Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa Ibuprofen

CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA IBUPROFEN
Vũ Thị Quỳnh1, Đỗ Thị Thùy Dương1,
Ngô Thị Quỳnh Mai1, Nguyễn Thị Trâm2
TÓM TẮT

27

Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen được bào
chế bằng phương pháp đun chảy sử dụng tá dược
mang polyethylen glycol (PEG). Hệ phân tán rắn
chứa ibuprofen bào chế được đánh giá về độ hòa
tan và phổ nhiễu xạ tia X. Đề tài lựa chọn tá
dược mang PEG 6000 và tỷ lệ dược chất/tá dược
là 1:7 (kl/kl). Kết quả độ hòa tan của HPTR
ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) trong dung dịch
đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng
100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia X chứng tỏ
ibuprofen trong HPTR tồn tại chủ yếu ở dạng vô
định hình. Như vậy, khi bào chế ibuprofen dạng
hệ phân tán rắn là tăng nhanh q trình hịa tan
của dược chất, thích hợp để bào chế dạng thuốc
giải phóng nhanh
Từ khóa: hệ phân tán rắn, ibuprofen;
polyethylen glycol

SUMMARY
PREPARATION OF IBUPROFEN
SOLID DISPERSION
Solid dispersion of ibuprofen was prepared

by melting method with polyethylene glycol
4000/6000 and characterized by dissolution
studies, X-Ray diffraction. Solid dispersion
improved the dissolution of ibuprofen compared
to pure drug and solid dispersion with
ibuprofen/PEG 6000 1:7 (w/w) was the greatest
effect. The dissolution was 63,6% after 5 minutes
Trường Đại học Y Dược Hải Phòng
Trường Đại học Đại Nam
Chịu trách nhiệm chính: Vũ Thị Quỳnh
Email:
Ngày nhận bài: 15.3.2021
Ngày phản biện khoa học: 15.4.2021
Ngày duyệt bài: 31.5.2021
1
2

182

and approximately 100% after 10 minutes. XRay diffraction indicated that ibuprofen in solid
dispersion was almost amorphous, while pure
ibuprofen was crystalline.
Keywords: Solid dispersion; ibuprofen;
polyethylene glycol

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ibuprofen là một dược chất thuộc nhóm
chống viêm không steroid (NSAIDs) được
sử dụng phổ biến trong điều trị viêm và đau
từ nhẹ đến vừa [1]. Theo bảng phân loại sinh

dược học, ibuprofen thuộc nhóm II, có tính
thấm tốt nhưng độ tan kém [7]. Khi sử dụng
theo đường uống, tốc độ hòa tan là bước hạn
chế tốc độ hấp thu của dược chất. Để bào chế
viên giải phóng nhanh cần thiết cải thiện độ
tan và độ hòa tan của ibuprofen.
Cơng nghệ bào chế hiện đại có nhiều
biện pháp nhằm cải thiện độ tan, độ hòa tan
của dược chất khó tan trong nước như tạo
phức với cyclodextrin, bào chế dạng tiểu
phân nano, hệ phân tán rắn… Trong đó hệ
phân tán rắn (HPTR) cho thấy có hiệu quả
cao làm tăng khả năng hịa tan của các dược
chất ít tan như azithromycin, piroxicam,
silymarin… [5]. Nhằm cải thiện độ tan và độ
hòa tan của ibuprofen để hướng tới bào chế
viên giải phóng nhanh, chúng tôi lựa chọn
biện pháp bào chế hệ phân tán rắn. Đề tài
“Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa
ibuprofen” được thực hiện với mục tiêu
chính sau: Xây dựng công thức bào chế hệ
phân tán rắn chứa ibuprofen.


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG 6 - SỐ ĐẶC BIỆT – PHẦN 2 - 2021

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu
Ibuprofen (Trung Quốc, TC NSX), PEG
4000; PEG 6000 (Trung Quốc - TC NSX).

KH2PO4, NaOH và các hóa chất khác đạt
tiêu chuẩn phân tích.
2.2. Thiết bị nghiên cứu
Máy thử hịa tan Logan; máy quang phổ
UV-VIS Agilent Cary 60;, máy đo pH, tủ sấy
Froilabo và các thiết bị khác
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp xác định độ tan của
ibuprofen
Cân lượng dư ibuprofen cho vào ống
nghiệm dung tích 15 ml, thêm 10 ml mơi
trường thử, khuấy liên lục bằng khuấy từ
trong 24 giờ, ở nhiệt độ 250C, tốc độ 150
rpm. Sau đó ly tâm ở tốc độ 4000 vòng/phút
trong 30 phút, dịch thu được lọc qua màng
0,22 μm. Định lượng hàm lượng ibuprofen
trong dịch thu được.
2.3.2. Phương pháp bào chế HPTR
ibuprofen bằng phương pháp đun chảy
Cân và đun chảy tá dược trên nồi cách
thủy ở nhiệt độ 600C, thêm từ từ ibuprofen
vào tá dược đã chảy lỏng, khuấy liên tục cho
đến khi thu được dung dịch trong suốt. Làm
lạnh ngay dung dịch trên bằng nước đá đồng
thời khuấy liên tục cho đến khi dung dịch
đơng rắn hồn tồn. Thu sản phẩm và bảo
quản trong lọ thủy tinh kín, điều kiện hút ẩm.
2.3.4. Phương pháp đánh giá hệ phân
tán rắn
*Định lượng ibuprofen trong HPTR bằng

phương pháp quang phổ hấp thụ UV-VIS
Mẫu chuẩn và mẫu thử: cân một lượng

ibuprofen nguyên liệu hoặc HPTR chứa
lượng ibuprofen thích hợp được pha loãng
bằng dung dịch đệm phosphate pH 7,2 tới
nồng độ thích hợp. Mẫu trắng: đệm
phosphate pH 7,2. Đo độ hấp thụ của mẫu
chuẩn và mẫu thử tại bước sóng 265 nm.
* Phương pháp đánh giá độ hịa tan
Dựa trên tài liệu tham khảo [2], tiến hành
thử độ hòa tan đối với mẫu ibuprofen nguyên
liệu và các mẫu HPTR với các điều kiện thử:
- Thiết bị thử: Máy thử độ hịa tan
Logan, loại giỏ quay.
- Mơi trường thử: 900ml dung dịch đệm
phosphat pH 7,2.
- Tốc độ: 100 vòng/phút.
- Nhiệt độ mơi trường hịa tan: 37 ±
0
0,5 C.
- Mẫu thử: ibuprofen nguyên liệu hoặc
HPTR tương đương 200 mg ibuprofen.
- Thời điểm lấy mẫu: 5; 10; 15 phút.
Tại mỗi thời điểm lấy mẫu, hút ra 8 ml
dịch hòa tan, rồi bổ sung ngay 8 ml dung
dịch mơi trường thử. Dịch hịa tan được lọc
qua giấy lọc và pha loãng bằng dung dịch
đệm pH 7,2 đến nồng độ ibuprofen thích
hợp. Hàm lượng ibuprofen trong mẫu hòa

tan được đánh giá bằng phương pháp đo
quang phổ hấp thụ UV-VIS.
* Phương pháp đo phổ nhiễu xạ tia X.
Mẫu được giữ trong bộ giữ mẫu và đưa
vào thiết bị. Quét mẫu từ góc 2º-50º với tốc
độ quay góc θ = 1º/phút, nhiệt độ 250C.
2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu
Mỗi thí nghiệm làm 3 lần và lấy kết quả
trung bình.

183


CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát độ tan của ibuprofen nguyên liệu trong các dung môi khác nhau
Tiến hành đánh giá độ tan của ibuprofen trong nước và dung dịch đệm phosphat pH 7,2
Bảng 1. Độ tan của ibuprofen nguyên liệu trong các dung môi khác nhau
Môi trường thử
Độ tan (mg/ml)
Nước cất
0,74
Đệm phosphat pH 7,2
7,93
Nhận xét: Ibuprofen rất ít tan trong nước, tan tốt trong dung dịch kiềm như dung dịch
đệm phosphat pH 7,2.
Bào chế HPTR ibuprofen với tá dược mang PEG 4000 bằng phương pháp đun chảy
Tiến hành bào chế các mẫu HPTR khi thay đổi tỷ lệ ibuprofen so với PEG 4000 từ 1:3
đến 1:7 (kl/kl).

Bảng 2. Bảng công thức thành phần HPTR với PEG 4000
Tên mẫu
IBP (g)
PEG 4000 (g)
Tỷ lệ DC/TD (kl/kl)
M1:3
0,3
0,9
1:3
M1:4
0,3
1,2
1:4
M1:5
0,3
1,5
1:5
M1:6
0,3
1,8
1:6
M1:7
0,3
2,1
1:7
Bảng 3. Kết quả độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu và HPTR với
PEG 4000
Độ hòa tan (%)
Thời gian
(Phút)

DC
M1:3
M1:4
M1:5
M1:6
M1:7
5
48,0
47,0
51,8
59,3
56,0
54,9
10
54,7
80,8
84,9
87,4
90,3
96,7
15
68,8
102,4
103,2
100,5
109,7
115,0

Hình 1. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu
và HPTR với PEG 4000

184


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG 6 - SỐ ĐẶC BIỆT – PHẦN 2 - 2021

Nhận xét: HPTR với PEG 4000 làm tăng
rõ rệt độ hòa tan của ibuprofen so với
nguyên liệu và độ hòa tan tăng khi tỷ lệ dược
chất/PEG 4000 thay đổi từ 1:3 đến 1:7
(kl/kl). Độ hòa tan của ibuprofen nguyên liệu
đạt 68,8% sau 15 phút. Các mẫu HPTR có độ
hịa tan trên 80% sau 10 phút, trong đó mẫu
có tỷ lệ dược chất/PEG 4000 = 1:7 (kl/kl) đạt

độ hòa tan 54,9% sau 5 phút và 96,7% sau
10 phút.
Bào chế HPTR ibuprofen với tá dược
mang PEG 6000 bằng phương pháp đun
chảy
Tiến hành bào chế các mẫu HPTR khi
thay đổi tỷ lệ ibuprofen so với PEG 6000 từ
1:3 đến 1:7 (kl/kl).

Bảng 4. Bảng công thức thành phần HPTR với PEG 6000
Tên mẫu
IBP (g)
PEG 6000 (g)
Tỷ lệ DC/TD (kl/kl)
N1:3
0,3

0,9
1:3
N1:4
0,3
1,2
1:4
N1:5
0,3
1,5
1:5
N1:6
0,3
1,8
1:6
N1:7
0,3
2,1
1:7
Bảng 5. Kết quả độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu và HPTR với
PEG 6000
Độ hòa tan (%)
Thời gian
(Phút)
DC
N1:3
N1:4
N1:5
N1:6
N1:7
5

48,0
39,9
50,0
53,8
59,1
63,6
10
54,7
69,8
85,4
87,3
98,3
106,2
15
68,8
100,9
110,0
102,5
109,7
111,0

Hình 2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu
và HPTR với PEG 6000
185


CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

Nhận xét: HPTR bào chế với tá dược
PEG 6000 làm tăng rõ rệt độ hòa tan của

ibuprofen so với nguyên liệu và độ hòa tan
tăng khi tỷ lệ dược chất/PEG 6000 thay đổi
từ 1:3 đến 1:7(kl/kl). Các mẫu HPTR đều có
độ hịa tan trên 80% sau 10 phút, trong đó
mẫu có tỷ lệ dược chất/PEG 6000 là 1:7
(kl/kl) đạt độ hòa tan 63,6% sau 5 phút và
khoảng 100% sau 10 phút.
Như vậy: Khi bào chế hệ phân tán rắn
chứa ibuprofen với chất mang PEG 4000 và
PEG 6000 bằng phương pháp đun chảy đều
tăng độ hòa tan của dược chất so với nguyên

liệu. Đặc biệt với tỷ lệ ibuprofen/PEG 6000
1:7 (kl/kl) có độ hịa tan đạt 63,6% sau 5
phút và khoảng 100% sau 10 phút. Bên cạnh
đó, trong quá trình bào chế và bảo quản, tá
dược PEG 4000 dễ hút ẩm, làm thay đổi thể
chất của sản phẩm, ảnh hưởng đến độ ổn
định của HPTR. Do đó, đề tài lựa chọn bào
chế HPTR với chất mang PEG 6000 tỷ lệ
dược chất/tá dược = 1:7 (kl/kl).
Kết quả phổ nhiễu xạ tia X. Tiến hành
quét phổ nhiễu xạ tia X của ibuprofen
nguyên liệu, HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7
kl/kl). Kết quả được để hiện ở hình 3

Hình 3. Phổ nhiễu xạ tia X mẫu ibuprofen nguyên liệu,
HPTR ibupeofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl)
Nhận xét: phổ nhiễu xạ tia X của rệt và ít đỉnh nhọn, dược chất tồn tại ở dạng
ibuprofen nguyên liệu nhiều peak nhọn cho kết tinh thấp, phần lớn dược chất trong

thấy dược chất tồn tại chủ yếu ở dạng kết HPTR tồn tại dạng vơ định hình. Như vậy
tinh. Phổ của HPTR số lượng đỉnh giảm rõ khi bào chế HPTR, ibuprofen chuyển từ
186


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 503 - THÁNG 6 - SỐ ĐẶC BIỆT – PHẦN 2 - 2021

dạng tinh thể có độ tan thấp sang dạng vơ
định hình có độ tan cao hơn, cải thiện độ hịa
tan của dược chất.
IV. BÀN LUẬN
Ibuprofen là dược chất thuộc nhóm
NSAIDs được chỉ định trong các trường hợp
viêm và đau từ nhẹ đến trung bình. Khi bào
chế ở dạng viên giải phóng nhanh, ibuprofen
cho tác dụng giảm đau và chống viêm nhanh
hơn so với dạng thuốc viên quy ước. Theo
bảng phân loại sinh dược học, ibuprofen
thuộc nhóm II (tính thấm tốt và độ tan kém)
vì vậy để bào chế được dạng thuốc giải
phóng nhanh cần thiết cải thiện độ tan và độ
hịa tan của dược chất. Đề tài lựa chọn bào
chế hệ phân tán rắn sử dụng tá dược mang
PEG 4000/6000 và phương pháp bào chế
đun chảy vì quy trình đơn giản, dễ thực hiện,
không sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại
[3], [4], [6]. Kết quả cho thấy, HPTR sử
dụng tá dược PEG 6000 và tỷ lệ dược chất/tá
dược = 1:7 (kl/kl) có độ hịa tan ibuprofen
cao hơn nhiều so với nguyên liệu, độ hòa tan

đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau
10 phút. Phổ nhiễu xạ tia X chứng minh khi
bào chế HPTR, ibuprofen chuyển từ dạng kết
tinh là chủ yếu sang dạng vơ định hình, đây
là một trong những cơ chế làm tăng độ tan và
độ hòa tan của dược chất khi bào chế HPTR.
V. KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã xây dưng được công thức
bào chế HPTR ibuprofen: tá dược mang PEG
6000; tỷ lệ dược chất/tá dược = 1/7 (kl/kl).
Kết quả độ hòa tan của HPTR trong dung
dịch đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau 5 phút và
khoảng 100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia

X của HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl)
chứng tỏ ibuprofen trong HPTR tồn tại chủ
yếu ở dạng vơ định hình. Như vậy, khi bào
chế ibuprofen dạng hệ phân tán rắn là tăng
nhanh q trình hịa tan của dược chất, thích
hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam,
NXB Khoa học và kỹ thuật, pp. 786-789.
2. The United Stated Pharmacopeia and
National Formulary (USP 36-NF 31)
(2013), pp 3877.
3. Gupta Madan Mohan, Mitul G., et al.
(2011), "Enhancement of dissolution rate of
ibuprofen by preparing solid dispersion using
different methods", International Journal of

Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3,
pp. 204-206.
4. Hussain M. Delwar, Saxena Vipin, et al.
(2012),
"Ibuprofen–phospholipid
solid
dispersions: Improved dissolution and gastric
tolerance",
International
Journal
of
Pharmaceutics, 422(1), pp. 290-294.
5. Leuner Christian, Dressman Jennifer
(2000), "Improving drug solubility for oral
delivery using solid dispersions", European
Journal
of
Pharmaceutics
and
Biopharmaceutics, 50(1), pp. 47-60.
6. Newa M., Bhandari K. H., et al. (2008),
"Preparation and evaluation of immediate
release ibuprofen solid dispersions using
polyethylene glycol 4000", Biol Pharm Bull,
31(5), pp. 939-45.
7. Potthast H., Dressman J. B., et al. (2005),
"Biowaiver monographs for immediate
release solid oral dosage forms: ibuprofen", J
Pharm Sci, 94(10), pp. 2121-31.

187