Đánh giá độc tính và tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của chế phẩm dạ dày HP Gia Phát trên thực nghiệm

BỌ GIÁO DỤC VÀ DÀO TẠO

BỌ Y TẾ

TRƯỜNG DẠI HỌC Y HÀ NỘI

Btl THỊ NGỌC ÁNH

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CHÓNG LOÉT
DẠ DÀY TẢ TRÀNG CỦA CHÉ PHÀM DẠ DÀY
HP GIA PHÁT TRÉN THỤC NGHIỆM

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP BÁC sĩ V KHOA
KHỎA 2015-2021

Giàng viên hướng dẫn: TS. TRÀN THANH TÙNG

Hà Nội-2021
LỊI CẢM ƠN
Vái tất ca tình cảm và sự kinh trọng, tôi xin bày to lông biết on tới:
TS. Trần Thanh Tùng. Phó trưởng Bộ mơn Dược lý Trường Dại học Y Hã
-W-- -ÍMtận
Qỉ ugc V
Hl
Nội. người đà trực tiếp chi bao
tinh
cho tôi từ nhùng bước đầu trong quã


trinh nghiên cứu khoa học đến quá trinh hoãn thiện khỏa luận. Thầy cùng là
người đà truyền cho tôi dam mê. nghị lực trong công việc, những kinh nghiệm

quý báu trong cuộc sống, những định hướng trong tương lai.
PGS.TS. Phạm Thị vân Anh. Trướng Bộ món Dược lý Tnrờng Dại học Y
Hã Nội. đà tạo diều kiện tốt nhất, giúp dị vả cho tơi những đóng góp q báu
trong nghiên cứu.
BSNT. Đặng Thị Thu Hiên, giâng viên Bộ môn Dược lý Trường Dại hợc Y
Hà Nội. người dà luôn đống hãnh, dộng viên và chi dần tỏi rất nhiột tình ưong
quả trinh nghiên cửu.
Tôi cùng xin gùi lời cam on tới tồn thê các thầy cơ, các anh chị kỳ thuật
viên Bộ môn Dưực lý Trưởng Đại học Y Hà Nội đà ln gần gũi và giúp dị tịi
trong q trinh học tập và nghiên cứu tại Bộ mòn.
Tòi xin cam on Phòng Dào tạo Dại học Trường Dạỉ học Y Hà Nội đà tạo
mụi diều kiện thuận lọi trong suốt quá trinh học tập tại trưởng.
Cuối cũng, xin bày to lõng kinh yêu sáu sắc đến bỗ mẹ, anh chi và bạn bè.
đà ln ớ bẽn hỗ trợ, cị vù và động viên tịi hồn thành khỏa luận nãy.
Hà Nội. ngày 18/05/2021
Sinh viên

Bũi Thị Ngọc Ánh

-ÍM Qỉ ugc V Hl


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là khóa luận tổt nghiệp do ban tliản tỏi trực tiếp thực
hiện dưới sự hướng dần cua TS. Trần Thanh Tùng. Các số liệu, kết quá nêu trong
khóa luận là trung thực vả chưa từng được ai công bỗ trong bẳt kỳ công trinh nào
khác. Nốu sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.
Người Viet cam đoan

Bùỉ Thị Ngọc Ánh

-ÍM CỊỈ ugc V Hl


MỤC LỤC

TÀI LIỆU THAM KHAO

-ÍM Qỉ ugc V Hl


DANH -MỤC TỪ MÉT TÁT

DDHP

: Dạ dày HP Gia Phát

ECL

: enterochromaffin-like cell (tẻ bào tict histamin)

EGF

: epidermal growth factor (yêu tơ phát Iriên thượng bí)

EGFR

: epidermal growth factor receptor

H2RA

HC1
HP
LDso
LDDTT
NSAID

: histamme-2 receptor antagonist
(thuốc kháng receptor histamin-2)
: acid hydrochloric
: Helicobacter pylori
: lethal dose 50 (liêu gây chét 50% số động vật)
: loét dạ dày - tá trảng
: non-steroidal anti-inflammatory drug
(thuốc chóng viêm không steroid)
: polymerase chain reaction (phan ứng khucch đại chuỗi)

PCR
PDGF

: platelet-derived growth factor
(yếu lố phải trién nguồn gổc liêu cẩu)
: prostaglandin

PG

: proton pump inhibitor (thuốc ức chê bơm proton)

PPI

: ulcer index (chi sổ loét)

ƯI

: vascular endothelial growth factor

VEGF

(yếu tô phát then nội mô mạch máu)
: p fibroblasts growth factor

PFGF

(yểu tồ phát tricn nguyên bào sợi P)
DANH MỤC BẢNG

Bang 4.1. Kct qua nghiên cứu độc tinh cấp của các dược liệu trong DDHP.. 46


DANH MỤC BIÉU ĐÒ
Biêu đỗ 3.1. Anh hưởng cua DDHP tởi thê trọng chuột...................................30
Biêu dồ
40 3.2. Tỷ lệ % chuột cỏ lũtili anh LDDTT ờ cảc lò


DANH MỤC HÌNH ÁNH

-ÍM CỊỈ ugc V Hl


TĨM TÁT

Nghiên cúu phát triển thuổc có nguồn gốc dược liệu đang là một hướng di
mới trong điểu trị loét dạ dãy tã trảng (LDDTT). Dê cung cắp thêm bằng chửng
vê tinh an toàn và hiệu qua cùa thuỏc y học cô truyên. đê tài được tiên hành
nhảm đánh giá dộc tinh và tảc dụng chống LDDTT cua chế phàm Dạ dãy HP Gia
Phát (DDHP) trẽn thực nghiộtn. Dộc tính cấp dược nghiên cứu trài chuột nhất
trảng bằng phương pháp Litchfield-Wilcoxon, độc tinh bán tnrờng diễn dược
nghiên cửu trên chuột cống trắng theo hướng đản cua Tố chức Y tề thế giới vá
Bộ Y Te Việt Nam. Tác dụng chồng LDDTT dược nghiên cửu trên mõ hình gảy
loét bằng cysteamin ờ chuột cống trảng. Ket qua nghiên cửu cho thầy: không
quan sát thấy độc tinh cấp khi cho chuột uổng DDHP đến liều cao nhất 663,75
g/kg. chưa tính dược LDS0 cua chế phàm. DDHP liều 6.37 g.'kg'ngay vả 19.11
g/kg/ngày không anh hường đến toàn trạng, the trọng, các chi số đánh giá chức
năng tạo máu. mức dộ tốn thương tế bào gan. chức năng vã mò bệnh học gan.
thận chuột. DDHP ca 2 liều 6.37 g/kg/ngày vã 19.11 gkg'ngay lâm giám tý lệ
lt, so ó lt, chì sơ lt, mức độ tốn thương trcn mô bộnh học dụ đày tá tràng ờ
chuột dược gảy loét bang cysteamin. Như vậy, DDHP khơng biêu hiện dộc tính
cấp. dộc tinh bản trưởng diễn và có tảc dụng chống LDDTT trcn động vật thực
nghiệm.
Tù khóa: Dạ dày HP Gia Phát, loét dạ dãy - tá tràng, CVS tea min, dộng
vật thực nghiệm


9

ĐẠT VÁN ĐÈ

Loét dạ dày tà trảng (LDDTT) lã bệnh dường tiêu hóa phổ biến trẽn tồn
thế giới vái ti lệ mắc mái hàng năm tir 58 đền 142 trên 100.000 người- nâm [1].
Ờ vùng Châu Á Thái Bính Dương, ti lệ lưu hành bệnh có giám trong 20 năm qua.

ước tinh có 5% dãn số loét tá trâng vã 9.9% dản số loét dạ dày [2]. Tại Việt Nam.
theo một sổ nghiên cửu tiền hành tại các bệnh viện, trong nàm 2010 và 2014 có
14-17% sổ bệnh nhân dược nội soi dường tiêu hóa trài cỏ LDDTT [3]. [4].
Đặc diêm chinh cua LDDTT là bệnh thường diền biến mụn tính, cỏ tính
chất chu ki. khiến ngưởi bệnh khó chịu, anh hưởng đến chất lượng cuộc sống và
còng việc. Bệnh cùng có thế dẫn dến các biến chứng nặng như xuất huyết tiêu
hóa. thung dụ dãy. hẹp mịn vị. ung thư hóa. Trên thể giới, mặc dù sổ lượt nhập
viện do loét chay máu giam dáng kè nhưng li lộ tư vong cịn duy trì từ 5- 10%. Ti
lộ từ vong do thũng dạ dày có the lên đen 20%. phụ thuộc vào tuổi và bệnh đổng
mắc [5]. [6], [7].
Ngây nay. cư chê bệnh sinh LDDTT dược cho lã do sự mất cân bang giừa
cãc yếu tồ tấn cõng vã các yểu tố bao vệ niêm mạc. Vi vậy. diều trị chu yểu là
phương pháp nội khoa làm giam yếu tổ tấn công vã tăng cường yếu tố bao vệ.
Kháng sinh diệt Helicobacter pylori (HP), thuốc ửc chc bơm proton (PPI), kháng
receptor H2 (H2RA). thuốc trung hòa acid dịch vị là các thuốc chú yếu dược
dũng hiện nay, có hiệu qua tốt trong dự phông và điều ưị loét song vần cịn một
số tác dụng khơng mong muốn. Bẻn cạnh dó, nhiều vị thuồc nguồn gốc từ thiên
nhiên cũng đà dược chứng minh có tác dụng chồng loét tương tự các thuốc y hục
hiện dại bàng thư nghiệm trên cã người và dộng vật với ít tác dụng khơng mong
muốn, giúp cho người bệnh cõ thèm lựa chọn diều trị [8]. Vi vậy. việc tiếp tục
tim kiếm các thuốc mõi từ dược liệu dang là hưởng nghiên cứu dược các nhà

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
0

khoa học quan tám. dặc biệt ớ cãc quắc gia với nguồn nguyên liệu sần có. phong
phú như Việt Nam

Viên nang cứng Dạ Dãy HP Gia Phát (DDHP) là che phàm kết lK.jp 8 vị
thuốc y hục cò truyền dà dược sư dụng rộng rài trong dàn gian và dưực nghiên
cứu có tác dụng chống I.DDTT như cam thào. ị tặc cốt. bụch thược, sãi hồ... [9].
[10]. [11]. [12]. Tuy nhiên, cho den nay chưa có nghiên cửu về tác dụng chống
LDDTT cùng như lính an tồn khi kết hợp các tìiànli phần này trong củng 1 chế
phàm. Dê lãm 1Ồ vấn đề này. de tải “Dủnh giá độc tinh và tác dụng chổng loét
dọ dày tá tràng cùa chề phẩm Dụ dày HP Gia Phát trên thực nghiệm " dược tiến
hãnh với hai miK? tiêu:
1. Xác dịnh dộc tinh cắp và dộc tính bán trường diễn cùa DDHP trên dộng
vật thực nghỉệm.

Dánh mơ
giáhình
tác gáy
dụnglt
chồng
lt
dụ dày -àtá
tràng
cùatrang.
DDHP
trên
bang
cysteamin
chuột
cổng

CHƯƠNG 1

TỊNG QUAN

1.1.

Lt dạ dày - tá tràng theo quan diêm y học hiện dại

1.1.1.

Mỏ học dạ dày - tá trâng vã sinh lý bãi tiết dịch vị l.ỉ.l.L MÒ học

dạ dày rá ưàng
Thành ống tiêu hỏa chinh thức có cấu trúc cơ bán như nhau trên suốt chiều
dãi. bao gồm 4 lớp áo đồng tàm tính từ trong ra ngối: tầng niêm mạc (chia thảnh
3 lớp: lớp bicu mò. lớp đệm. lớp cơ nicm). tầng dưới niêm mạc. tâng cơ, tâng
thanh mạc. Tuy nhiên, câc doạn cưa ơng tiéu hỏa có chức nâng khác nhau nên
clnìng cũng có cấu trúc riêng dê phù hựp với chức nâng sinh lý [13].
• MƠ hục dạ dày
Biêu mô phu niêm mạc dạ dày là biêu mô trụ đơn tạo thành từ một loại tế
bảo có khã năng tiết chất nhầy đê bao vệ niêm mạc khơi lác dộng cua HC1.

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
1

Chúng liên tục bị bong vảo lòng dạ dày và dược thay thế bới những tế bào mới
sinh ra từ cỗ cãc tuyên nầm ờ lớp dệm. Cãc tuyến gốm cỏ 3 loại tương ínig ơ 3
vũng khác nhau cua dạ dày: tuyến dáy vị. tuyến tâm vị. tuyến mòn vị. trong đó.
tuyền đáy vị lả tuyền quan ưọng nhất ưong việc tiết ra dịch vị. Thành cua tuyến
dạ dày dược lợp bơi nhiều loại tế bão có chức nàng chề tiết kliãc nhau: tể bão

nhầy cổ tuyền tiết chắt nhầy, bicaibonat. tế bão thành tiết HC1. yếu tố nội. tế bão
chinh tiết pepsinogen, lipase, tế bảo G tiết gastrin, tc bào D tict somatostatin, tế
bão ruột ưa crom tiết serotonin, tế bào ECL tiết histamin.
• Mị học tá tràng
Biêu mó phu niêm mạc tá tràng dược tạo thành bơi 3 loại tế bào: tế bào hẩp
thu. tế bào hỉnh đài và tề bão nội tict. Te bão hẩp thu có một lớp glycocalyx phú
trên bề mặt xi nhung, mao rất bển vững với các yếu tố tiêu protein, cõ chức nàng
bao vệ niêm mạc tã trảng. Tế bào hỉnh đài là một tuyến dem bào tiết chắt nhảy có
tác dụng bôi trưn và bao vệ niêm mạc. Te bào ruột ưa crom bài tier histamin lãm
kích thích tể bào thành tiết HC1. Ngồi ra. khác với phần cịn lụi cua ống tiêu
hóa. ờ lớp đệm và cá tằng dưới niêm mạc cua tá trảng có tuyến Btunner tiết dịch
nhầy kiềm tính dơ xào lơng ruột có tác dụng bao vệ niêm mạc khôi anh hương
cùa HC1 trong dịch vị.
1.1.1.2. Sinh lý bài tiết dịch vị
Dạ dày bài tiết khoang 1-3 lit dịch vị mỗi ngày, là một chầt lỏng không
mâu. quánh, cõ nồng độ cao HC1 và chữa pepsin, lipase, yểu tồ nội. chất nhầy
[14], HC1 do tề bảo thành ở thản vị. đáy vị bài ti Ct. Pepsinogen do tc báo chinh
bãi tiết, dược hoạt hóa thành pepsin dưới tác dộng cua HC1. Chất nhầy do tế bào
nhầy cổ tuyến vồ càc tề bào biêu mò tiết ra. có tinh kiềm. khơng hóa tan tạo
thành một lớp gel trãi lmm bao phu toàn bộ niêm mạc dạ dãy. bao vệ thành dạ
dày khỏi tác dụng ãn môn cua HC1. pepsin.
HC1 xã pepsin lã liai thành phần cơ ban cua dịch vị có thê gây tốn thương
niêm mạc dạ dãy. Sự bải tict acid dược đánh giã ở hai trạng thải: nền và chịu kich

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
2

thích [15]. 0 trạng thãi nền. sự bài tiết acid có tinh chất chu ki. cao nhất vào ban
đém và thấp hơn vào buổi sáng, dược chi phối bỡi tin hiệu kích thích từ dày X x
ã sự tiết histanin tại chồ. ơ trạng thải kich thích, sự tiết acid xay ra theo ba pha
tủy vảo vị ưi cùa thức ăn trong ống tiêu hỏa:
* Pha nào: Khi nhìn, ngùi, nểm thức ản. đầu tận cùng cua dày X giai phóng
acctylcholin tác dộng lên tể báo thành sè làm lãng tiết acid dịch vị.

■ Phẫn
dụkích
dày
Sự càng
giàn
dạơdày
vàvị
lượng
protein
trong
Gastrin
thức
sè
trực
thich
tiếp
tếgan
bàolẻn
G
receptor
hang
bài
ớ

tict
gastrin.

tế bào thành hoặc gián tiếp thịng qua giúi phóng histamin từ te bảo ECL làm
lâng bài tict add.
■ Pha ruột: Xảy ra các cơ chế feedback âm đê cán bằng pH dịch vị. Khi pH
thấp, tế bảo D ớ hang vị sè giai phóng somatostatin có tác dụng ức chế bãi tiểt
acicỊ gastrin và histamin.
1.12. Cư chề bệnh sinh và bệnh nguyên cũa LDDTT
LDDTT dược dinh nghía là nhũng tơn thương ờ niêm mạc dạ dãy tá trâng
vượt quá lớp cơ niêm, do nhiều nguyên nhân gày ra [7]. Bệnh là hậu quá cua sự
mất cân bang giữa yếu tổ gày loét và yếu tổ bao vệ niêm mạc.
R>nh ;hườrKj
Y6u tỗ tán cơng
AdddKhví Pepsin

Tón thương

lt

Nh4fn n.pykxi
NSAlĨs
Thc u ring tia d
df
lơpnhiy

Niẻm

CơrúẠm

Chítnhỉy
&kalb
Viémlcbống
đxhiệu

nrf«n
Téblobtếumâ
PíOslagLtodin

Xơ hóa

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh cua LDDTT (16]
I.J.2.I. Yếu tồ gáy loét

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
3

• Yếu tố nội sinh
- Acid dịch vị vã pepsin
Có đen 2/3 bênh nhản loét tá tràng có táng tiết acid dịch vị hoặc tàng
pepsinogen huyết tương hoặc tâng ca hai [17]. Bệnh nhân loét tá tràng có lượng
acid bãi tiết ớ trạng thãi nen cao gầp đơi nhóm chứng, dược cho lã do lãng
trương lực phó giao căm cùa dây X và tăng nồng độ gastrin huyết tương. Bên
cạnh đó. nồng dộ pepsinogen trong máu ỡ những người này cùng cao rồ rệt so
với nhóm chứng. Tuy nhiên, những bệnh nhân loét dạ dày lợi có lượng acid tiết
ra thấp hơn hoặc tương đương ngirời bỉnh thường, điều này gợi ý các yểu tổ khác

dóng vai trị quan trọng liơn là acid và pepsin trong cơ chế bệnh sinh loét dạ dây
[18].
Trên thực tể. một sổ nguyên nhân ít gặp cùa LDDTT là do tinh trạng lâng
tiết acid dịch vị nen. Chúng bao gồm các rối loạn liên quan tàng gastrin máu như
tâng tict acid hồi img sau ngừng PPI. hội chứng Zollinger-Ellison (u tiết gastrin),
tảng hoạt dộng te bào G hang vị. hẹp môn vị. hội chứng ruột ngắn, điều trị
cysteamin ở trê mầc cystinosis; các rối loụn tâng hisitamin như bộnh tể bào mast
hộ thống, leukemia dõng bạch cằu hạt ái kiềm và tinh trạng tâng tict acid dịch vị
vô căn [19].
-

Địch tá tràng trào ngược
Nhùng bệnh nhản loẽt dạ dày cỏ sự trào ngược dịch tả trâng nhiều hơn

người bình thường. Dịch tá trâng cũng dược chứng minh có the gãy viêm dạ dày
trên động vật thực nghiệm. Trong dỏ. thành phần được cho là gảy tổn thương
nicm mạc dạ dãy lã acid mật. lysolecithin. enzvm tụy [18]. Các chất nãy lãm thay
đỗi cấu trúc lóp nhầy phu niêm mạc. cho phép acid, pepsin từ lõng dạ dày đi đến
phá huy k'yp tế bào biểu mỏ bèn dưới.
• Ycu tổ ngoại sính
-

yitàcm Helicobacter pylori

Helicobacter
pylori,
ưựctừ
khn
âm
di

dộng,
hinh
cong
với
lã
ngun
lơng
manh
nhân
ơ1.289.641
quan
dầu2009-2018
dược
trọng
tim
gây
thấy
LDDTT.
ởdưực
lớp
Một
nhầy
nghiên
phu
cứu
niêm
mục
Mỳ
tiến
hóa

trên
hãnh
giai
trẽn
doạn
bệnh
nhân
thầy,
giữa
nội
soi
năm
dưỡng
và
tiêu
(-)
2018.
ờ
ti lệ
bệnh
HP
(+)
giâm
11cho
%Gram
cịn
9%.
trong
dó2009
ti ớ

lệ
HP

nhân loét dạ dãy giam từ 17% xuống 14% và loét tá tràng giam từ 25% xuống

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
4

21% [20]. Ở Việt Nam Tung L Nguyen vã cs (2010) nghiên cứu trãi 270 bệnh
nhân, kểt quá cỏ 65,5% bệnh nhàn nhiễm HP. 37/38 bệnh nhàn LDDTT có HP (•)
[3]. Quách Trọng Đức và cs (2014) nghiên cửu trên 200 bệnh nhàn, kết qua
55,5%bệnh nhân nhicm HP, 4/5 bệnh nhân loét dạ dãy và 16/17 bệnh nhãn loét tá
trâng CO HP (-r) [4].
Helicobacter pylori dược cho là gảy LDDTT qua nhiều cơ chế: lãng bài tict
acid dịch vị (cá acid ncn vã khi kích thích) thơng qua tâng tict gastrin vã giảm
tici somatostatin, cơ che đáp ứng miền dịch (tảng các cytokin vicm như
interleukin-1. interleukin-6. interleukin-8). cơ chế phã húy cãc yếu tố bao vệ
niêm mạc (giai phóng protease phá huy glycoprotein lớp nhày. giam tict
bicaibonat).
- Sứ dụng thuốc chống viêm không steroid (NS AID)
NS.AID là một trong những nhóm thuốc được sư dụng rộng rầĩ nhút trẽn
thề giới hiện nay vói tảc dụng chống xiêm, giam đau. hạ sốt. Ớ Mỳ cỏ 12.8% dãn
sổ sư dụng NSA1D thường xuyên với 29.4 triệu người dũng it nhẩt 3 lần mỏi
tuần [21]. Tác dụng phụ do sứ dụng NSA1D cùng lã các độc tinh do thuốc phổ
biến nhất, cõ the từ nơn. khó tiêu (chiếm 50-60%) đến LDDTT (chiếm 15-30%).
Ước tinh cỏ khoáng 60.000 den 120.000 lượt nhập viện hãng năm và 16.000 ca
lư vong liên quan đen xuất huyết tiêu hỏa trài do NSAID[15].

Hai cơ chế trong bệnh sinh LDDTT do NSAID lã tãc dộng tại chồ vã tác
dộng hệ thống [22]. Aspirin vả nhiều thuốc chống viêm khòng steroid khác (ví
dụ ibuprofen, indomethacin, naproxen, ketorolac) có ban chất là các acid yếu
khơng bị ion hóa trong mơi trường pH dịch vị dạ dày. Khi dến lớp nhầy co pH
trung hỗ. thuốc bi ion hóa. ngay lập tức di qua lóp mãng lipid cua tê bào biêu
mỏ. ưực tiếp gãy tốn thương tế bào. NSAID cũng gãy biến dối kíp nhầy bề mặt.
lãm khuếch làn ngược H * và pepsin càng tốn thương nặng hàng rào biêu mô.
Tuy nhiên, cơ chế đóng vai trị chính trong LDDTT do NSAID là sự giam tòng
họp prostaglandin (PG) do ức chc enzym cyclooxygenase (COX). Enzym cox

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
5

CO hai dạng chức năng lâ COX- 1 (xúc tác tông hợp PG cỏ tác đụng bao vệ) và
COX-2 (xúc tác tổng họp PG tham gia phím ứng viêm). PGE 2 do COX-1 tham
gia tơng hlãng tiết chất nhầy, bicaibonat. phospholipid, tàng tuân hoàn niêm mạc. tâng
phục hổi tế bào biêu mò.
Tẩt ca các NSAID đểu lảm tang nguy cơ biến chứng đường tiêu hóa trên và
có nguy cơ tương đồi (relative risk. RR) khác nhau giữa các thuốc. RR<2 đỗi với
celecoxib. ibuprofen. RR tữ 2 den 4 đồi với rofecoxib. diclofenac, meloxicam.
RR>4 với naproxen, indoinetliacin. piroxicam, ketorolac [23].
-

Stress
Tòn thương niêm mạc dạ dày tiến triển có thê thấy ơ 75- 100% bệnh nhàn

nguy kích ưong 24 giờ đầu nhập viện. do đãp ủng stress sinh lý gồm hoạt hóa hệ
thần kinh giao cám. tăng tiết catecholamin. co mạch, giái phóng cãc cytokin tiền
viêm. Đây là phan ứng có lợi khi giam tưới máu đường tiêu hóa đế lãng cưởng
máu den nào. tuy nlũên nếu kẽo dài cỏ thè làm tốn thương niêm mạc dạ dày và
gảy loét [24].
Stress tâm lý cũng có liên quan với LDDTT. không phụ thuộc vào tinh
trạng nhicm HP hay sứ dụng NSAID. Nhùng người có mức độ stress tàm lý cao
có nguy cơ LDDTT gấp 2.2 lần những người cô mức độ stress thấp. Cơ chế gây
loét dược cho là do tâng tiết acid dịch vị [25]. [26].
-

Hút thuốc lả

Nhùng
người
hút
thuốc
lã
cõ
khá
náng
LDDTT
cao
hơn
thuốc
và
và
dáp
diều
ứng

trị
điều
nicotin
trị
kẽm
kéo
lum
dãi
người
lảmphát
không
tảng
bài
húttiết
thuốc.
acid
Hút
ncn.
pepsinogen,
tảng
trào
ngược
dịch
mật.triên
giam

tông hợp prostaglandin giám tiết chất nhầy. Hút thuốc cịn tâng san suất yểu tố
hoạt hóa tiêu cầu, enđothelin gãy tòn thương vi mạch, giám sán xuất yểu tổ phát
triền thượng bi (EGF) cần thiết cho sự tái tạo biêu mỏ. góp phần lãm tốn thương
nicm mạc dạ dãy tã tràng [27],

Rượu và chế độ ân
Ethanol tuyệt dối được chứng minh là gảy tốn thương nicm mạc dạ dày Cấp
tính trẽn động vặt tíiực nghiệm. Tuy nhiên, con người khơng uổng cồn tuyệt đổi

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
6

và chưa có kết luận rang sứ dụng rượu gày LDDTT.
Mặc dù một sổ loại thực phàm và đồ uổng được báo cáo lả gảy ra chứng
khơ tiêu, khơng có bang chứng thuyết phục chi ra một chế độ ăn cụ thê não gày
ra LDDTT. Các nghiên cứu dịch tề học đà cho thấy không cỏ mồi tương quan
giừa việc tiêu thự đồ uống có chửa caffein. cola, bia hoặc sừa với việc tâng nguy
cơ loét.
1.1.2.2.
•

Yầi tồ bào vệ

Lớp nhầy phú bề mặt niêm mạc
Dãy là cẩu trúc bền vững chứa bicaibonat tạo thuận cho việc trung hòa acid

dịch vị và lảm giám đáng kế sự khuếch tán cua cãc phán tư pepsin từ trong lõng
ổng tiêu hỏa đen lởpbiểu mơ bèn dưởi. Ngồi ra. mucin trong chắt nhẩy liên kết
với acid béo câng làm táng tính kị nưởc cua nó cùng giam sự khuếch tán ngược
cua ion H+ [28].
•

Lốp tế bào biếu mó dạ dày
Các tế bào biếu mõ bãi tiết chất nhầy, bicatbonat, tông họp PCi là hàng rào

bao vệ niêm mạc thứ hai. Lớp phospholipid bề mật củng cầu liên kết giừa các te
bão còn giúp ngăn chặn H* và pepsin khuếch tán ngược trờ lại.
•

Tuần hỗn dưới niêm mạc
Tuần hoãn dưới niêm mạc cỏ vai trỏ cung cấp oxy. dưỡng chắt, bicaibonat

cho té bảo biêu mỏ và thãi trừ ion II+ dã thâm nhập qua các hàng rảo bao vệ
trước. Các bằng chứng cùng cho thấy giant lưu lượng máu dóng vai ưõ quan
trọng trong hĩnh thành tổn thương nicm mạc dạ dãy tá trâng [29].
•

Prostaglandin
Tầm quan trọng cua PG được thê hiộn qua việc NSAID gãy tôn thương

niêm mạc dạ dày tá tràng lả chất ức chế tống hợp PG vã sứ dụng PG ngoại sinh
có lác dụng bão vệ niêm mạc khi dùng NSAID. Chúng tham gia lãng cường mọi
yểu tố bao vệ: ức chế giai phóng HCI vã histamin, tảng bãi tiểt chấy nhầy,
bicarbonat. tảng tuằn hoãn niêm mạc. tảng cường phospholipid hỏa bề mặt. thúc

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
7

đây q trình phục hỏi lóp biểu mị tơn thương. Ngồi ra. PG cịn ức chế hoạt

hóa tề bào mast, ức chế sự kết dinh tiểu cầu và bạch cầu s ào nội mô mạch mâu.
ngân chạn sự hĩnh thành các gốc tự do vã thiểu máu \i mạch [28].
1.13. Chần đoán
Chân đoán LDDTT dựa vào các triệu chúng làm sàng và cận làm sàng.
1.13.1.

Triệu chúng làm sáng

Đau bụng thượng vị là triệu chứng gần như hằng định cùa bệnh LDDTT. cỏ
thề từ âm I đến dừ dội, cõ tinh chu kỳ và thành từng đụt. Trong loét tã tràng, đau
thường xuắt hiện sau bửa ân 90 phút den 3 giở. đau trội về dèm. giam khi ồn
hoặc sư dụng thuốc kháng acid. Trong loét dạ dày. đau lại tàng len ngay sau àn.
thưởng kèm với nôn và sụt cân. Đơi khi bộnh nhản chi có cam giác đầy bụng,
nơng rát vũng thượng vị. ợ hơi. ợ chua.
Khám lãm sàng thường khơng có gí dặc biệt, cơ thê thấy co cứng nhe hoặc
phát hiện cảc biến chừng cua LDDTT.
1.13.2.

Cận làm sàng

Nội soi dạ dày tá tràng

Đây lã phương phảp dè chân đoán xác định cỏ giã trị nhất. Nội soi ngồi

cung cấp cãc thịng tin về ơ let như sỗ lượng, ví trí. kích thước, tinh chắt, cịn
giúp lẩy bệnh phẩm dế chấn đoán, loại trừ ưng thư dạ dày. làm test HP và diều trị
cầm máu trong trường họp xuất huyết tiêu hóa do loét.
LDDTT trên nội soi là nhừng tơn thương mat niêm mạc kích thước trài
3mm. đáy trảng, cỏ thè có diêm cháy máu, cục máu dơng hoặc thung, ỡbộnli
nhản nhicm HP. loét thường xay ra ờ thành trước hành lá trâng, hang vị. thản vị,

bờ cong nho với tồn thương đơn độc hĩnh tròn hoặc oval [30]. Loét do NSA1D
thường lả loét da ỗ, hình dạng không đểu. phần lỏn xay ra ỡ tá tràng, hang vị
[31]. Lt khơng do HP vả NSAID có kích thước lớn hơn, loét sâu hơn và ít xay
ra ỡ thành trước hơn [32].
•

Chụp dạ dày tá tràng có barit
Có thê thấy hình ãnh ơ lt trài film chụp lả ổ dọng thuốc hình trịn, oval

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
8

và thay đơi hình dụng vùng quanh ơ lt, hiện ít dược sư đựng.
•

Test HP
Việc chắn đốn xác định nhiễm HP mang tinh cốt yếu trong diều trị bệnh

nhân LDDTT. Mỏi test xâm nhập và không xàm nhập dè phãt hiện IIP đều có lợi
ích và hạn chế riêng trong các tình huống lâm sàng khác nhau. Các test xàm nhập
được tiền hãnh thông qua nội soi sinh thiết mầu bệnh phãm đe lâm giãi phẫu
bệnh, nuôi cấy, test nhanh urea. PCR. Càc test không xàm nhập bao gồm test hơi
thơ urea, tim khăng nguyên ưong phân. test huy Ct thanh học [33].
Bang 1.1. Các phương pháp xác định nhiễm HP [15]
Test

Độ nhạy

Ưu nhược điềm

Độ đặc hiệu
Giãi phẫu
bênh

S0-90 >95

Cung cẩp thơng tin ve nió bệnh học
Cần xư lỹ vả nhuộm mơ

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
9

Nuôi cầy

85-95 100

Xác định tinh trạng kháng thuôc
Tốn thời gian chi phi. phụ thuộc kinh nghiệm

Test nhanh
urea

Cơ chề HP chuyến urea thành ammoniac lãm đỗi mâu
85-95 95-100

chi thị pH
Nhanh, rẽ. dề thực hiện, độ dặc hiệu cao

PCR

>95 >95

Nhanh, chính xác hơn test khác ớ trường hựp chày
máu. xác dinh dột biến gen dặc hiệu gảy kháng thuốc

Test hơi thơ

>90 >90

Nhanh, dơn gian không xâm nhập

urea

Nguy cơ phơi nhiễm phông xạ lieu thắp khi dũng t4C

Tim kháng

Ré tiền, thuận tiện khi sứ dụng dồi với tré em Không

nguyên

94/97

sứ dụng đế dánh giã hiệu qua diệt trừ vi khuẩn

trong phân
Huyềt thanh
hục

Phát hiện kháng thê anti-Helicobacter pylori IgG trong
>95>95

máu, dộ âm tinh gia thấp, nhanh, ré. được đủng trong
sàng lọc, nghiên cứu dịch tẻ Không xác định được hiộn
tại cỏ nhiễm HP

1.14. Biển chứng
LDDTT nếu khơng được chẩn đốn và điều tri sớm cỏ the dần đến cảc biến
chứng như xuất huyết tiêu hỏa cao. hợp mòn vị. thung ò loct. ung thư hóa ó loét.
1.15. Diều trị
Do cơ chế bệnh sinh lã sự mất cân bâng giừa yếu tố tẩn còng và yều tố bao
vệ niêm mạc. LDDTT cỏ thê dược điều trị bang các phương pháp lãm giâm yấu
tố tằn công (thuốc giam tiềt acid, trung hòa acid, khảng sinh diệt HP) và tảng
cưởng yếu tố bao vệ (sucralfat. bismuth, prostaglandin).
ỉ. 1.5.1. Nội khoa [34]
• Thuốc gỉãm tiết acỉd dịch vị
Hai nhóm thuốc dược sử dụng trong điều tri vả dự phòng LDDTT lã thuốc
khăng histamin H2 (H2RA) vả ức chế bơm proton (PPI). Hiện nay. vói sự ra dời

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


2
0

cua PPI có hiệu qua cao hem vả ít tác dụng khơng mong muốn hon. cãc thuốc
H2RA ngày càng ít được dũng trài lãm sàng
TẻbáoECL

Hình 1.2. Cơ che tác (ÌỊingcúa H2RA và PPI [35]
- Thuốc kháng histamin n2 (H2RA: histamine-2 receptor antagonists)
Nhóm cỏ 4 thuốc là cimetidin. ranitidin. nizatidin vã famotidin. Chúng ửc
che thụ the H2 cua histamin trên tế bão thãnh, ờ liều điều trị thông thưởng làm
giam 60-70% tông lượng acid bái tiềt 24 giở. Thuốc dặc biệt hiệu qua với sự tict
acid ban dem (do phần lớn phụ thuộc histamin) nhưng tác dụng hạn chề với Sự
tict acid sau ăn (được kích thích bữi gastrin, acetylcholin. histamin). Thuốc dưọc
dũng hai lần/ngày hoặc 1 lần vào buổi tối trước khi ngứ.
Cimetidin là thuốc H2RA thế hệ đầu tiên, có tác dụng khảng androgen yểu.
nếu dũng liều cao kẽo dâi cỏ thế gày \Í1 to. liệt dương ở nam, táng tiết sữa ớ nữ.
Các tác dụng phụ khác được báo cão là rối loạn tâm thằn, lảng enzym gan.
creatinin, giam 3 dòng tế bào máu. Các thuốc thể hộ sau ra dời cỏ it tác dụng phụ
hơn cimctidin rất nhiều và hiệu lực cao hơn từ 10-50 lần.
-

ức chế bơm proton (PPI: proton pump inhibitors)
Nhiều loại PPỈ được dùng trên lâm sàng như: omcprazol. esomcprazol.

lansoprazol. dcxlansoprazol. rabcprazol, panloprazol đều là các tiền thuốc. Các

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


2
1

chẻ phàm dường uống thường dược bào chế dưới dụng viên nang, viên nên bao
tan trong ruột đế bao vệ thuốc khơng bị phá huy nhanh chóng trong dịch vị dạ
dây. Khác với H2RA. PPI ức chế tiết acid ơ ca trạng thãi nền lản sau ãn do chận
vào khàu cuối cùng cua sự tict acid là bơm proton ớ màng tế bào thảnh. Ỡ lieu
chuẩn, PPI ức chề bải tiết 90-98% lượng acid 24 giờ. lãm lành 90% ô LDDĨT
trong 4-8 tuần. Một sổ tác dụng phụ có thê gặp là đau dẩu. đau bụng, tiêu cháy,
giâm hấp thu vitamin B12, tâng nguy cơ loãng xương, viêm dại tràng do
Clostridium difficile, lâng tiết add hổi ứng sau ngừng thuốc.
•

Thuốc trung hịa acid dịch vị (Antacid)
Chúng có ưu diêm là pH dịch vị dược nàng lên nhanh chóng, cỏ hiệu quá

giam đau nhanh, nhược diêm chung lã thin gian tảc dụng ngắn, phai dùng nhiều
lần trong ngày và dùng lâu khơng có lợi. có nhiều loại antacid khác nhau: muối
caibonat cõ tãc dụng nhanh mạnh nhưng cỏ khuynh hưởng gãy nhiễm kì cm tồn
thân nên hầu như khơng cịn dirợc sứ dụng đề điều trị loét. Muối nhõm gãy tảo
bón và cạn kiệt phosphat đản đến một moi. chán ân. Muối magnesi gây tiéu chay
và tảng magnesi máu. gây dộc thận ơ bệnh nhản suy thận mạn. Đề giam những
tãc dụng phụ này. thuốc antacid thường phối hợp nhỏm hydroxyd và magnesi
hydroxyd. hiện ít khi dùng đơn độc trong LDDTT và khơng dũng kẽo dãi ờ bệnh
nhân suy thận mạn.
•

Thuốc bão vệ niêm mạc

Sucralfat

Sucralfat lã phức hợp của sucrose sulfat và aluminum hydroxyd. trong môi

trường dịch vị sỏ tụo thành chầt keo dai. nhầy băm chọn lục vào ổ loét đến 6 giờ,
bào vệ ố loét khỏi các yếu tồ tắn cịng. Thuốc hầu như khơng được hấp thu nên
tránh được các tác dụng phụ tồn thân. Tuy nhiên, khơng nèn dùng thuốc kéo dài
ớ bệnh nhản suy thận mạn do một lượng nhị nhơm được hẩp thu. Ngồi ra. có
thê gặp tào bơn do muối nhỏm ờ 2% bệnh nhàn.
-

Bismuth
Bismuth có tác dụng phu lên ố loét tạo thành lớp bão vệ chống lại acid vả

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


2
2

pepsin. Nó cũng kích thích lơng hợp PG. lâng tiết chất nhầy, bicarbonat và lác
dộng trực ticp tiẽu diệt IIP. Bismuth tương dồi an tồn, có thê lãm phân dcn gây
nhầm lẫn với xuất huyết tiêu hóa. Thuốc thường dược sư dụng trong phác đo 4
thuốc diệt tiừ H. pylori.
-

Prostaglandin tơng hợp (Misoprostol)
Misoprostol có ban chất lã PGEI giúp lãng cường hãng râo báo vệ niêm

mạc. phỏng ngừa loét do NSAID hiệu qua. Tuy nhiên nó khơng dược su dụng
rộng rài do phai dùng nhiều lần trong ngày và nhiều tác dụng phụ như đau bụng,
tiêu chay, say thai.
• Kháng sỉnh dỉệt Helicobacter pylori

Các kháng sinh thường được dùng để diột trử HP là amoxicillin,
clarithromycin, metronidazol, tetracycỉin. íluoroquinolon. ó Việt Nam. các
nghiên cửu đều cho thấy tỷ lệ kháng clarithromycin rầt cao. vi vậy cần lựa chọn
phác đỗ điều trị dành cho nhóm khàng clarithromycin > 15% [36]:
-

Với nhóm kháng metronidazol thắp < 15%. phác đồ khuyến cảo gồm:

(1) Phác dồ đồng thời PAMC (PPI - amoxicillin - metrcciidazol +
clarithromycin) điều tri 14 ngày.
(2) Phác đồ 4 thuốc cỏ bismuth PBMT (PPI - bismuth - metronidazol *
tciracyclin) điều trị 14 ngày.
-

Với nhóm kháng mctronidazol cao > 15%, phác đỗ khuyến cáo duy nhất
là phác dồ 4 thuốc có bismuth dicu trị 14 ngày.
Một số lựa chọn kết họp tíiay thể:

-

Phác đồ 3 thuốc có levofloxacin PAL (PPI + amoxicillin + levofloxacin).

-

Phác đổ nổi tiếp, phác đỗ lai. phác dồ dồng thời: hiệu qua bị giâm nhiều
trong trường hợp kháng clarithromycin, metronidazol.

LU. 2. Ngoại khoa
Điều trị phẫu thuật cát 2/3 dạ dày. cẩt dây thẩn kỉnh X hiện nay hầu như
không còn được sư dụng dè điều trị loét, chu yếu chi dịnli phảu thuật trong

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


2
3

trường hợp cỏ biền chửng cua loét như thung d«ạ dày tá tràng, họp món vị, ung
thư dạ dày.
1.2.

Loét dạ dãy tả tràng theo quan điểm y học cồ truyền

Trong y học cố truyền, các bệnh về viêm dạ dãy. LDDTT không cõ bệnh
danh riêng mà đểu dược xếp vảo phạm vi chứng vị quan thống, chứng vị thống
với cãc triệu chứng chu yếu như dau vùng thượng vị. dưới mũi ức.
1.2.1.

Nguyên nhân

Có nhi cu nguyên nhản gãy nên chúng vị quan thống:
Do tinh clú bị kích tlũch (lo lắng, tức giận q dộ kéo dài, tinh thần khơng
thối mãi) dẫn đến can khí uất kết. mất kha năng sơ tiết làm rối loạn khí cơ,
thảng thanh giáng trọc cua tỳ vị mà gảy các trỉộu chứng đau thượng vị, ợ hoi ợ
chua.
Do ăn uống thất thường, nhiều chất chua cay lảm tỳ vị bị tôn thương, mất
kha nâng kiện vận.
Do tiên thiên bất túc (thận khí liư. tỳ vị hư), hàn tà nhàn dó xâm nhập gây
khi trệ. huyết ử mà sinh các cơn dau.
1.22. Điều trị

Y học cỗ truyền chia chứng vị quan thống lảm 2 thê bộnh theo triệu chửng:

can khi phạm vị và tỳ vị hư hân. lủy mồi thê bệnh mã cỏ cãc bài thuỗc điều trị
thích hợp. Rất nhiều loại dược liệu dà được sứ dụng trong diều ưị LDDTT như:
lá khôi (Ardisia syỉvestris Pitard). dạ cầm (Oỉdenĩandia eapừelỉata Kuntze). mai
mực (Sepia escuỉenta Hoyle), cam thao (Glycyrrhiza uralensis Fisch), sài hồ
(Bupleurum sinense DC).... [37]
1.3.

Tổng quan về chế phẩm DDHP

1.3.1.

Cõng thức bào chế

Che pham DD1IP được bào chế dưới dạng viên nang cứng, thảnh phần mỏi
xiên gồm: ò tặc cốt 2000 mg. bạch thược 1900 mg. sàm bồ chinh 1S00 mg. cam
thao 900mg. quán chúng 700mg. kim ngân hoa 600 mg. bấc sãi hồ 500 mg. tam

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


2
4

thất 450 mg.
1.32. Thông tin cơ bán về các vị thuốc
1.3.2.1.

Ịtặccồĩ

•

Tên khoa học: Sepia escuỉenta Hoyle [37].

•

Bộ phận dùng: Mai mực.

•

Tliânh phần hóa học: calci carbonat. calci phosphat. magnesi chlorid. natri
chlorid. oliitin.

•

Tác dụng: trị đới hạ. bế kinh, dau dạ dãy.

•

Liều lượng: 6 12g/ngày.

1.3.2.2.

Bạch thược

•

Tên khoa học: Paeìia iactiflora Pali [37]. [38].

•

Bộ phận dũng: rễ.

•

Thảnh phần hóa hục: paeoniílorin. tanin. calci oxalat. acid benzoic.

•

Tác dụng: chống viêm, giam đau. chổng dóng máu. giam cơ bóp ruột,
chữa l ối loạn kinh nguyệt.

•

Liều lượng: 6 12 g/ngày.

1.3.2.3.

Bồ chinh sám

• Tên khoa hục: Hibiscus sagữũ/oỉius Kur2 [37].
• Bộ phận dũng: rè.
• Thành phần hóa học: chất nhầy, tinh bột.
• Tác dụng: chừa suy nhược, điều lãnh.
• Liều lượng: 6 - 12 g/ngày.
ỉ.3.2.4. Cam ỉtìàơ
• Tên khoa học: Glycyrrhiza uralensis Fisch [37]. [38].
• Bộ phận dũng: rễ. thản.

• Thành phần hóa học: glycynhizm. flavonoid (liquiritigenin.
isoliquiritigenin).
• Tác dụng: chữa LDDTT. bệnh Addison, chống viêm, chống dỊ ứng.

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


2
5

• Liều lượng: 5

15 g/ngày. khơng nên dùng q 4-6 tuần.

1.3.2.5. Kim ngớn hoa
• Tên khoa học: Lonicera japonic# Thunb [37].
• Bộ phận dũng: hoa. cành. lá.
• Tliãnh phần hóa học: flavonoid, tinh dầu.
• Tảc dụng: thanh nhiệt, giai độc. kháng khuân, chống dị ứng.
• Liều lượng: hoa: 4-6 g/ngày, cành lã: 10-12 g'ngay.
ỉ.3.2.6. Bắc sái hồ
• Tên khoa học: Bupleuntm s men se DC [37]. [38].
• Bộ phận dũng: rề.
• Tliành phần hõa học: saikosaponin. polysaccharid (bupleurans 2Ub vã
2IIc).
• Tãc dụng: giâm đau. hạ sốt. chổng viêm, chỏng loét dạ dãy.

Liều lượng: 4 - lOg/ngây.

1.3.2.7.

Quán chúng

•

Tên khoa hục: Cyrtomiunt fomunei J.Snã [37].

•

Bộ phận dũng: rè.

•

Thành phần hóa học: íìlixin. filmaron.

•

Tác dụng: cam mâu. sát trũng, thanh nhiệt, giai độc.

•

Liều lượng: 6 - 12 g ngáy.

1.3.2.8.

Tam that

•

Tên khoa học: Pannax notogmseng Burk [37],

•

Bộ phận dùng: rề.

•

Thành phần hóa học: saponin trĩteipen. acid amin.

•

Tảc dụng: cằm máu. giam một mỏi, lâng cường miền dịch.

•

Liều lượng: 0.5 2 g/ngảy
1.4.

Các mơ hĩnh gãy loẻt dạ dây - tá trâng

Đành giá hiệu qua cua thuồc trẽn mỏ hình gây bệnh ở dộng vật lả một khảu
quan trọng de phát triển thuổc mới. LDDTT có thê dưực tạo ra bang càch sư

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl