan hay
sau khi lắc và kích thước hạt khoảng 15
phân tán vào DM hay chất dẫn phải đặt đạt
µm và khơng q 50 µm
được các chỉ tiêu phù hợp với trạng thái
– TT NT D/N phải ổn định, khơng tách lớp,
của thuốc trước khi tiêm
kích thước hạt 1 – 5 µm
71
72
12
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
Màu sắc
Màu sắc
– Như màu mẫu của HC, không được pha
màu vào TT
– Đa số không màu. B12 màu hồng, B2 màu
vàng, HD và NT trắng đục như sữa
73
74
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
Ý nghĩa
Nguồn gốc
– IM, SC: các hạt có thể bị nang hóa gây các
– Hạt bụi có màu: nút cao su nhả ra khi hấp hoặc
nốt sần ở mô cơ; bụi độc gây viêm, K hoặc
than hoạt khi lọc tẩy màu, thuốc bị cháy khi hàn
ống
hạt bụi sắc nhọn (thủy tinh) gây đau
– IV: nghẽn TM, gây tụ huyết (silic từ thủy
tinh), u hạt ở mô phổi, gan…
– Hạt bụi thủy tinh: ống không đạt độ sạch, xử lý
kém, cắt hàn ống, màng lọc thủy tinh xốp vỡ,
mẻ, thủy tinh kém chất lượng
75
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
76
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
Nguồn gốc
Khắc phục
– Các loại bụi trong khơng khí: mơi trường không
được lọc sạch, bụi nhiềm vào dung dịch
– Đối với phòng pha chế: lọc và xử lý sạch
bụi và duy trì trạng thái sạch trong suốt
– Bụi do quá trình sử dụng: đâm kim qua nút cao
su, nút nhựa, bẻ cưa đầu ống, dụng cụ vệ sinh
khơng sạch
q trình SX
– Đối với bao bì: chọn vật liệu tốt, máy móc
hiện đại, kiểu ống tiêm có cổ tự bẻ
77
78
13
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm
• Một số yêu cầu khác
Khắc phục
Tỷ trọng của dung dịch tiêm
– Đối với dung dịch TT: lọc bằng thiết bị
• Dịch não tủy: d LCR = 1,0059 (37oC)
thích hợp, màng lọc có lỗ xốp ≤ 0,5 µm.
• Nếu thuốc có d > d LCR :khi tiêm vơ tủy sống
Thu dịch lọc trong bình kín, sạch và đóng
bệnh nhân (nằm dốc chân xuống) thuốc khó
trực tiếp vào bao bì đã xử lý sạch, khơ và
lưu thơng hơn thuốc có tỉ trọng ~ d LCR
vơ trùng
79
U CẦU CHẤT LƯỢNG
80
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Một số yêu cầu khác
• Một số yêu cầu khác
Nhãn thuốc tiêm
Nhãn thuốc tiêm
– In trực tiếp trên vỏ ống, dán nhãn với chai,
lọ, tạo nhãn ngay khi ép thổi chai nhựa
– Chai chứa DD đđ cần pha loãng: nhãn phụ
phủ lên nút nắp chai phải pha lỗng
– TT đậm đặc: nhãn có màu sắc hoặc vạch
đặc biệt
trước khi sử dụng
– Nhãn thuốc tiêm truyền: in thơng tin pH,
ASTT, số mEq, số Kcal…
81
LỰA CHỌN CƠNG THỨC VÀ DẠNG BÀO CHẾ
• Đặc điểm của HC: quan trọng nhất là
tính ổn định
• Đặc điểm của DM
83
82
THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM
• Tinh khiết
dược
dụng
• Vơ trùng
• Khơng
chí nhiệt
tố
• Đóng gói
lượng đủ
dùng cho
1 mẻ
Hoạt
chất
Tá
dược
Bao
bì
Dung
mơi
• Phù hợp
• Khơng có
tác
dụng
dược lý
• Khơng độc
• Dung
mơi
thân dầu
• Dung
mơi
84
thân nước
14
7/31/2017
HOẠT CHẤT
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
• Loại ngun liệu để pha thuốc tiêm
• Chiếm tỷ lệ cao về thể tích khối lượng
• Đóng gói lượng nhỏ, đủ dùng trong 1
mẻ/ lơ SX
trong cơng thức
• Do chính nhà bào chế tự SX
• Tinh khiết dược dụng, vơ trùng và
khơng có chí nhiệt tố
Máy, thiết bị phù hợp để cung ứng DM
đạt yêu cầu
85
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
86
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
Phân loại
Tiêu chuẩn
• Nhóm 1: Nước cất và các chất hịa tan
• Tinh khiết dược dụng, vơ trùng và
được trong nước (alcol, polyol)
khơng có chí nhiệt tốc
• Nhóm 2: Dầu béo và các chất thân dầu
(dầu parafin, ete…)
• Phù hợp với HC và dạng BC được lựa
chọn
87
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
• Khơng có hoạt tính riêng
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
Các loại nước dùng trong SX
Các loại nước dùng trong SX
• Nước uống được
• Nước để pha thuốc tiêm
• Nước khử khống
• Nước tinh khiết
• Nước thẩm thấu ngược và nước siêu
• Nước vơ khuẩn để tiêm
lọc
• Nước cất
88
• Nước cất không chứa CO2 hoặc O2
89
90
15
7/31/2017
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
Nước uống được
Nước uống được
• Rửa dụng cụ, bao bì, làm NL SX các
loại nước tinh khiết (nước cất, nước
Nước thiên
nhiên
khử khoáng…)
Xử lý cấp I
Tủa tạp
Khử sắt
Clo hóa
Diệt VSV
Xử lý cấp II
Khử tạp
hữu cơ
Clo hóa
Flour hóa
• Là nước sinh hoạt đáp ứng tiêu chuẩn
về giới hạn màu, mùi, vị, KL nặng, VSV
Nước sinh hoạt
92
91
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
Nước khử khống
Nước thẩm thấu ngược và siêu lọc
• Rửa chai, lọ, ống đựng TT, dùng cho
• Nước RO: nước đi qua màng bán thấm
nồi hấp autoclave, dùng cất nước
ngược quy luật thẩm thấu bằng nén
• Có thể khử tồn phần hoặc các cation
chủ yếu Ca2+, Mg2+
• Độ cặn ≤ 10 mg/l
nước
• Nước siêu lọc: nén nước qua màng
siêu lọc, loại được các pt ≥ 0,1 µm
93
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
94
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
Nước cất
Nước để pha thuốc tiêm
• Chưng cất nước sinh hoạt hoặc nước
• Nước cất đạt tiêu chuẩn Dược điển:
đã tinh khiết (nước mềm, nước khử
tinh khiết, tiệt trùng và khơng chất gây
khống…) ED chất lượng cao, kéo
sốt
dài tuổi thọ thiết bị
• Bảo quản trong bình sạch, kín, dùng
trong vịng 24 h
95
96
16
7/31/2017
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
Nước để pha thuốc tiêm
Nước để pha thuốc tiêm
• Duy trì 80 – 90 0C tránh sự phát triển
• Đạt yêu cầu vơ khuẩn với nước pha
VSV, ngăn ngừa CNT
• Khơng
chứa
CNT
thuốc tiêm truyền
hoặc
giới
hạn
Endotoxin ≤ 0,25 E.U/ml
• Thuốc khơng chịu nhiệt: PC vơ trùng
• Thuốc tiêm V nhỏ: tiệt khuẩn sau đóng
97
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
chai
98
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
Ngồi Dược điển: nước tinh khiết
Ngồi Dược điển: nước vơ khuẩn để tiêm
• Điều chế theo pp cất hoặc trao đổi ion
• Là ED để pha TT đã được tiệt khuẩn
• Đạt tiêu chuẩn kỹ thuật, TC giới hạn VK
hiếu khí và TC giới hạn nội độc tố VK
• Pha lỗng TT đậm đặc, DM hoặc chất
• Rửa chai lọ, dụng cụ; NL cất nước, PC
thuốc dùng ngồi đường tiêm, …
sau đóng gói
dẫn cho thuốc bột pha tiêm, cấp kèm
thuốc tiêm dạng bột
99
100
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
DUNG MƠI VÀ CHẤT DẪN
Ngồi Dược điển: nước cất khơng chứa
Ngồi Dược điển: nước cất khơng chứa
CO2 hoặc O2
CO2 hoặc O2
• Thuốc tiêm chứa HC dễ bị tủa hoặc
• Đun sơi ED min 10p, để nguội > 20 0C,
khơng bền khi có CO2 hoặc O2 trong
nước
tránh nhiễm KK và dùng ngay
• Sục khí trơ nitơ hoặc máy cất nước có
khử khí
101
102
17
7/31/2017
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
Alcol và các polyol
Alcol và các polyol
• Alcol ethylic: có hoạt tính riêng, làm
• Một số polyol: glycerin, PEG thuốc
đơng vón protein, gây đau rát, kích ứng
tiêm nước hoặc dùng nguyên chất, khi
vùng tiêm
tiêm pha loãng với nước
Nồng độ tối đa 15%: tăng độ tan và ổn
Có tính phá huyết, gây đau tại vùng tiêm
định HC
Alcol benzylic: giảm đau nhức khi tiêm
103
104
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
DUNG MÔI VÀ CHẤT DẪN
Dầu pha tiêm và một số DM thân dầu
Dầu pha tiêm và một số DM thân dầu
(parafin lỏng, etyl oleat, benzyl benzoat)
(parafin lỏng, etyl oleat, benzyl benzoat)
• Dầu parafin: làm DM pha tiêm nhưng
• Các dầu TV tinh chế: dễ dung nạp,
chuyển hóa chậm, gây đau nhức ít
chuyển hóa nhưng độ nhớt cao, dính vỏ
dùng
ống và bơm tiêm; dễ bị đơng đặc khi t
thấp, dễ bị oxh, VK nấm mốc
105
Chất
chống
oxy
hóa
106
CÁC CHẤT PHỤ
CÁC CHẤT PHỤ
• Tác nhân oxy hóa: oxy hịa tan
• Thuốc tiêm nước: muối sulfit,
trong DM, oxy trong khơng khí,
gốc tự do trong NL, vết kim loại,
pH, nhiệt độ, ánh sáng…
• Hàm lượng DC giảm, độ an tồn
giảm
Chất
chống
oxy
hóa
acid ascorbic, cystein, thioure…
• Thuốc
butyl
tiêm
dầu:
a-tocoferol,
hydroxytoluen,
propyl
gallat…
• Dinatri edetat, acid citric, acid
107
tartric: khóa ion kim loại nặng
108
18
7/31/2017
CÁC CHẤT PHỤ
Chất
gây
thấm
và
chất
nhũ
hóa
CÁC CHẤT PHỤ
• Pha hỗn dịch: chất gây thấm
(NaCMC,
gelatin,
PVP,
polysorbat)
• Pha nhũ tương: chất nhũ hóa
• Khí trơ: đuổi O2 (CO2, N2)
Chất
khác
• Chất gây tê giảm đau
(Novocain, lidocaine)
• Pha lỗng dung mơi dầu (ether,
etyl oleat)
(lecithin, phospholipid, polysorbat
• Kéo dài tác dụng (cyclodextrin)
80, gelatin, metyl cellulose)
• Tạo cấu trúc xốp khối bột
(gelatin, NaCl, Glucose)
52
109
BAO BÌ THUỐC TIÊM
NHÂN LỰC
• Sức khỏe tốt
• Ống tiêm, chai, lọ thủy tinh: trung tính
• Nút cao su: độ đàn hồi thích hợp, khơng
bị dẻo dính do nhiệt
• Chất dẻo: khơng làm ơ nhiễm thuốc
nhưng đục, dễ hút hơi ẩm và khí
– Khơng mắc bệnh truyền nhiễm
– Kiểm tra sức khỏe định kỳ
– Móng tay, móng chân sạch
• Vệ sinh cá nhân, thay quần áo, trang
phục bảo hộ
• Khu vực pha chế vơ trùng thay đồ
bảo hộ 2 lần
111
112
60
61
19
7/31/2017
CƠ SỞ PHA CHẾ THUỐC TIÊM
• Mơi trường ít hoặc tránh xa nguồn ơ nhiễm
SƠ ĐỒ BỐ TRÍ MẶT BẰNG
PHA CHẾ THUỐC TIÊM (LỎNG)
• Khơng q chật hoặc q rộng
• Đảm bảo nguyên tắc: LIÊN TỤC – MỘT
CHIỀU
– Đường đi thành phẩm và NL khác nhau
– Từ chưa hoàn thiện đến hồn thiện
115
CƠ SỞ PHA CHẾ THUỐC TIÊM
• Vật liệu xây dựng chịu được độ ẩm, hóa
chất, tia bức xạ
PHỊNG SẠCH – KHU VỰC SẠCH
• Sản xuất các CP vơ trùng
• 4 cấp độ sạch (ABCD) với các mức giới
• Bề mặt nhẵn, bóng, dễ lau chùi
hạn tiểu phân và VSV
• Thơng gió, điều hịa, ánh sáng thích
hợp
• Nhiệt độ 18 – 250C, độ ẩm 35 – 50%
117
118
PHÒNG SẠCH – KHU VỰC SẠCH
PHỊNG SẠCH – KHU VỰC SẠCH
Cấp
độ
Cơng việc và thao tác
A
Lọc, đóng hàn kín thuốc khơng tiệt trùng được
bằng nhiệt
B
Pha thuốc tiêm tiệt trùng được bằng nhiệt độ
cao
C
Xử lý, rửa ống (chai, lọ)
Điều chế dung dịch
D
Cất nước. Sấy, hấp tiệt trùng chai lọ, thành
phẩm. Kho nguyên liệu
119
Đóng thuốc (thể tích
Cấp A trong khu vực loại B
nhỏ hoặc lớn)
Giai đoạn pha chế
Tiêu chuẩn yêu cầu
Cấp A trong khu vực loại B
Giữ các vật liệu vô
Cấp C: nếu dung dịch được lọc vơ trùng
khuẩn
trong quy trình sản xuất
Cấp A trong khu vực loại B
Cấp C: nếu được lọc tiệt khuẩn
120
20
7/31/2017
KIỂM SỐT MƠI TRƯỜNG
QUY TRÌNH PHA CHẾ
• Ơ nhiễm do:
• Chuẩn bị cơ sở, thiết bị pha chế
- Sự tuần hồn của khơng khí
- Sư xâm nhập của khơng khí bên ngồi
- Do hoạt động của con người, quy trình, …
• Chuẩn bị hóa chất
• Chuẩn bị bao bì
• Hệ thống lọc khí
- HEPA (0,20 – 0,25 μm)
- Thổi
• Vệ sinh con người
- 1 chiều
- Không theo 1 chiều
- Hỗn hợp
• Tiệt khuẩn thuốc tiêm
121
122
CHUẨN BỊ CƠ SỞ VÀ THIẾT BỊ
CHUẨN BỊ CƠ SỞ VÀ THIẾT BỊ
• Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng
• Tiệt khuẩn khơng khí bằng formandehid
nước
và đèn tử ngoại
• Lau tiếp bằng dung dịch sát khuẩn
• Vận hành hệ thống cấp lọc khí
Cloramin B hoặc T 2% hoặc dung dịch
phenol 0,5%
• Tiệt khuẩn khơng khí bằng formandehid
123
CHUẨN BỊ BAO BÌ
124
CHUẨN BỊ BAO BÌ
• Bao bì thủy tinh:
• Bao bì chất dẻo:
– Rửa bằng xà phịng
– PP hoặc PE tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm
– Rửa sạch xà phịng bằng nước khử khống
– Polymer khác: tiệt khuẩn bằng khí etylen oxyd
– Tráng 2 – 3 lần bằng nước cất pha tiêm
– Tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 1800C trong min 2
giờ.
125
126
21
7/31/2017
CHUẨN BỊ BAO BÌ
BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC TIÊM
• Nút cao su:
CÂN, ĐONG
NPL& DM
– Rửa sạch bằng nước
LỌC TRONG
PHA CHẾ
(ø ≤ 0,45μm)
(DD trong suốt)
Hòa tan, chỉnh pH, V
Kiểm tra
C% HC, pH, ɳ
– Luộc sôi với nước
SOI THUỐC
Kiểm tra độ trong
từng đơn vị bằng mắt
– Rửa bằng chất tẩy rửa
Kiểm tra
độ trong
ĐĨNG
THUỐC
TIỆT TRÙNG
121oC/15-30 phút
ỐNG, CHAI, LỌ
Kiểm tra hình
thức trình bày
– Rửa sạch bằng nước
– Tráng lại bằng nước cất pha tiêm
– Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở
1210C
trong 30 phút
IN (DÁN)
NHÃN
Điều chỉnh, kiểm
tra thể tích thuốc
ĐĨNG HỘP,
THÙNG,
BẢO QUẢN
Kiểm nghiệm
thành phẩm
127
BÀO CHẾ HỖN DỊCH TIÊM
BÀO CHẾ NHŨ TƯƠNG TIÊM
PHA CHẾ VÔ KHUẨN
CÂN, ĐONG
CÂN, ĐONG
Nghiền mịn, Hòa tan, Phân tán,
Điều chỉnh pH, V
NPL& DM
128
NPL& DM
Kiểm tra
C%, pH, độ mịn, độ đục
SOI THUỐC
Kiểm tra loại bỏ
mẫu hư
ĐĨNG THUỐC
ỐNG, LỌ
Khuấy liên tục
Điều chỉnh
thể tích
IN (DÁN)
NHÃN
ĐĨNG HỘP,
THÙNG, BẢO QUẢN
PHA CHẾ VƠ KHUẨN
PhốI hợp, Hịa tan, Nhũ hóa,
Điều chỉnh pH, V
Kiểm tra
C%, pH, ɳ, độ mịn <5μm
LỌC CÓ KS
ĐỘ MỊN
SOI THUỐC
Kiểm tra loại bỏ mẫu hư
ĐÓNG CHAI
(ø ~ 15 - 50μm)
Điều chỉnh,
Kiểm tra thể tích
Kiểm tra
độ mịn
Kiểm nghiệm
thành phẩm
129
IN (DÁN)
NHÃN
ĐÓNG HỘP,
THÙNG, BẢO
QUẢN
Kiểm nghiệm
thành phẩm
130
ĐÓNG ỐNG THUỐC TIÊM LỎNG
ĐÓNG LỌ THUỐC BỘT TIÊM
131
132
22
7/31/2017
YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Độ trong
Màu sắc
pH
Độ vô khuẩn
Nội độc tố
Chất gây sốt
Thể tích hay khối lượng
Định tính, định lượng
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Màu sắc:
- Màu tự nhiên của HC
- Màu trắng đục (Nhũ tương, Hỗn dịch)
Độ trong:
• Dung dịch: trong suốt, khơng có tiểu phân lạ
• Nhũ tương: khơng tách lớp, tiểu phân 1 – 5 mcm
• Hỗn dịch: đều, ổn định khi lắc, hạt ~15 (< 50 mcm)
Kiểm tra bằng mắt hoặc máy đo đếm tiểu phân
133
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
134
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Máy đo đếm tiểu phân
Soi thuốc tiêm
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
135
136
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
pH:
Độ vô khuẩn
137
138
23
7/31/2017
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Chất gây sốt (Chí nhiệt tố= Pyrogen)
Nội độc tố:
LAL test (Limulus Amebocyte Lysate)
139
140
141
142
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Thể tích / khối lượng:
• Đong bằng ống tiêm
• Cân bằng cân phân tích
Định tính / định lượng
Tùy hoạt chất: theo chuyên luận riêng
của dược điển, TC cơ sở
24
