Khảo sát mối liên quan giữa các đột biến gen với một số bất thường cấu trúc tai ở trẻ điếc bẩm sinh

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


LỜI CẢM ƠN
Lài đầu nên em xin bày tò lòng biềt mì đền Ban Giám hiệu. Phịng Dào tạo Dại
học Trường Dại học YHà Nội. Phịng Cơng tác Chinh trị & Học sinh Sinh viên Trường
Dại học Y Hà Nội, các bộ món. khoa phịng nơi em từng học tập dà tạo (liều kiện thuận lợi
cho em trong suồt quá trình học rập và làm luận vãn.
với lịng biết mi sâu sốc, em xin cám ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Trang, giang viên Bộ
mòn Y Sinh học - Di truyền. Trường Dại Học Y Hà Nội. cô (là khơi gợi ỷ tưởng vá tợn tình
chi bao. tận làm hường dần em ưong suổt q trình em thực hiên khóa luỏn này.
Ern cùng xin (lược giá lời căm ơn chân thành dền các thầy cỏ n ong bộ mòn YSinh
học - Di truyền Trường Dại hục Y Hà Nội và khoa Tai Mùi Họng bịnh viện Dụi học Y Há
Nội dã lạo (liều kiện thuôn lợi vá giúp dờ em về tư liệu dế hoán thành luận vãn.
Xin gửi lời cam ơn lới cớc bệnh nhàn và gia dinh bệnh nhân dà dong ý tham gia
nghiên cừu này.
Cuối cùng em xin gưĩ lời cam ơn tin gia dinh cùng bạn bè dã luôn dồng hành, giúp
dở và ở bên chia se cùng em nhừng khô khàn trong quá trừih học tập tại Trường Dại hục
Y Hâ Nội cùng như trong thời gian thực hiện luận vãn.
Em xin chân thành cám ơn.
Hà Nội. ngày 11 tháng 05 năm 2021
Sinh viên

Cao Minh Hưng


LỜI CAM ĐOAN

Tỏi lã Cao Minh Hưng sinh viên khóa 2015

2021. chuyên ngành Bảc

sỳ đa khoa. Trường Đụi học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Dây lã luận vân do bán thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cua PGS.TS.
Nguyễn Thị Trang, giang viên bộ môn Y Sinh học Di truyền. Trưởng Dại I1ỌC Y
Hà Nội.
2. Công trinh này không trũng lập với bất kỹ nghiên cứu nào khác dà dược cõng bố
tại Việt Nam.
3. Các sổ liệu vả thõng tin trong nghiên cứu là hồn tốn chính xác. trung thực và
khách quan, dà dược xác nhận vã chấp nhận cua cơ sư nơi nghiên cứu cho phép lấy
số liệu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm tnrớc pháp luậtvể nhùng cam kết nãy.

Người viết cam đoan

PGS.TS.Nguycn Thị Trang

Hà Nội. ngày IJ ỉ hãng 05 num 202ỉ

ao .Minh Hưng


MỤC LỰC

TÀI LIỆU THAM KHÁO
PHỤLỤC
ABR

Auditor.' Brainstem Response

Do diện thí nil giác thản nào

PTA

Pure Tone Ax erage

Ngưởng nghe trung binh

ADN

Add Deoxiribonucleic

ADN

ARN

Acid Ribonucleic

ARN

ASSR

Auditory Steady State

Do đãp ứng trạng thải bên

Response

vừng thính giãc

CLVT

MRI

Cat hip vi tinh
Magnetic Resonance Imaging

Chụp cộng hưởng từ

KTBS

Khiêm thính bảm sinh

ĐCỎT

Diện cực òc tai

GJB2

GapJunctionBeta 2

Gen GJB2

GJB3

Gap Junction Beta 3

Gen GJB3

NGS

Next-Generation Sequencing

Giai trình tự gen the hệ mới
Nhiêm sãc thê

Otoacoustic Emissions

Do âm ốc tai

Polymerase Chain Reaction

Phan ứng chuỏi Polymerase

NST
OAE
PCR

(phan ứng khuếch đại gen)
SLC26A4

Solute carrier family 26 (anion

Gen SLC26A4

WHO

exchanger), member 4
World Health Organization

Tô chức y té thề giới

\vs

Waardenburg Syndrome

Hội chửng Waardenburg


dNTP

deoxynucleoside triphosphate

Các nucleotid A, T, G. c


DANH .MỤC HÌNH

-ÍM Qỉ ugc V Hl


TĨM TẤT
Mỏi nãm có them 15 nghìn tre dice bẩm sinh dược sinh ra tại Việt Nam. Phát hiện
sớm các đột biến gen gày bệnh cùng như hiếu rỏ tính chẩi di truyền cúa đột biên lã yếu
tổ quyết định việc chẩn đoán, giúp tre khiếm thinh phát triền tư duy và ngơn ngừ bính
thưởng. Nghiên cửu này nhầm kháo sát cãc dột biến gen. liên quan khiếm thinh bam si
lih bang kỳ thuật giai trinh tự gen the hộ mói (NGS) và bước đầu tim hiểu một sổ dột
biên gen mang tính chắt di truyền giữa bệnh nhân và gia dính. Nghiên cứu mị tá cắt
ngang dược tiến hành trên 100 trê khiếm thinh bấm sinh và gia đính tré. Các kiều gen
đột biến dược phát hiện bằng kỳ thuật NGS. Tý lộ đột biên gen phát hiện ớ nhõm
nghiên cứu lả 22%. Ty lệ tre có tiền sư gia dính bị điếc bầm sinh chiếm 10%. trong dó
cỏ 7% so trường hụp có bố mẹ mang alcn dột biển. Nghiên cửu này chua thê xác định

được chinh xác tý lộ đột biến trong cộng đồng, vi vậy' cần mở rộng với một cị mầu lớn
hơn. lừ dó sè xác dị nil tý lộ dột biển dậc trưng trong cộng dồng Việt Nam góp phần
giám thiều tỷ lệ trê khiếm thính dược sinh ra.
Từ khóa: khiêm thinh bấm sinh. NGS. dột biến.


ABSTRACT
Each year. 15.000 children are born deaf in Vietnam. Eariv detection of common
deafiiess mutations is a key factor for diagnosing, helping hearingloss children
normally develop their language and awareness. This study aims to investigate the
genetic mutations associated with congenital hearing loss using Next Generation
Sequencing technique (NGS) and the initial understanding about the relationship of the
genetic mutations between the patient and the family. Descriptive cross-sectional study
was conducted on 100 children with congenital hearing loss and their family members.
The mutant genotypes were detected using NGS technique. The rate of genetic
mutations detected in the research group was 22%. The proportion of children with a
family history of congenital deafness accounts for 1OỸÓ. of which 7% of the cases
have parents with mutant alleles. This study has not been able to accurately determine
the rate of mutations in the community, so it is necessary to expand with a largw sample
size, thereby identifying the specific mutation rate in the Vietnamese community,
contributing to minimizing the rate of children with hearing loss being born.
Key words: congenital hearing impaired. NGS, mutation.

-ÍM CỊỈ ugc V
Hl


9

ĐẠT VÂN ĐÈ

Theo cãc nghiên cứu trèn thế giới, tý lộ điếc bấm sinh ớ tre em tử 0.3% - 0.5%.
như vậy mỏi năm có khống 400.000 tre bị điếc bầm sinh la đời [1]. Đây là một tỷ lộ rat
cao. do đó nhu cầu về chân đốn vã điều trị phục hoi sửc nghe cho tre lã rất lớn.
Điểc là tinh trạng giàm sức nghe vói ngưỡng nghe được > 90 dB khi đo sức nghe
đơn âm hoậc diện thinh giác thản nào - ABR. Nghe kém lã mức dộ giâm sức nghe với
ngưỡng nghe từ 16 - 90 dB. Điếc bẩm sinh là tinh trạng bệnh lý mất hoàn toàn khá nâng
nghe ngay từ giai doọn sơ sinh.
Ớ Mỳ. tý lệ điếc ơ tre em là 1.51/1000 tré vã lã một trong nhùng khuyết tật thằn
kinh sơ sinh phô biến nhất [2]. Ớ ức. cứ 1000 tre si nil ra thì cõ 3 - 4 trê nghe kẽm ơ cảc
mửc độ khác nhau [3]. Theo số liệu công bỗ thí nám 2013 ớ Việt Nam cỏ khống 1 triệu
tre được sinh ra. ước tinh cỏ khoáng 15000 tré nghe kém bãm sinh trong dó có khống
5000 tre lã nghe kẽm nặng và dice bấm sinh [4].
Thiếu hụt sức nghe lả tinh trạng một ưe do suy giám hoặc khiếm khuyết kha nàng
nghe dần den hạn chế trong giao tiếp, vui chơi, học tập vi vậy tre khiếm thỉnh thưởng
dề bị cô lập vã chịu nhiều thiệt thôi trong cu(>c sống từ đó dần dến các rối loạn về lảm
lý. quan hộ xà hội kém, hạn chế nhận thức. Neu tre khơng dược chân dốn phát hiện
bệnh và can thiệp phục hồi chức nàng nghe nói sởm thi anh hương rát lớn đen q trình
phát triền ngơn ngừ cùng như tâm lỷ và hỏa nhập cộng dồng cua tré sau nãy.
Có truyền
di
hai
nhóm
vàngun
do
mỏi
nhàn
trường;
chu
yểu
trong

gáy
đó.
điếc
nhóm
bẩm
ngun
sibiến
nil
nhân
là:
do
do
yếu
chân
tồ
đốn
di
truyền
ngun
(do
nhân
đột
gày
biến
điếc
gen)
bấm
chiếm
sinh
do

hơn
dột
50%
[5).
gen
Việc
có
vai
chứng
trỏ
do
quan
tru
trọng
diêm
chân
trong
dốn
tư
vấn
sớm
di
ngay
truyền
thời
và
kỳ
dự
bào
phịng

thai,
biến
sơ
sinh
dặc
biệt
với

-ÍM CỊỈ ugc V
Hl


2 nhùng gcn gây điếc nằm trên ADN ty thê:
tre mang đột biến gen này sè bị anh Inrờng nghiêm trọng tới sức nghe khi dùng kháng
sinh nhóm Aminoglycoside sớm (trước 10 mỗi), một nhóm kháng sinh quan trọng trong
điều ưị nhiêm khuân, có tác dụng mạnh và giá thành thắp nhưng đirợc kè đơn một cách
rộng rài mà không cỏ sự giám sãt cần thiết tíũ Việt Nam.
Điếc bẩm sinh dược chia lãm hai loại là điếc cỏ hội chứng và dice khơng hội
chứng. Điếc có hội chứng thướng do nguyên nhân di truyền, chi em tý lộ khá cao trong
dice bầm sinh, như hội chững Pendred (suy giáp bâm sinh vã dice bẩm sinh), hội chứng
mờ rộng ống tiền đính (Enlarged Vestibular Aqueduct Syndrome - EVAS), hội chứng
MELAS.hội chứng Waadenburg...
Ngày nay. cỏ rắt nhiều kf thuật sinh học phán tư dà dược sư dụng đẽ chân doán
nguyên nhân điếc do di truyền, tuy nhiên, hầu hết các phương pháp nãy đều cỏ hiệu qua
thấp vã tốn thời gian cho việc chân đoản da gcn. Hiện nay giai trinh tự gen the hộ mới
dược chứng minh là kỳ thuật cõ hiộu quà cao trong việc phát hiện các dột biến gen với
hiệu suầt cao. có thê dồng thời phát hiện nhiều đột biến trẽn nhiều gen chi ven 1 lần
thao tác. Việc ứng dụng NGS trong việc phát hiện dột biến gen gảy khiếm thinh bắm
sinh đà được thực hiện tại Việt Nam qua một sỗ nghiên cứu nhưng chi lã bước đầu. Bơi
vậy. chúng tòi tiến hành đe tài với hai mục tiêu chinh sau:

ỉ. Khảữ sát các dột biến gen liên quan khiếm thínli bủm sinh bằng kỹ thuật giãi rrùih
lựgen Ihế hệ mới (NGS).
2. Bưởcgiửa
dầu bệnh
tìm hiếu
sổ dột
biền gen mang tính chất di
truyền
nhânmột
vù gia
dinh.

-■c -ÍM Qỉ ugc V Hl


1
1

CHƯƠNG 1
TONG QUAN
1.1.

Khái niệm điếc bấm sinh

Khiêm thinh hay điếc lã khái niệm the hiện sự suy giam hay mất tồn bộ chức năng
nghe.
Đe đánh giá mức dộ khiếm thính người ta chia mức độ giám sửc nghe theo nhiều
nhóm khác nhau. Đơn vị do bang dB (dexibcl) khi đề cập den dộ lớn hay âm lượng ảm
thaiửi hoặc Hz (hertz) khi đề cập dển tần sổ hay độ cao âm thanh.
Đánh giá mức độ nghe kém dựa vào ngường nghe trung bính PTA (Pure Tone

Avenge) là ngưởng nghe trung bính dường khí cùa 3 tần so 5(X) 1 Iz. 1000 li/. 2000 II/
dược lính theo dB. Theo hiệp hội Ngơn ngữ - Nghe - Nói Hoa Kỳ (ASHA), nghe kém
dược chia thành 4 mức độ sau:

•

PTA từ 0 dB den 15 dB lã nghe binh thường.

•

PTA từ 16 dB den 25 dB là nghe kém rẩt nhẹ.

•

Độ I: PTA từ 26 dB den 40 dB là nghe kém nhẹ

Ănh hường tới nghe trong môi trường tiêng ổn. phái lắng tai nghe, nghe khó với tiếng
nói nho. có thê mệt moi khi phai nghe kéo dãi.

•

Độ 2: Nghe kẽm trung bính, chia 2 nhóm nhị:
Tử 41 dB đen 55 dB là nghe kém trung bính nhẹ

Ảnh hường tói q trinh phát triền ngơn ngừ. gặp khó khán trong nói.
- Từ 56 dB đến 70 dB là nghe kém trưng bính nặng Anh hường nhiều tói q trinh
phát triển ngơn ngừ. nghe khó các cuộc nói truyện ó cường dộ nói thơng thường.

•

Độ 3: PTA từ 71 dB đến 90 d B là nghe kém nặng

Anh hường nit nhiêu lới quâ trinh phát triên ngôn ngừ. giọng ngọng nhiêu, vốn lừ kém.
không nghe được các cuộc hội thoại ớ cường độ nói thơng thường.
• Độ 4: PTA từ 9! dB đến 120 dB được coi lã điếc và khơng có khà núng học nói
dần đến câm nếu khơng cỏ trợ giúp máy trự thính hoặc DCƠT.

-ÍM Qỉ ugc V Hl


1
2

Như vậy. điếc là tính trạng giam sức nghe vói ngưởng nghe > 90 dB khi đo sức nghe
đơn âm hoặc ABR. Dice bầm sinh là tính trạng bệnh lý mất hoàn toàn kha nâng nghe
ngay từ giai đoạn sơ sinh.
1.2.

Tý lệ khiếm thính bấm sinh trên thế giới và trong nước

1.2.1.
Trên thế giới
Năm 2012, WHO công bố sỗ liệu thống kê mỏi VC mức độ phờ biến cua tinh
trạng nghe kẽm hiện nay. Thống kê này dược dựa trẽn 42 nghiên cứu về dân sỗ trài toàn
thế giới. Theo dó:
-

Trên the giới có 360 triệu người bị dice hoặc nghe kẽm (tương dương với 5.3%
dân sổ). Trong sổ dó, 328 triệu bệnh nhân (91%) là người trường thành (183 triệu
nam. 145 triệu nữ) và 32 triệu bệnh nhàn (9%) là trê em [6].

-

Tý lộ trê em có vẩn de về thính giác cao nhất lần lượt lã ờ Nam Á 2.4% (khoang
12,3 triệu trê), châu Á Thái Bính Dương 2.0% (khoáng 3.4 triệu tre), và châu Phi

cận Saharan 1.9% (khoang 6,8 triệu tre) [6].
Ớ Mỳ.
lệvừa
điếc
ờ
tre
em
lả
1.51/1000
tré
vã
là
một
trong
nliìrng
úc.
cữtý
1000
khuyết
tre
tật
sinh
thần
ra

kinh
thí
có
sơ
3sinh
4nghe
phơ
tré
biến
nghe
nhất
kém
ờ
(2].
các
ơ
mức
dộ
cử
khác
1000
nhau
trị
thí
[3].
cỏ
20
Giáo
30
cm

sư
do
F.
bị
Brohm.
kém
mà
chậm
hịa
nói
Séc.
hay
cỏn
nói
theo
ngọng
Giáo
và
sư
J.
ITheo
em
c.
do
Lafon
nghe
thí
kém
tại
nặng

Pháp,
màtại
khơng
sốCụng
tre
nói
bị
được,
nghe
khoang
kém
nhẹ
0,2%
và
tơng
chiếm
số
tre
3%
và
cm
sổ
(2J.
tre
nghe
kém
nặng
chiêm
Bèn cạnh đó dice bẩm sinh do nguyên nhân di truyền chiểm tới hơn 50% tỏng so
nguyên nhãn gây dice bám sinh vi vậy trên thè giới trong 20 năm gân dày việc nghiên

cữu chân doán xác định nguyên nhân gãy điếc bẩm sinh do dột biến gcn là I vấn đề dược
rắt nhiều nước quan tâm:
-

Glenn E. Green và cộng sự (1999) nghiên cứu tại miền Trung Tây Hoa Kỹ phát
hiện tần số dột biển GJB2 ờ những người dice là 42%. trong dỏ dột biến 35dclG
chiếm 29/41 alen dột bicn. Tý lệ dột biền 35dclG ở trê sơ sinh bính thường được
sàng lục là 2.5% (7].

-

Satoko Abc vã cộng sự (2000) nghiên cứu thây: bệnh nhãn dice khơng hội chứng
ờ Nhật Bàn thí dột biên gen GJB2 là nguyên nhãn phô biên nhát với dột biến
c.235dclC thường gập nhất (73%) [S].

-

G. Minarik và cộng sự (2003) nghiên cứu nhóm người da trắng tại Slovakia tần
số đột biến 35delG ờ bệnh nhân điếc không hội chứng là 50%. đột biền 333334dclAA là 0.91%. W24X là 0%. Ĩ nhóm người Di-gan tại Slovakia, tỳ lệ bệnh

-ÍM Qỉ ugc V Hl


1
3

nhân dice gồm hội chứng mang đột bicn W24X là 22%. 35delG và R127H là
7.40% và 0.92% [9].
-

Santos p. (2005) đả tiến hành nghiên cứu ty lệ đột biên gcn gãy nghe kém không
hội chửng do TMCI ờ dãn so Pakistan nãy là 4,4% [10].

-

Yuan Y. và cộng sự (2009) dà tiến hành nghiên cứu tại Nội Mông cỗ và tinh
Giang Tô Trung Quốc thấy ớ tre em nghe kém tỳ lộ dột biến gen GJB2 và
SLC26A4 chiếm ty lệ chú yếu với tần số dột biến gcn lần lượt là 18,31% vã
13,73% [11].

-

Wei (2013) đã tiến hành nghiên cứu tại Giang Tô. Trung Quốc, dã tỉm thấy gcn
dột biến của gen GJB2. tần sổ dột biến gen GJB2 ư bệnh nhân điếc lã 24,92%
trong dỏ dột biến c.235delC' thưởng gập nhất (15.5%), c.35dclG lã 0.30%. c.
176-19 ldelló là 3.19%, c.299delATlả 4,71% [12],

-

Du w. (2014) tiến hành nghiên cứu tỳ lộ đột biên gen ư tre nghe kem nặng và
dice vùng Tây Nam Trung Quốc là 28,43% trong đó tỳ lệ dột biền ờ các gen
GJB2, SLC26A4. gen 12s rRNA ti thể lần lượt là 17.27%, 7.04% vã 4.12% [ 13].

1.22. Tại Mệt Nam
Năm 2011. Nguyền Tuyết Xương và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu khám sàng
lọc nghe kẽm cho ưc em tại Hà Nội với 7120 trường họp. Kct qua sau 2 lan đo OAE cho
thấy tý lệ trê có vấn đề về nghe lã 3.5% tre trai chiếm 3.7%. ưong khi ty lệ này ở tré gái
lả 3.3% [ 14].
Nãin 2014. Bệnh viện Phụ san Hà Nội đã khâm sàng lục nghe kém sư sinh cho
38.331 ưẽ. phát hiện 688 ca bị nghe kém (1.5%): ty lệ này thực tế có thê cao hon do cơ

nhiều tnrởng hợp ưc mắt dằn thinh lực trong quá trinh trương thành [4]. Việt Nam cơ
khống 1 triệu tre dược sinh ra hăng năm chi với tý lộ 1.5%. mỗi năm sẽ cõ thêm gần 15
nghìn tre nghe kẽm bẩm sinh ra đởi trong dó cỏ khoang 5000 tre nghe kẽm nặng và dice
bẩm sinh [4]. Tử 12/2000 den 12/2001. trung lâm Tai Mùi Họng Thành phố Hồ Chi
Minh vã Viện Tai Mũi Họng thực hiện diều tra "Bệnh tai vã nghe kém" tại 6 tinh ữên ca
nước. 3 tinh phía Bấc và 3 tinh phía Nam. kết qua ty lệ nghe kém khoang 6% tủc lã cử

-ÍM Qỉ ugc V Hl


1
4

100 người có 6 người nghe kém. Đây là một tý lộ rất cao. Tuy nhiên tinh hình nghiên
cứu VC mỗi liên quan giừa đột bicn gen điếc bám sinh vần ờ Viột Nam vần còn hạn che
do nhiều nguyên nhản vã mới chi tiến hành ơ I vài năm gần đây với 1 vải nghiên cứu:
-

Nguyền Thúy Dương vã cộng sụ (2014): Xác định dột biền gen GJB2 ỡ một gia
dính bệnh nhân có hai con mắc bệnh nghe kẽm [15].

-

Nguyền Thuỳ Dương và cộng sự (2015) ỡ Việt Nam. tỷ lệ đột biến C.235deic cúa

gen GJB2 là 3.95% [16].
Hồ Kim
biến
gen
Hoa.

ờ
nhõm
Nguyền
Thị
em
Trang
nghe
kém
và
cộng
là
6.8%.
sự
(2016):
Trong
dó
Tý
dột
lộ biền
dột
sát:
gen
GJB2
GJB2.
clũcm
GJB3
tỹ
SLC26A4.
lệ
cao

nhất
MT-RNR1[17].
(5.0%)
trong
4 gen
dược
khao
; trê

-ÍM Qỉ ugc V Hl


1
5

1.3.

Nguyên Iihân gây điếc bẩm sinh

dạng lận NST
Không hội
chứng (>35%)

dạng trội NST
thương (20%)

Có hỏi chửng
(<15%)

NST x/ti thê

(<1%)

Virus: Rubella.
CM\’ HSVtypl.2.
thương (80%)
Hình 1.1, Các nguyên nhân gáy dice bấm sinli
1.3.1.
Nguyên nlián di truyền
Có thê thấy, lum 50% trường hợp dice bấm sinh là do nguyên nhân di truyền.
Không như da số trường hợp bệnh dơ các đột biền chung ớ I gen dam nhiệm, nguyên
nhàn di truyền cua dice bám sinh lien quan den nhiều dột biến ỡ nhiểu gen khác nhau
(bệnh da gcn). Trong nhóm dice khơng hội chứng (chiếm
khốngsính
70% trường hợp), cỏ
Thuốc kháng
gần 80% gen lien quan đen di truyền trên nhiêm sắc thenhỏm
(NST) thường dạng lộn, gần
Aminoglycoside
20% gen liên quan đến di truyền trên NST thường dụng trội, và khoang 1% gen di truyền
liên kết giới tinh X dạng lặn vả di truyền liên quan ti the (hay di truyền theo dõng mẹ)
[18].
Một số nghiên cứu gần dây trên the giới dà phát hiện lum 200 gen dột biến liên
quan khiếm thinh bầm sinh trong đó có 156 gcn gày ra nghe kém hội chứng và nghe kém
khơng có hội chứng; 56 gen gây ra nghe kém không hội chứng [19]. Tuy nhiên, các gen
và dột biến gây bệnh lại có tính dộc thù chun biệt cho từng khu x ực. quốc gia hay dàn
tộc nên việc sàng lọc có thè chi cằn tập trung vảo một sổ dột biển phố biền cho một cộng
đồng nhất định.

-ÍM Qỉ ugc V Hl

11
66

1.3.1.1.

GJB2 (Gap Junction Beta 2)

Hình 1.2. Vị tri gen GJB2
GJB2 năm trên cánh dài cũaNST 13.giừa vị tri 11 vã 12 (13ql lql2)
G JB2 mã hỏa connexin 26 cua tai trong; dày là một protein nối có khơi lượng 26
kDa. Connexin 26 liên kết thành nhôm gồm 6 thành phần bao quanh 1 lỗ trung tâm 23nm de tạo cấu trúc có dạng bánh donut, gọi là connexon. Các connexon tử nhùng te bào
tiếp giãp liên kết cộng hóa ưị với nhau đê hỉnh thành các kênh liên bào. Sự liên kết cùa
cảc connexon được gọi là plaque vã là thành phần cua cãc đoạn nổi khe [20]. Hộ thống
nổi kite tham gia vào sự điều hòa K'. cho phép tái hầp thu nhùng ion dà di vào tể bào
lõng ưong quã trinh truyền dàn cam nhận.

-c -ÍM
-ÍMCỊỈ
Qỉ ugc V Hl


1
7

Hình 1.3. Hĩnh cất ngang ổc tai cho thấy 2 nhóm tể bào bit’ll hiện
connexin26: các tcắr ngang ồc tai cho thầy 2 nhóm tể b lá) và hệ í hồng tế
bào cua mỏ liên kết (máu nâu)
Nhửng đột biến trên GJB2 cỏ liền quan den ca 2 dạng trội và lặn. ơ cá 2 kiêu cỏ
hội chúng và không có hội chứng cùa nghe kẽm [21]. Đặc biệt, các đột biến trẽn gen

GJB2 có the chiếm đến 50% các trường hợp nghe kém di trụyền nên nhiễm sắc the
thường dạng lận. Đây là gcn đầu tiên được xác nhận có liên quan đen nghe kém liên
quan đen thần kinh cam giàc (SNHR).
GJB2
là
một
gen
nho
chi
chứa
1
exon
mà
hóa.
nhưng
dà
cỏ
đến
lum
Gene
300
Mutation
dột
biến
Database).
khác
nhau
Tuy
trên
nhiên,

gcn
này
mỗi
được
cộng
cõng
đồng
bố
nhất
(Human
dịnh
sè
phơ
có
biển
các
nhất
biến
ờ
các
phơ
quốc
gia
cụ
Địa
thê
Ttung
riêng,
Hái
vi

và
dụ:
châu
đột
Ảubiến
lã
c.35delG.
C.235deic.
dột
biền
phố
biến
nhất
khu
vực
châu
Ả
là
1.3.1.2.
SLC26A 4 (solute carrier family 26 (anion exchanger), member 4)

ĩĩ

llll

1 ii

*1

-ÍM Qỉ ugc V Hl

I ■ 11 III ■ ■

1

8Ảàà


11
88

Hỉnh 1.4. vịtri gen SLC26A4
SLC26A4 nằm trên cánh dải cùa NST số 7, ờ vị tri 31 (7q31)
SLC26A4 mà hóa protein pendrin vận chuyên anion (chloride vã iodine) và lã
nguyên nhân di truyền đứng thứ 2 sau GJB2 gây ra nghe kẽm bẩm sinh. Dây cũng là
nguyên nhàn gây ra Hội chúng Pendred (1 trong những dạng phó biên nhát cua nghe
kẽm hội chửng, do dó dây cùng được gọi lã gen PDS) và Hội chứng mở rộng ống tiền
dính (Enlarged Vestibular Aqueduct Syndrome - EVAS). Cảc hội chứng này thường
khơng dược chân đốn sớm vi chúng khơng hề biêu hiộn ờ tre nho và chi xuất hiện triệu
chứng bất thường ờ tuyến giáp vào giai đoạn trương thảnh [22]. Tuy nhiên, không phai
tầt cá bệnh nhàn với 2 alien dột biến đều phát triển bướu giáp, một sổ người vẫn duy tri
tinh trụng nghe kém không gồm hội chúng [23].
Phố dột biến cua SLC26A4 khác nhau giừa các nhỏm dãn sỗ. Dột biến 2168A>G
là dạng phố biền nhất ó Nhật Bím. Tuy nhiên, ờ Trung Quốc và các nước châu Àu,
IVS7-2A>G Lại phố biến hơn: Tại Trung Quốc 16,58% bệnh nhàn nghe kém dược chăn
đoán do dột biến trên gen SLC26A4,64.63% trong số dó bị dột biến IVS7-2A>G [23].

1.3.

ỉ. 3. Gen trên ADNty thế

tì.

-c -ÍM
-ÍMCỊỈ
Qỉ ugc V Hl


1
9

Hình 1.5. Ge/t ty thể và vị trí các đột biển
ơ người,
đơn
vị
12s
bộ
rRXA
gen
thuộc
ty
thể
nhùng
chi
cỏ
phữc
37
hệ
gen
hơ
(13

hẩp
mà
I.
hỏa
III.
các
IV
tiều
vã
V;
22
hơn
mà
20.000.
hóa
tARN
Các
ty
dột
the.
biến
2
mà
gen
hỏa
ỡvi
ty
3tại
ARN)
the

di
trong
trựycn
khi
theo
nhân
dỏng
có
mẹ
tinh
(Do
tlù
mtDNA
họp
được
tu
thùa
thừa
kc
kế
tể
duy
bào
nhất
chất
từ
và
mọ.
các
Đó

bào
là
quan
do
khi
từ
thụ
trúng
cap
ADN
cua
nhiễm
mọ.
trong
sắc
thê.
đó
có
và
mtDNA.
bó
lại
cơn
các
tinh
bão
trùng
bén
chi
ngồi

cung
hợp
từ).
ADN
đến
ti
cá
the
nghe
là
kém
nơi
do
mang
kháng
các
sinh
dột
nhóm
biến
Aminoglycoside
quan
trọng
liên
vã
nghe
như
gentamycin.
kém
khơng

hội
neomycin,
chững.
Kháng
kanamycin...
sinh
Iihóm
là
nhùng
Aminoglycoside
kháng
sinh
quan
trọng
khó
hấp
trong
thụ
điều
và
cỏ
trị
thế
cãc
tích
bệnh
tụ
nhiẻrn
gãy
dộc

khn.
nếu
dũng
Đây
lã
q
các
thường
thuốc
từ
xun.
sớm
(trước
Đậc
biệt,
10
tuồi)
các
dồi
có
tượng
nguy
cơ
mang
cao
đột
bị
biên
nghe
và

kém.
dùng
cãc
vấn
dề
quốc
về
gia
tác
dang
dụng
phát
phụ
cùa
triền,
thuốc
dặc
biệt
dó
các
nghiêm
trụng
ơ
thuốc khảng sính tảc dụng mạnh vả ré tiền như aminoglycoside dược kè đon 1 cách rộng
rài mã không có sự giảm sát cẩn thiết.

• SfT-RNRJ:
Trong số các đột biến trên 12S rRNA. 1555A>G và 1494OT ở vũng bao tồn cao
cua 12S rRNA có liên quan dến nghe kẽm ữẽn toàn cầu. Đột biến 1555A>G hoặc
1494OT sẽ tạo ra các hên kết mới 1494C-G1555 hoậc 1494Ư-A1555 ờ vị tri A cõ tinh

bão tồn cao cùa 12s rRNA. Nhừng thay đỗi nãy khiến ribosome ti thê người ườ nên
giống ribosome cua vi khuân hem và tạo ra vị trí tiếp xúc cho cảc Aminoglycoside. Kết
qua lã. sự phơi nhiễm với Aminoglycoside có the cam ứng hoặc lảm nặng hem tính trạng
nghe kẽm cua những cã thê mang câc dột biến này. Các thư nghiệm sinh hóa dà chứng to
sự tồn hại đen quã trinh tống họp protein ti the và kẽo theo đó là khiếm khuyết chức
nâng ơ nhìmg tế bào mang 2 dột biến này [24].
Dột biến dạng nảy sẽ di tniyển theo dòng mẹ trong pha hệ vã thưởng không di
kèm triệu chứng phụ (mặc dũ ờ 1 sổ trưởng hợp vàn có). Tẩn suất dột biển I555A>G cao
hơn hãn so với các dột biến khác. Cụ thê. vời 1555A>G. tần suất dột biến ớ các nhóm
người Nhật là khoang 33% [24]. 10.4% và 5% với một số nhóm người Trung Quổc [25].
Trái lại. tần suất dột biển 1494OT thấp hơn nhiều: chi 3 (2 người dã từng phơi nhiễm
aminoglycoside) trong số 1642 bệnh nhân nghe kém Trung Quốc mang dột biển này
[25].

• MT-TL1

-ÍM Qỉ ugc V Hl


22
00

Dột bicn gen MT-TH thường gây điếc bắm sinh với hội chứng Mlil.AS. trong dó
phơ biến nhất là dột biến C.3243A>G Parson (2010) bão cáo 28 (80%) trong số 35 bệnh
nhân mắc MELAS lá do đột biến C.3243A>G [26]. Trong một nghiên cứu hồi cứu nám
2013. Malfatti dà phát hiện ra rằng 38trên 41 bộnh nhàn với dột biển C.3243A>G có
triệu chứng phủ hợp vói hội chủng MELAS. trong khi 3 bệnh nhản là không cõ triệu
chứng cua hội chứng này [27].
. MT-TH
Đột biển gen MT-TH gây khiếm thinh bẩm sinh cùng biểu hiện hội chững

MELAS. Ngoài ra, nghiên cũu cua Crimi nãm 2003 đà phát hiện dột biến dị hợp tư
C.12183G>A ờ một bệnh nhãn nam bị bệnh vỏng mạc sắc tố bị mất thị giác nảm 7 tuồi,
dice thần kinh hai bên năm 11 tuồi, giam trương lực cơ. rối loạn chức nâng tinh hồn vã
mất diều hịa [28]. Điều dó chơ thấy dột biến gen MT-TH gây điếc bấm sinh cỏ thê
không gày giám thinh lực ngay sau khi sinh mã cõ thè biêu hiện ơ giai doạn muộn.
1.3.1.4.

TMC1 crransmembrane Channel-like Protein 1)

S__ HI 1
Hình 1.6. Vị tri gen TMC1
TMC1 nam trài cánh dài NST sồ 9. ơ vị tri 21.13 (9q21.13)
:
diện cua
mà
tư
hỏa
trong
cho
te
protein
báo
lơng
có
cua
6 biền
thành
tai
trong.
phần

lã
Những
đột
vận
biến
chun
TMC1
thơng
liên
thường
quan
đển
thối
điếc
hỏa
ớ
người
tế
bão
gãy
lơng.
rối
Ngoải
loạn
dịng
ra
các
điện
dột
tưc.

biển
tinh
thấm
TMClcũng
Ca
’và
cua
cớ
thề
bão
lảm
lỏng.
thay
SI
đồi
Kitajiri
sự
dịch
và
chun
cộng
sự
và
(2007)
đính
Pakistan
dà
nghiên
có
cứu

dice
các
di
dột
truyền
phát
gen
hiện
TMC1
9kênh
trên
dột
biến
557
gia
khác
nhau
ÌOOOT
chiếm
gen
tý
TMC1
lộ
cao
ởtề
19
nhất
gia
[29].
dính

(3.4%)
trong
dó
dột
biến

-c -ÍM
-ÍMCỊỈ
Qỉ ugc V Hl


21

Ỉ.3.Ỉ.5. SOXIO (SRY-box transcription factor 10)

♦
Minh 1.7. ỉ i tri aid gen SOXIO
SOXIO năm trên cánh dài cua NST sổ 22. ở vị trí 13.1 (22ql3.1).
Gen
SOX10
là
thành
viên
cua
hụ
sox
và
mà
hóa
yếu

tẤ
phiên
tri
sự
mà
phãĩ
SRYsinh
box.
cãc
SOX
mào
10
than
điều
kinh
chinh
bao
sự
gồm
phát
té
tricn
bão
Schwann.
và
duy
tế
thần
bào
kinh

biếu
đệm
bi
ít
tạo
gai.
sấc
Dột
tố.
biển
tế
bão
gen
hạch
SOXIO
ruột,
gảy
vã
nhiều
ca
tố
hội
bão
chúng,
và
ws
trong
type
đớ
4.

phố
Trong
biến
nghiền
nhất
cứu
là
cua
WS.
\Vu
cụ
thể
Li
(2019)
hơn
là
trên
ws
type
90
bệnh
lã
nhàn
18.5%
ws
vả
với
24
2
thànli

dột
biến
xiên
C.122G>T
gia
dính,
xà
C.127OT.
tý
lộ
dột
trong
biến
đó
sox
Báo
10
cảo
chiếm
case
tý
lảm
lộ
sàng
15.8%
cua
trẽn
Petya
57
Bogdanoxa-Nlihayioxa

bệnh
nhản
ws
type
2
[30].
(2017)
Hirschsprung,
ờ
1
bệnh
dị
nhân
tật
\vs
mồng
32
mắt.
tuổi
dị
dice
dụng
bẩni
bân
chân
sinh
xà
bệnh
khiếm
khuyết

gen
SOXIO
thần
[31].
kinh
Pingault
phát
hiện
(2014)
đột
biến
ở
21
di
bệnh
hơp
nhản
tử
c.346C>G
dice
bẩm
cua
sinh
2
đột
vã
biên
khiếm
gen
khuyết

SƠX10
hình
là
c.
thái
1125dupC
xương
vả
thái
p.Pro
dương,
169Leu
phát
[32].
hiện

-ÍM CỊỈ ugc V
Hl


22

ỉ. 3.1.6. GJB3 (Gap Junction Beta 3)

llllllllll III

11

ỉ
ỉ i

ỉ|ị ỉ ỉ|l| »
ị ií » » i

mum
TT í|T
ỉ1ỉ!

mill K

5 1 »1 i
1
i?ỉ’

Hình 1.8. I f tri gen GJB3
GJB3 nẳm trài cánh ngắn cùa NST 1. ở vị tri 34 (lp34).
Đày là một thành viên cua 11Ọ gen GJB vã mà hóa connexỉn3I. Connexin31
cùng có chức nâng lương lự conne.xin26 - hình thành các kênh trài bề mật tế bào đề
điều hòa nồng độ các ion. phàn tư. Chúng cần thiết cho các lương tác trực tiếp giừa
những tế bào lản cận. Cormexin31 không chi được tôn thắy ỡ tai ữong mã cơn ỡ kíp
biêu mị ngồi cùng cùa da. Đo đó, các đột biền trên gen này cỏ thẻ gày ra nghe kém
hoặc EKV (một bệnli di truyền hiếm gặp liên quan đến da).
Với nghe kém. dà có các báo cáo VC đột biến 538C>T làm xuất hiện codon kết
thúc ở vị tri amino acid ISO. gảy ra nghe kẽm dạng ưội trẽn NST thường không triệu
chứng ờ độ tuôi 20 - 40 [33] [34],
1.32. Ngun nhãn khơng dì truyền
Cõ
rất
nhiều
ngun

nhãn
khơng,
di
truyền
dã
dược
nghiên
cứu
sinh.
chứng
Nhùng
minh
ngun
có
liên
nhân
quan
nảy
đến
có
liên
dị
tột
quan
khiếm
den
thính
các
đicu
bẩm

kiện
tự
như
nơi
sổng
và
xà
là
hội
nơng
xung
thơn
quanh
hay
tre.
thành
Kê
thị,
đen
tành
lã
nhùng
dộcua
vân
chi
hóa
số
cuanhiên
[35].
cha

Cõ
mẹ.
the
diều
thay
kiện
dây
sinh
lã
nhùng
hoạt,
yếu
cách
tồ
thức
đang
chàm
dược
sóc
nâng
tre
cao
trong
ngun
xà
nhãn
hội
này
hiện
giám.

nay.
giãi
thích
tại
sao
ty
lệ
nhóm

-c -ÍM Qỉ ugc V Hl


ló

cỏ 3 nhỏm nguyên nhân chinh là chất lượng chăm sóc sức khóe thai san. chầt lượng
châm sóc sơ sinh và chất lượng châm sóc trê em nơi chung. Trong số nhùng tre khiếm
thính phát hiện sỗ bả mẹ cỏ tiền sứ mắc virus kill mang thai 3 tháng dầu chiếm 6%, số
trê cỏ tiền sử đc non. ngạt hoặc thiều càn lả 10%. Tiếp sau dó. ước tính có 15% sổ trê
khiếm thinh có tiền sứ bệnh xiêm tai giừa hay cảc bệnh trụyền nhiêm. 12.5% có tiền sư
ngộ độc thuốc [35].
Trong Ke hoạch hãnh dộng Quốc gia về châm sóc sức khoe bà mẹ, tre sơ sinh và
tre em giai đoạn 2016 - 2020. những yếu tố kẽ trẽn dang nằm trong dược kiếm soát và
nàng cao chầt lượng Y te [36]. Vi vậy có thê dự đốn rằng, tý lộ tre khiếm thinh tại Việt
Nam chịu hậu qua từ những nguyên nhãn này sè ngày càng giam
1.4.

Một số hội chứng liên quan dến khiếm thinh bấm sinh

1.4.1. Hội chúng Waardenburg
1.4.

ỉ.ỉ. Khái niệm
Hộinguy
Waardenburg
(WS>
hay
hội
chửng
Piebaldism
lã
một
rồi
sinh
loạn
[37].
sắc
vvs
tố
gảy
-như
thính
rỗi
loạn
giác
tế
chiêm
bào
2%
melanocyte
-cãc
3%

tý
lệ
lã
dice
tế
bào
bẩm
đóng
đỏ
dần
vai
đen
trị
mất
quyết
xanh,
định
tóc
trong
dóm
bạc.
việc
bất
hình
thường
thành
sụn
sắc
vãnh
tổ.

từ
tai.
cấu
trên
trúc
thể
tai
giới
trong
ước
tinh
vã
gáy
là
khiếm
2
den
thinh
3tre
trường
bâm
họp
sinh.
trên
Ty
100.000
lộ
ws
dân
cảc

và
chúng
anh
tộc
hương
[38].
ws
nhau
lã
dối
một
với
chi
ca
dấu
2cho
giới
việc
tinh
bệnh
vã
tắt
nhãn
ca
có
lọc
sơ
sinh
cơ
cao

dà
bị
dược
mất
thi.rc
thinh
hiện.
lực;
do
Hội
dó
Nhi
ngay
khoa
ca
Hoa
khi
Kỳ
sàng
khuyển
thính
cáo
khác
tre
nên
[39J.
dược
Đánh
thực
giã

hiộn
thính
thêm
lực
tồn
test
diộn
đánh
nên
giá
dược
thinh
thực
hiện
lực
ớ
nên
tre
được
dưới
tiến
3
tháng
hãnh
tuồi
khi
và
các
dưới
can

6
thảng
thiệp
tuổi.
VC
1.4.
ỉ.2. Phàn loại
Hiện nay. dựa theo kiêu lìính người ta chia ws thành 4 type, ws type 1 được
chần đoán dựa theo tiêu chuẩn của hiệp hội Waardenburg (bâng 1.1). WS2, WS3 vã
WS4 được xâc định tương ứng bời sự thiểu lạc chồ khóe mắt (ví dụ. sự dịch chuyên
sang bẽn cua khỏe mát). các bất thường về cơ xương khớp, sự bất thường cua hạch
quanh đại tràng.

Hững 1.1. Tiêu cltuún chấn đoán hội chúng ff'aardenburg type IỊ40Ị
Tiêu cliuấn chinh

Tiêu chuẩn phụ

Dice bam sinh

Giam sẫc tổ da

Chùm tóc trên trân ưẩng

Lịng mày giao nhau
Góc mùi rộng/cao hoặc trv giừatai trong

sấc tố mồng mắt bắt thường

thắp

Lục chỗ khóe mat (VVindex > 1.95)

Giam san gỗc mùi

Cỏ người thản cap 1 bị ws

TĨC bạc sởm (trước 30 mơi)

Nhũng tiến bộ tiong kỳ thuật pliâi tư và việc xác định đươc các gcn gây bệnh đà cho
phép phân loại cỗ điên dược chia nhò hơn dựa theo kieu gen (bang 12).

-ÍM Qỉ ugc V Hl


Bâng 1.2. Phán loại hội chúng Waadenburg theo kiêu gen Ị6Ị
Kiều dỉ truyền
Type

Gen

Vị trí

Giãi thích
-

52% nghe kẽm

-

Rỗi loạn chức nâng tiền
dinh (> 50%); ngay ca

WS1

PAX3

2q36.1

Gen trội trẽn
NST thường

khi nghe bính thưởng
-

Bất thưởng sọ nào vá các
khuyết tật liên quan den
dinh thần kinh khác là
hiếm.

-ÍM Qỉ ugc V Hl


MITF

3ql3

Gen trội trên

-

90% nghe kém

-

Tằn suất cao tóc bạc sớm

NST thường

vả tàn nhang quã mức
-

Chi có 2 trường, hụp bão
cảo lã kết qua cua việc
thiếu SNAI2 dồng hợp

SNAI2

8qll.21

Gen lặn trẽn
NST thường

từ.
-

Cã hai đều bị mất thính
giác và lieterochromia.
khơng cỏ bất kỳ biêu

-

hiện nào
da hoặc di
100%
ngheờkém

-

Thưởng là ĐB mới phát
sinh (đột bién chi xay ra

WS
2

SOX 10

22ql3.1

Gen trội trên

ưong trúng hoặc tinh

NST thường

trũng)
-

Táo bón mạn tính

-

Giam hoặc mất khứu
giác

EDNRB

13q22.3

-

70% nghe kẽm

-

Được dự đốn chiếm 5 6% trưởng hợp WS2

Gen ưội trẽn
NST thường

-

Khơng cõ sự mất sắc tố
da; nhưng một chịm tóc
mâu ưáng vã xâm sớm

KIT

4ql2

Gen lận trẽn
NST thường

Mẩt sầc tố hoàn toàn da
vả tóc.

-

Nghe kẽm. mồng mất

màu
xanh rực
rờ. huyết ảp thấp, vận
dộng và ngơn ngừ chậm

-ÍM Qỉ ugc V Hl