Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng lympho tại BV bạch mai giai đoạn 2013 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỌ Y TÉ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC ¥ HÀ NỘI

LÊ THỊ HUYỀN TRANG

NGHIÊN cứu MỘT sô ĐẶC DIÊM LÃM SÀNG
VÀ XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN Lơ XÉ MI KINH
DỊNG LYMPHO TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHĨA LUẬN TĨI NGHIỆP BÁC’ sỉ Y KHOA
KHÓA 2009-2015
Người hướng dàn khoa học:

TS.Trần Thị Kiều My

HÀ NỘI -2015

•W.-

.?TíCa: <€

4» HỄ?


LỊI CÁM ON

Trong q trinh học tập và làm khóa luận, em đà nhận được sự quan tâm

giúp dờ rat nhiều cua càc thầy cô. nhà trường. bệnh viện, gia dính và bạn bẽ.
Truủc hết em xin chán thành cam ơn ban lành dạo nha trưàng. phòng đào

tạo đại học. bộ môn Huyết học - Truyền máu trường Đại hục Y Hả Nội. Ban

giâm dốc và phịng kế hoạch tơng hợp bộnh viện Bạch Mai. phòng lưu trừ hồ
sơ bệnh viện Bụch Mai, kltoa Huy ết hục

Truyền máu bệnh viện Bạch Mai

đã tạo diều kiện cho em trong quả trinh học tập. nghiên cứu và hỗn thãnỉi
khóa luận tốt nghiệp.

Với tãt ca sự kính trọng, em xin bây to lịng biết ơn sâu sac (tên Ts. Trần

Thị Kiều My, giáng xiên bộ môn huyết học trường Dại Học Y Há Nội. lã
người hướng dần trực tiếp và đà danh nhiều cõng sức giúp đờ và trụycn dụt

nhũng kinh nghiệm quý báu trong suốt q trinh nghiên ciiu vã hỗn thanh
khóa luận này.
Em cũng xin gin lữi cam ơn thân thánh tới các thày cô trong bộ môn

Huyct hục đặc biệt là GS.TS. Phạm Quang Vinh. Chu nhiệm bộ môn Huyết
học trường Đại Hợc Y Hà Nội - Trương khoa Huyết học - Truyền mâu. Bệnh

viện Bụch Mai cúng toàn thè bác si' và nhản viên khoa Huyết học

Truyền

máu bệnh viện Bạch Mai dâ giúp đờ và tạo điều kiện thuận l

thành khoa luận náy.
Ci cùng, em xin bày lo lòng biết ơn tỏi bố mọ. lời cám ơn lới bạn bè và
người thân dà giúp dờ và dộng viên em trong suốt quá truth học tập, nghiên

CUU vá hỗn thanh khóa luận.

Hà Nội. ngáy 01 tháng 06 năm 2015

Lẽ Thị Huyền Trang

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


LỊ1 CAM DOAN
Tơi xin cam đoan nghiên cứu này là cua tôi. do sự nỏ lục cua ban thản
cùng vin sự hưõng dản tận tinh cua Ts. Trần Till Kiều My. Các số liệu đuực
thu thập, xư lý một each trung thực, khách quan và chưa được cóng bố trong

bẩt kỳ một tai liệu náo. Bài trích dần đều la nhùng tài liệu đà dược cờng nhận.

Ha Nội. tháng 06 nám 2015

Sinh viên

Lé Thị Huyền Trang

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


MỤC LỤC

ĐẠT VẢNĐẾ_______________________ __ __________________ 1
CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN TÀI LIỆU_____________________________ 2

1.1. Sư lưực VC lịch su nghiên cứu CLL trên the giới

2

1.2. Sự biệt hóa và chức Iiáng cúa cac dúng lyinpho .

.. 3

1.2.1. Lympho B

ã ãããããããããã

1 22.Lvmho T-_.

lô2ô3a

ã ••••••••••••

•

bâO

• ••••••••••••••••••• • ••••••••••••

1.3. Bệnh lơ xè mi kinh dòng lympho......

..6

1.3.1. Bệnh nguyên..........................

•»»••••••ộ

1.32. Triệu chửng............................

•• •

-.8

1.33. Chân đoan...............................

1.3 .4. Điều trị

........... -................

1.33. Tiên lượng..............................

11

•••••••••<

1.4. Tinh hĩnh nghiên cứu CLL tại Việt Nam.....................
CHƯƠNG 2: BỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁPNGH1Ê N CỬI’.

...... 13

13
15

2.1. Đối lượng nghiên cứu......................................................

15

2.1.1. Tièu chuần lựa chọn dó) Urựng.................................

••••••• 15

2.12. Tiêu chuẩn loại trừ dối tượng....................................

2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................

16

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................

... 16

2.22. Câcbicn $ổ nghiên cứu.............................................

16

2.23. Vật liệu nghiên cứu

18

••

2.2.4. Phương tiện dụng cụ nghiên cúu...............................

...... 13

2.2.5. Các kíthuật ímg dụng trong nghiên cứu..................
2.26. Phân tích, xư lý sồ liệu..............................................

•W.- .-Tí ca:

<€

4* HỄ?

21


2.2.7. Vẩn đề đạo đủc trong nghiên cim................................................... 21
2.2.8. Tóm tat mỏ hĩnh nghiên cứu............................................................. 22
CHƯƠNG 3: KẾT ỌVÁ NGHIÊN cứu__________________________ 23

3.1. Dặc diêm chung cùa nhóm nghiên cữu.............................................. 23

3.1.1. Tuỏi.

23

3.12. Lý do phát hiện bệnh.....

24

3.2. Đặc dicm lâm sàng..............

3.2.1. Triu chimg ton thõn ããããããã ã ãããããã ããããã ãằ ããããã*ããããããããôôããã*ãã
3.22. Hội chứng khồi u................................................................................ 25

3.3. Độc diêm xét nghiệm.............................................................................. 26
3.3 1. Đặc diêm xét nghiệm tế bão máu ngoụi vi....................................... 26

3.3.2. Đặc diêm xét nghiệm dõng máu........................................................ 31
3.33. Kct qua một sơ xét nghiệm sinh hóa mau........................................ 31

3.3.4. Đặc diêm xét nghiệm tuy đó................................... ..........................32
3.33. Kct qua 8ì 1111 Ihict tuy xương.

33

3.3.6. Kct qua xét nghiêm cõng thúc NST...........................................

34

33.7. Kct qua xâc đinh mót sỗ bầt thương di truyền bang kỳ thuật FISH... 35
3.4. Xcp loại giai đoạn bệnh...........................................................................36

3.4.1. xểp loại tlieo Rai...................................................... .............. ...........36
3-42. Xcp loại theo Bmet......................................................................... 3•

( HVIƠN(> 4. BAN LLẠN ■•••• H...MH...MM...M•••••••■••■■ HM•■•••• M 38
4.1. Độc diêm chung nhóm nghiên cứu....................................................... 38

4.1.1. Đặc diem VC tuổi va gjiri nhóm nghiên cữu.....................................38
4.12. Ly do phát hiện bệnh • •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••é • ••••• ••••••••••••••••• •••• 39

4.2. Dặc diêm lâm sàng................................................................................. 40

4.2.1. Tricu chưng toan than...................................................................... 40
4.22 . Hội chửng khối u

41

•W.-

<€

4* HỄ?


4.3. Độc diêm xẽt nghiệm.............................................................................. 42

4.3.1. Đặc diêm xét nghiệm tẽ bào máu ngoụi vi...................................... 42

4.3.2. Đặc diem xét nghiệm dông máu........................................................ 45
4.33. Kết qua một sỗ xét nghiệm sinh hoa mau........................................ 46

4.3.4. Ker quá xet nghiộm tuy đồ ở bênh nhàn CLL................................. 46
4.33. KÓt quà sinh thiết tuy xương............................................................. 47
4.36. Kẻt quã xét nghiệm công thức NST..................................................47

4.3.7. Kết quâ xác dinh một sỗ bất thường di truyền bằng kỹ thuật FISH.... 48

4.4. xếp loại giai đoạn bệnh...........................................................................49
4.4.1. Xcp loại theo Rai.......................................

.............. „.........49

4.4 2. xếp loại theo Binet............................................................................. 50

KẾT LUẬN—.__________________________________________________ 51
KIẾN NGHỊ------------------------------------------------------------------------------53

TÀI I.IỆU THAM KHAO
PHỤ LỤC

•w.- .tf'iCe: <€

* HỄ?


CÁC CHc VIÉT TAT

BC

Bạch cáu

BCDTT

Bạch câu đoạn trung tính

BN

Bệnh nhân

CD

Cluster of differentiation

(Khang nguyên cụm biệt hóa)
CLL

Chronic Lymphocytic Leukemia
(Lơ XC mi kinh dong lympho)

CTNST

Cơng thức nhicm sàc the

cs

Cộng sự

DNA
FISH

Deoxvribonucleic

Acid
•
Fluorescent In Situ Hybridization
*

GOT

Glutanin O.xaloacetat Transaminase

GPT

Olutanin Pyruvat Transananase

Gd

Giai đoạn
1 lồng cầu

HC

HST
HIT)

Huyết sầc tố

LDH

Lactat Dehydrogenase

MTC

Màu tiêu câu

NST

Nhiễm sẳc thè

NK

Natural killer

NC

Nghiên cửu

RNA

Ribonucleic Acid

STTX

Sinh thiét tuy xương

IL

Interleukin

TC

Tiêu cầu

WHO

World Health Organization
(Tố chức Y tế Thê giới)

Huyết tuy dồ

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


DANH MỤC BẢNG

Bang 1.1. Phan giai doộnbọnh..10
Bang 12. Phản loại CLL theo Binet. 1981.............................. .............. ............ 11
Bang 3.1: Phản bố bênh nhẩn theo tuôi............................................................. 23

Bâng 32: Lý do phát hiện bệnh . ................................„............ .......................... 24

Bang 33: Ty lộ các triệu chứng lâm sàng (hưởng gặp ở bệnh nhản CLL..... 24
Bang 3.4: Ty lệ các triệu chững cua hội chúng khối u..................................... 25
Bang 33: Sự phản bỗ các mức độ lách to.......................................................... 25

Bang 3.6: Sự phân bỗ vị trí hạch.........................................................................26
Bang 3.7: Dặc diem các chi số tế bào máu ngoại vi ớ bệnh nhản CLL.......... 26
Bang 3.8: Phân loại thiểu mau dựa trãi một số đặc diem hung cầu................ 28

Bang 35: Phân bõ bệnh nhản theo sỗ kạnig bạch cầu lympho ở máu ngoại vi.... 29
Bang 3.10: Thánh phần bạch cầu trang bình ờ máu ngoai vi.......................... 30
Bang 3.11: Kẻt quả các xét nghiệm dỏng máu..................................................31
Bang 3.12: Kẻt quà một số xét nghiệm sinh hóa máu...................................... 31
Bang 3.13: Ti lộ bệnh nhàn có xét nghiệm sinh hóa ihay dơi.......................... 32

Bang 3.14: kết quà xét nghiệm túy đổ ờ bệnh nhãnCLL................................32
Bang 3.15: Đặc điềm sinh thiết tùy xương........................................................ 33

Bang 3.16: Kẻt qua xét nghiệm công thúc NST ở bệnh nhân CLL................. 34
Bang 3.17: Kct qua các bất thường di tiuyên dưục ỊÌiãl hiộnbằngkỹ thuát FISH... 35
Bang 3.18: kct qua xcp loai tỉieo Rai......... ..............................

....36

Bang 3.19: Kct quá xép loai theo Binet................................... ..........................37
Bang 4.1: K.C1 qua nghiên cứu về tuổi bệnh nhản CLL cua một số tac gia.... 38

Bang 42: Kct qua xếp loai bệnh nhãn CLL theo Rai cua một sổ tác gia...... 49
Bang 43: Kct qua xcp loại bệnh nhãn CLL theo Binet của một số tãc già.... 50

•W.- .-Tí ca:

<€

4* HỄ?


DANH MỰC BIẾƯ ĐÒ

Biêu đỗ 3.1: Phân bốbộnh nhàn theo giói tinh.................................................. 23
Biêu đố 3.2: Phản bỗ bệnh nhân theo các mức giam huyết sẳc tồ...................27
Bièu đỗ 3.3: Phân bỗ bênh nhân theo số lượng bạch cau mau ngoại vi..........28
Biêu đó 3.4: Phàn bồ bộnh nhàn theo số lưựng tiêu cầu máu ngoại vi............30

DANH MỤC Sơ DỚ

Sơ đố 1.1: Quá triỉứi biệt hóa cua lympho B.......................................... ............. 4
Sơ đõ 1.2: Quá trinh biệt hoa cua lympho B và các Cl) tư
Sơ đờ 1.3: Quã trinh biẻt hoa cua lynipho T........................................................ó

22

Sơ đó 2.1. Mõ hình nghiên cứu

DANH MỤC ÁNH

Anh 3.1: Hinh anh bẩt thường NST trisomy 12 ơ bộnh nhàn CLL................ 35
/Xnh 3.2: Hinh anh dcl( 13p) đưực phát hiên bang kỳ thuật FISH................... 36

•W.- .-Tí ca:

<€

4* HỄ?


1

DẠT VÁN’ DÈ
Lư xê mi kinh dỏng lytnpho (Chronic Lymphocytic Leukemia -CLL)

la một bệnh lý tảng sinh lympho mụn link lả kết qua cua quá trinh tâng sinh

lymphocyte đơn dòng, tề bâo truõng thanh trong mâu. trong tuy va hạch.

CLL la một bộnh lý tân tạo được dục trưng bưi sự tích tụ quả lớn cua nhùng

tế bảo trương thánh cua dõng lympho ỡ mau ngoại vi [1]. [2].
Bệnh thưởng tiến triển ảm thầm nên có khi dược phát hiên tinh cờ qua

xét nghiệm vi nhiều bênh nhãn không cô triệu chứng [3].Triệu chửng chú
yểu và thường gặp nhầt là hạch to với các đặc điếm: nhiều hụch to. phân bố

rộng khắp và đỗi xứng, thưởng kèm lách to; xét nghiệm máu cỏ tảng sổ
lưựng lympho trên 5 G/l. có khi 200-300 G/l hoặc hơn nừa.
o Mỳ và các nước châu Âu tỷ lệ bộnh khá cao, (lặc biột ở người có ti
(khống 2.7 người trẽn 100.000 dãn) chi cm 0.8% trong cac bệnh ung thư.

Bệnh CLL hiếm gập Ư các nưúc châu Á. ơ Việt Nam trước kia coi dãy lã

bênh hiếm gập. Tuy nhiên, ngây nay dà phát hiện dược nhiều trường hợp

bệnh. Vi ộc chân dơán sớm la nhờ những tiền bộ klroa học kỳ thuật ứng dung

trong Y học như tể bão. miên dich. di truyền...(4], [5].
Dề góp phần vảo cơng việc chân đốn vã điều tri bênh lư XC mi kinh
dóng lympho. chúng tịi ticn hãnh nghiên cửu đê tải: “ Nghiên cứu một sả
dặc dicm lâm sàng và xét nghiệm cua bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng

lympho tại Bệnh viện Bạch Mai " nhảm hai mục tiêu:

ỉ. Nghiên cứu và mô ta một số đặc diêm lâm sàng ờ bệnh nhân lơ

xê mỉ kinh dònglympho dược diều trị tại Bộnh viện Bạch Mal.

2. Nhận Mét một sổ dặc điểm cận lâm sàng và phân loại giai doạn
bệnh của bệnh nhân lơ xé mi kinh dong lytupho lại Bệnh viện

Bạch Mai.

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


2

CHƯƠNG I
TỎNG QUAN TÀI LI Ệư
1.1. Sơ lirọc về lịch sứ nghiên cứu Cl.l. trên thể giới

về lịch sứ. bệnh được mò tà đầu tiên bơi Wirchow nàn) IX4O. sau dớ
Elưlich (1891) ban tới phương pháp nhuộm hóa tỏ chức đè phat hiện bệnh,

phương pháp nãy dược Turk (1903) xác nhạn la một kỳ thuật plxat hiện CLL
va lymphosarcoma có hiộu qua. Nám 1954 lần đầu tiên Tivey cõng bỗ tài liệu

với 685 bệnh nhản CLL vã thấy thời gian sống cua họ trung bính là 3 năm.

Đồng thời nhùng nha lảm sáng Italia thõng bão một số thuốc cô tác dụng diều
trị CL1 như corticoid, cãc hóa chất thuộc nhõm alkyl. Tỡi 1967 Daméhek gia
thiết rang CLL lả bệnh cưa lympho khơng có kha nâng miền dịch, tiếp theo

già thuyết nay. nhiều người chứng minh Ig (Immunoglobulin) trên bề một tế
bao và kết luận chúng là tẽ bào B lymphơ. Trong các nủin 70. Rai vá nhiều tác

gia mô ta bộnh canh lãm sàng cua bệnh bao gom thiêu mãu. giam tiêu cầu •
dong thời các tac gia cũng dưa ra một sô thuốc cõ hiệu qua kẽo dai lui bệnh
như: Hudarabin (2 chlơrơdcoxy adenosine, cladribin) và ứng dụng phương
pháp ghép tẻ bão gốc tao máu [6Ị. [7]. [8].

Năm 1975. Rai dã càn cứ vao sự tàng bạch cầu lympbo 0 máu. túy
xương vả các triệu chứng: thâm nhiêm hạch ngoai vi. gan to. lách to. thiếu

máu và giâm tiêu cầu đề chia Cl-I thành 5 giai đoạn khác nhau (từ giai đoạn
0 den giai đoạn IX’) giúp cho việc diều trị cùng như tiên lượng bộnh. Nảm
1981 Binet vả các cộng sự dựa vào 3 tiéu chuàn: cơ quan phí dụi. lượng huyết

sÁc tồ. số lượng tiêu cẩu má chia CI.L thành 3 giai đoạn (A. B và C) [6], [9],

Năm 1989 Hội nghị Quỗc te vê CLL vã Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỹ
(National Cancer Institute

NCI) dã dưa ra các tiêu chu ân chân đoàn Cl.l..

Tiêu chuân náy dựa vào sự tảng lynipho ư máu ngoại vi. tuy xương vá các dấu

•W.- .-Tí ca:

<€

4* HỄ?


3

ấn mien đích cua tề bâo lympho. Đổng thời đưa ra tiêu chuàn (lanh giá sự đáp

úng cua bệnh CLL với cãc biện pháp (liêu trị. Dó la (tap ưng hoan loàn, đâp
ưng một phan và bệnh kliong chuyên hoặc bệiủi ồn đỊ11Ỉ1 [10]. [11]. Nàm 1996

Viện Ung thư Hoa Ký (NCI-WG) đà đưa ra liêu chuản chân đoán CLL dựa
vao sự táng tể bao lympho ở máu ngoại vi và tuy xương. Thời gian gằn đây cớ

rất nhiều tiên bộ VC việc chân đoán, điểu tri bệnh CLL ờ trẽn the giới [12].

1.2- Sự biệt hóa và chức năng cùa các dịng lympho
Dưới tác dụng cùa yểu tố kích thích tạo cụm và vi mơi tnrỡng tạo máu. te

báo gổc vạn năng sê biệt hóa thành tể bào gốc dịng tuy và dỏng lympho. Một
nhóm tẻ bào gổc sinh lympho di chuyên đền tuyến ức, nhàn đưực tin hiệu từ

vi mòi trường tuyến ức (các yếu tố táng trường lynipho như: SCF. 11.1(1. IL6)

đê biệt hóa thành địng lympho T. Nhóm thử hai di chuyên (lén tuy xương,
nhận tin liiộu lừ vi mơi trướng tuy xương, biệt hóa thảnh lympho B hoặc te

bao NK. Các lympho bào biệt hoa và trương thành được di chuyển đến các tô

chức lympho thư phát (hạch. lách, nang lympho Ư cơ quan tiêu hóa- mang
Peyer va ho hấp) hay máu ngoại vi. Tai đày chửa cá lympho B va lympho T
vá lả trung tâm cua phan ững mien dịch. Riêng tuy xương. đày vữa lã cơ quan

lympho nguyên phát, vừa là cơ quan lympho thữ phát [13], [14].
Bằng phương pháp hình thái học. không phản biýt được những quân thê
lympho B. T. hoậc NK. Nhờ các ti en bộ trong nghiên cứu về miền dtch

hục. người ta nhận thầy nhùng protein trẽn bề mặt các tẽ háo này thay đổi
tùy theo loại tể bào. giai đoạn tiền triền vã mức độ biệt hóa Chúng được
gọi lá cảc dấu ấn be mặt - CD (Cluster of differentiation), cho phép xâc

định, phân biệt từng loại tế bão ửng với moi giai doụn biệt hóa.

1.2.1. Lyntpliơ B
Các lympho B sinh sàn tại túy xương, có dời sổng ngấn. It di chuyên,

thường cư tnj tại võ hạch, cãc nang lympho cũa lách, niêm mạc dường hơ hấp

•W.-

<€

4* HỄ?


4

và tiẻu hóa, máu ngoụi vi. Q trình biệt hóa cua lympho B có the chia thành

hai giai đoạn: giai đoạn từ tê bao gờc định hướng dòng lympho đèn lympho B
chưa liếp xúc kháng nguyên - “ naive B". khơng phụ thu
kháng ngun; giai đoạn từ naive B thánh các tương bào dê chc ti Ct các khang
thê - Ig (Immunoglobulin) khi bi kích thích bơi khang nguyên (Sơ dồ 1.1)
[10]. [15].[16]. [17]. [18]. Mỗi cl on chi chế tiết một loại Igdặc hiệu cho một
loại khang nguyên nhất định, vi vậy. lympho B có vai trò quan trọng ưong

miền dịch dịch thê.
Ukt

Khàng nguyên

COM*

(ỠIMOIO.MT

V^iormc

Sơ dồ 1.1: Quá trinh biệt hóa cùa lymphoB [10]. [15], 116)

Vẻ mặt miền dịch, nhiều loại CD biêu lộ ơ té bão B như: CD 79a. CD 10.
CD20. CD22...Tuy nhiên, ư các giai đoạn biột hóa khac nhau các dâu ân bè

mặt cũng cỡ thay đồi: Naive B cõ CD23’. nhưng lẽ bão vung vó CD23-.
tương báơ CD 138+ CD20-...(SưđỒ 1.2) [19]. [20].

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


5

U0Ọ

•MA

Tíén B

Pro B

Tim bio

Niive B

Khơng phu thc khang ngun

Tưcmg bio

Phu thuộc khing nguyên

Jtot

]

ỉ—
I co 10

Sơ đồ 1.2: Quá trinh biệt hóa cùa lymphn B vả các CD tương ứng |I9|, f 2<>|
1.22, Lyniplio T

Được lũnh thành từ những te bao gốc tại túy xương nlnrng lympho T
được hoạt hóa dưới hiệu lực cua tuyến ức. Trước het chúng nhân len ờ
vung vó tuyền ức va thực hiện giai đoạn biệt hóa đàu tiên. Một phần lớn

lympho bao di chuyên váo vùng tuy tuyến ức và nhùng “vùng r* cua mô
lytupho thử phát như: vùng cận hạch lympho. bao lympho quanh tiêu dộng
mạch lách. Tại các nơi đó. lympho T tiếp tục biệt hóa dưới tác dụng cùa

các polypeptid hịa tan thuộc tuyến ức Lympho T có đởi sổng dải, thường

xuyên di chuyên theo tnạch bạch huyết hoặc theo mạch máu. dâm nhiệm
chức nâng niiỗn dịch trung gian tế bão.

ympho
I.

T được phàn lảm hai nhom <1|Ỉ va ỴÒ. dựa trên cấu trúc cua

T-rcccptor. Nhỏm lympho Ỵổ-T chiêm khoang 5%. không bộc lộ CD4.

CD8. CD5 trẽn bù mặt, thường gặp ờ vũng túy đo cua lách, vùng dưới bi.
Nhôm lympho Up-T chia thanh hai nhóm: nhóm lympho T hồ trọ • T4. có

CD4 *. chu yếu ti Ct các cytokine, nhóm lympho T gày dộc - T8. có CD8*.

chu ycu tiết cac chất gảy độc tề bao. Tý lê CD4‘CD8 ơ máu ngoại vi bình

thường 12

1.5 [19], [20].

Ve một miền dịch, trẽn bề mặt lympho T cùng biêu lộ nhiều loại CD vã
cũng có sự (hay dối theo timg giai đoạn biêt hoa cua tế bảo (sơ đồ 1.3)

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


6

CD4 ã
'COô

ã ớm.
III

S (l 1.3: u trỡnh bit ha cua h mpho T |19]w [2OỊ

1.23. TebàơNK (Natural killer cell)

Tc bảo NK là tc bão có kha năng tiêu huy inột sỗ tẻ hào đích khơng cằn có
mien dịch ban dầu. Nó đóng vai trơ quan trọng trong chống ung thư, gần chặt vái

chùc nâng lyntpho T; trong phan ung chòng virus; trong điêu Iroa mien địch va
trong ghép mô Tế bão NK tàng sàn và hoạt hóa khi có mặt ll.-l vã interferon,

về mặt mien dịch. NK cỏCD56-. CD2-. CD8-/-. CEM-. .[ 17], [21], [22].

13. Bệnh lư xê mí kỉnh đòng h Ill pho (Chronk* I .ymphocytlc Leukemia CLL)

13.1. Bệnh ngtiyên

13.1.1. Do yếu tổ (ti truyền
Người ta nhụn thấy CLL có nhiều ờ châu Âu vã Mỳ. ít gặp hơn ờ châu

Á. Ở Mỷ gập với Tý lẽ cao (2-3 người/100.000 dãn). Một số tãc gia cho rang

CLL co tinh chất gia đính, tuv nhiên diều nay chưa được khăng dinh [23].
13.1.2. Do bất thưởng đi truyền

về mặt này, cỏ nhiều tài liệu thòng báo. thưởng gàp dạng bất thường
dơn dịng nhiêm sảc thê. xi dụ có the gộp biến đổicũaNST 12.13,1-1 [24].
.

Bắt thưởng NST 12: Trisomy 12(17%), 12q’

-

NST 13:

thường gáp các dựng sau:

13q'. gen RB

1

(Retinoblastoma) ớ nhanh dai NST13.
-

NST 14: Bất thường NST 14 thường gộp các dạng sau: <11;14)
(q!3;32); t(14;19) (q32;q!3); gen BCH (B-cell leukemia), BCL-

2. BCL-3 trên NST 14.

•W.-

.ZtiW <€

4* HỄ?


7

Một số bất thưởng di ttuyền khác như: del(13q), del(I’p)... cùng đà

được báo cáo gặp trong CLL [25]. [26].
Nhìn chung các biến đôi nlú em sẳc thê hoặc biên đôi gen nói trẽn cũng

chi la nhùng hiện tượng phát hiện thấy đi kèm bệnh. Bệnh lý gen chinh thửc
cua CLL tới nay chưa được kháng đinh. Tuy nhiên, nghiên cứu về gen cho

thấy hiện tượng; bộnh lý T lympho thường xây ra kem với NST 14 (14ql 1).

còn bệnh lý cũa B lympho lại xay ra kẽm với tôn thương diêm gày NST14 ờ

vị tri(l4q32).
i.3.1,3, í ỡi trị cùa các đầu ẩn miễn dịch

Các phcnotyp thường gập
Thưởng gộp các phenotyp dõng B lympho như tể bào có CD5. CD19.
CD20, CD37, CD39. rat hiểm gặp tế bào có CD1 la. CD54.
Các Ig bề mặt. đặc biột chũ ỹ chuồi nhẹ Lambda hoặc Kappa. Người ta

nhận thấy có tói 60% bệnh nhân CLL có bẩl thường chuồi Kappa, con 40% ớ
chuồi nhợ Lambda, chuỗi nặng Ít biến đơi. nếu co chi xảy ra ơ vùng V’
(Variant).
Bất thường miền dịch: một số bầt thường mien dịch cỏ thể gãp:

Tự miền dich: có the phát trièn kháng the chống lai tề bào nguồn cùa

từng dòng tế bảo gây suy túy: suy tủy’ dỏng hồng câu suy dõng mầu tiêu cẩu.

gãy thiêu mâu tan mâu gãy giám bạch cầu trung tinh.
Suy giảm miên dịch: một phần do bệnh lý tế bao B lytnpho. phàn khác
do điêu tri hóa chất; trạng tliái nảy gụi lã giám mien dịch mẳc phai.

Giam gamma globulin: bệnh nhãn thườpg b| nhiem trung do giam
IgM và IgG.

Giám miễn dịch tế bao: bênh nhân bl CLL giam hoác khờng phan ứng
với PHA. giam cytokine do giam T-CD4 vá T-CD8.

•W.-

.-TíCa: <€


s

1.3.2. Triệu chửng
1.3.2.1. Triệu chủng IánI sàng

Bệnh thng gíq) ớ người trên 50 mịi. rất ít gặp ở người tre dưới 40 tuồi.
Triệu chứng thưởng thầy là hạch to với đặc điểm; không đau. mật độ

chàc. di dộng, thường riêng rè. không dinh vời nhau. Ngoai nhùng hạch dề nhận
thầy như hạch cơ. hạch nách, hạch bẹn... cịn có the gâp hạch to ờ sâu. khó plxat

hiện như hạch amidan gây chẽn ép đường hị hầp ơên hay hạch ơ bụng.
Thường gáp lách to. gan to ơ giai đoạn cuối.
Thưởng có thiểu máu. nhưng xuầt hiện muộn him vả nặng dẩn nên

người bệnh ít đê ý.

Có các biêu hiộn nhiêm trùng cơ hội do suy giam mien dịch độc hiệu và
giâm bạch call hụt trung tinh. Người bộnh de bị nhiêm các loại virus, nấm....

Có the gộp xuất huyet giam tiêu cẩu nhưng thường ờ giai đoạn muộn.
Nhìn chung về lam sàng cac triệu chứng thường tiễn triển từ từ nên

nhiều trường hợp tình cờ phát hiện thấy qua xét nghiêm máu khi kiêm tia sửc
khoe hoặc tự thấy khối u o hạ sườn trai mới di khảm bênh [1]. [3]. [27). [28].
1.3.2.2. Triệu chứng xét nghiỷni

Xét nghiệm tế bào mâu ngoại Mĩ Tàng số lượng tế bào lympho,

lãng số lượng tuyệt dối >5 G/l. cỏ khi tảng >300 G/l. Trên tiêu hãn mâu
thấy 70-90% lã cãc tế bảo lympho nhó. khơng hốc rât it thầy các bạch

cẩu khác. số lượng hồng cẩu cị thè bính thưởng hoặc giam, sổ lượng lieu

câu giâm thường gộp ỡ giai đoạn c (theo phàn loại cưa Bi net).
Xét nghiệm tùy xương: số lượng té báo tuy lảng, chu yếu lã lãng lẻ bão

lympho. Sinh thiết túy thấy tran ngập la tế bào lympỉio. mắt các tó chức mo.

Miễn (lịch tế bào; Te báo máu ngoai vi vá tuy xương cỏ các marker lê

bao B lympho: CD19-. CD20r, CD22+. Co thê thấy CD3. CD7 (marker te
báo T lympho) nhưng chiếm ty lệ rắt it.

•W.-

<€

4» HỄ?


9

Huyết thanh học; Các Ig giám, giam Ig tý lộ vói hên triển cũa bệnh. ít

gặp paraprotein. Một sơ trường hựp lâng globulin đa dòng IgA. IgM, IgCi

hoậc chuỗi nhẹ Lambda hoặc Kappa.
Di truyền.- Các biến dổi nhiễm sắc thê có thè thầy: Trisomy 12. 14q'
hoặc chuyên đoạn NST 1(11:14). Có thê phát hiện thấy gcn ung thư như BCL-

2; gen nãy có mặt ờ NST 22 hoặc 2 liên quan đen gcn đièu hịa san xuất chi
nhc cua Ig.

1.3.3. Ch (ill đốn
1.3.3.1. Chắn đồn xác dịith

Viện Ưng thư quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute - NCI) N.ìni
1996 dưa ra liêu chuân chân đoán bệnh lo xê mi kinh dòng Ivmpho ị 12]:
1. Dâu hiệu lâm sàng: Lách to. gan to. hạch to.

2. Xét nghiệm mau ngoại vi: Tăng số lưựng bạch cẩu lymphocyte 5G4.
> I (ì/l tế bão lympho B (CD19~. CD20-. CD22+).

3. Càc te bào lymphocyte l ối loạn hình thái > 55%.
4. Te bao lymphocyte trong tuy xương > 30%
ỉ.3.3.2. Các biến ỉhề cu.

• Thè khơng triẽu chững: bệnh duy tri nhiều nảm, theo phân loại cua Rai
thi thuộc giai đoạn 0
- CLL kẽm theo thiêu mâu tan mốu: Xét nghiêm Coombs trvc tiềp (+),

Coombs gián tiếp (+), lăng hồng cầu lưới.
- Thể tiên lo xê nu cầp dịng lympho. Ihường do CLL chuyển thánh vói

đặc diêm: te bao lympho lớn. sỗ lượng lympho lãng ràt nhiều (>400 G/l).
lách rất lo.

- Thê lơ xê mi T lympho mạn: Lo xê mi le bão lympho lớn có hạt,
thường thày ơ người tre; tế báo có bào tương rộng, trong bảo tương cớ hạt

(large granular lymphocyte). Lãm sàng và xét nghiêm cõ triêu chứng thiếu

•W.-

<€

4* HỄ?


10

máu. giam bạch cầu hạt. giam tiêu cầu. có thê gộp thè lơ xê mi tế báo T

lympho biêu hiện u ờ da.
J.3.3.S. Chẩn đoản giai dirạn

Đê đánh giả kết qua điều trị xà tiên lưựng, các tác gia chia tiền tricn cua
CLL ra thánh các giai đoạn.

Năm 1975. Rai dà càn cứ xao sự lảng bạch cầu lympho ờ mâu. tủy
xương vả các triệu chimg: thâm nhiễm hạch ngoại vi. gan to. lách to. thiếu

máu vã giâm tiêu cẩu dê chia CI-I thành 5 giai đoạn khác nhau (từ giai đoạn
0 đến giai đoạn rv) giúp cho việc điều trị cùng như tiên lượng bệnh [6].

Bang 1.1. Phân giai (loạn bệnh (Rai)

Đặc điếm lâm sàng 4- Xét nghiệm

Giai đoạn

0

('hi có lượng lympho tàng > 5 ổ/1

Như giai đoạn “0"
I

n

1lạch to

Như giai đoạn “0"
1 lạch to. lách to. gan to

Như giai đoạn “0"
IU

Hạch to. lách to. gan to
Thiểu máu (HST< 100 g/l)
Như giai đoạn “0“

IV

Sỗ lượng tiêu càu < 100 Gì

Nâm 19X1 Binct và các cộng sự dụa vảo 3 tiêu chuán: cơ quan phí đại.

lượng huyết sac tố. sơ lượng tiêu cầu mà chia <.'1.1 thành 3 giai doụn (A. B vã

C). Theo cách chia giai đoạn cua Binet tac gia đã lập tnmg váo thời kỳ muộn

inà không đề cập đến thời kỳ sơm cua bệnh [9].

•W.-

<€

4* HỄ?


11

Bâng 1.2. Phân loại Cl.I. theo Binet, 19X1 [9]

Giai đoạn

Cơ quan phì dại

A

0.1.2 vùng

B

3.4. 5 vùng

Lượng HSTg/l

số lượng tiểu cầu G/I

> 100

> 100

<100

<100

c
J.J.4. Diều trị

Trước đây thuốc điều trị phố biền nhal din vin CLL lã chlorambucil

(CLB). với tý lệ đáp ứng trung binh 40-60%. trong dó ty lệ lui bệnh hoàn toàn

thường đạt dưới 20%. Các phác dồ khác với hóa chất chu đụo lả càc tác nhàn
Alkyl hóa (COP, CHOP) cùng cho ket qua lương lự. Như vậy. có thê thấy hóa

tri liệu cờ dicn trong CLL chưa mang lại ket qua mong muốn VC ty lộ lui bênh.
Thài gian gần đày dà cỏ nhiều bước tiền mới trong dicu tri CLL110J.[ 17],

Diêu trị dặc hiệu

-

Với những người bệnh giai đoan sớm. bệnh ốn định (Binet A. B. vá Rai

0. I, II không cứ biêu hiện tiến triển cua bệnh) thí khơng cần thiết phái
diêu tri ngay, theo dời các dấu hiýn càn lãm sàng 3 thảng một lần.

-

Chi định diều lọ hóa chấi với nhùng người bệnh giai đoạn Bind A, B
vá Rai 0.1. II có dâu hiệu bệnh tiến tricn; Bind (' và Rai ill. IV.

-

Biêu hiện lien triền cua bệnh gồm: triệu chứng B. thiếu màu va giam

lieu cẩu do xâm lẩn tuy xương, gan lách hạch lo nhiều, thời gian làng

gâp đôi số lượng te báo lympho dưới 6 thảng (với người bệnh có sổ
lượng tế bào lympho > 30 G/l). tan máu vả giâm lieu cầu mien dịch đáp

ứng kém với corticoid.
•

Phác dị cho người bệnh dưới 70 tuổi; chírc nâng úm. gan. thận bính thưìmg:

z FR (tludarabine ' rituximab):
- Fludarabine 25mg' nr da' ngậy X 5 ngày (ngày 1,2,3,4.5)
- Rituximab 375mg/ nr da. ngay (ngay 0)

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


12

z FCR (fludarabine - cyclophosphamide - rituximab):
-

Fludarabine 25mg' nr da ngáy X 3 ngày (ngày 1. 2. 3)

.

Cyclopỉiosphamide 250ipg' nr da/ ngay X 3 ngay (ngày 1.2.3)

- Rituximab 375mg/ nr da. ngay (ngay 0)
❖ Lưu ý:

Các phác đố trên có thê dùng tói da đến 6 dợt (tùy theo đáp ứng
cùa từng người bệnh). Khoang cách giữa hai đợi diều trị thường

là 28 ngày.

-

Một sổ lác gia còn khuyên: khi một quyết dịnh diều trị dược đưa

ra thi nên xác dinh rỏ mục tiêu cùa đợt diều trị đỏ là gi’ (ví dụ dê
làm giam số lưựng bạch càu lympho hoặc dê lain cho lách nho

lại...); sau khi giai quyết I11ỊIC tiêu đề ra thỉ nên tụm ngừng điều

trị va chuyên sang uống duy tn Chlorambucil 2mg/ngay.
•

Phác dố cho người hộnh trên 70 tuồi:
J Chlorambucil 2-4mg uổng hàng ngây
J Fludarabine 2$mg'ngậy + Cyclophosphamide 2 50mg/ngãy X 3 ngày
J Bendamustine 70mg/ nr da X 2 ngay

❖ Lưu ý: co thè diều tri 2. 3 dựl tùy thuộc vào đãp ứng làm sang vã xét

nghiêm cua từng người bộnh. sau khi giai quyết dược mục liêu diêu tri
thỉ nên tạm ngúng vả chuyển sang uống duy tri Chlorambucil.

Díểw trị biển chứng
• Tan máu tự mien vá giam lieu cẩu mien dịch do xuất hiên tự khàng thê
- Methylprednisolone: 2-4 mg leg'ngây, giam dần liều và ngừng

khi người bệnh khơng cịn biêu hiện tan máu và giam riêu cầu
mien dịch.

- Rituximab truyền tính mạch 375mg/ nr da mằn X 4 mẩn.
cẳt lách nều diều trị nội khoa khơng dáp ứng.

•W.-

<€

4» HỄ?

13

Dicu tri nhicm trựng do suy giam mien dich

ã

- KhiĐ sinh, chổng nắm, kháng virus.
- Có thế dự phơng bằng truyền globulin mien dịch

1.3.5. Tiên lượng
Các yếu tố có giá trị hên lượng xấu:
-

Số lượng bạch cầu cao > 50G/L

-

Tiền lympho > 10%.

-

Thâm nhi em tuy xương.

-

Tuồi >70.

-

Đáp ứng kẽm với hỏa chẩt [29], [30].

1.4. Tình hình nghiên cứu CIJ. tại Việt Nam

Tử những thập niên 70 cũa thể kỹ 20, theo giáo sư Đặng Vân Chung, ờ

nước ta hầu như khơng có bệnh CL.L. Nâm 1991 GS. Bạch Quốc Tuyên cho
rồng trong khi ớ các nước châu Ảu gộp ty lệ rốt cao bênh CLL. thi ở Việt Nam
bệnh náy hầu như rất hiếm gộp (<]. Theo tac gia Tràn Thị Minh Hương tại Viện

Huyết học Truyền mâu. bệnh viện Bạch Mai. trong 3 năm (1997-1999) gặp 11
bệnh nhàn CLL chiếm 0.52% so với tỏng số bệnh máu vã cơ quan tao mau [31],
Nãm 1998. GS. I ran Vản Bé nhận xét: tại chau A va Việt Nam bênh CLL cỏ tần

xuắt thẩp nhưng vởi các phương tiên chân đoán bênh hoan hao hơn. chúng ta

càng phát hiên nhiều bênh nhãn nức bệnh CLL hơn. Các lien bộ kỳ thuật mới:
hõa học tể bào. kinh hiến vi diện tư. mien dịch tế báo. di truyền học phân tứ làm

cho bộnh nhân CLL cỏ vai trò quan trọng hơn trong y học [4], [ 13Ị.
Tàc gia Bủi Huy Tuần nghiên cứu đặc diêm lảm sàng vả xét nghiệm

cua bệnh lơ xê mi kinh dòng lympho ờ người trương thành (năm 2007) chơ
thấy: ơ Việt Nam. hiện nay bệnh CLL không phái là quá hiếm. Tuổi trung

binh cua bệnh nhãn lá 60. ty lộ Iiam/nừ lã 1.7. Triệu chứng thường thầy lã
hạch 10 và thiêu mâu. Bạch câu lympho mâu ngoại VI lãng cao; co 72.1%

•W.-

<€

4* HỄ?


14

bệnh nhân có giam tiêu càu. 80.0% bộnh nhân CLL cỏ IC bão tăng sinh là
dóng lympho B vá 20.0% là dòng lympho T [32].

Tảc gia Lẽ Thanh Tú va cs nghiên cứu bước đau hiộu qua Rituximab
trong diều tri lymphoma va CLL CD20(-) ờ BV TM-HH TP.HCM nám
2006-2007. Rituximab lá một liệu pỉiáp nhắm đích trừng diều tri bộnli lý

dong lympho. te bao B. CD20(-) giup cai thiện tinh trạng đáp ứng cua bênh.

Kha năng cai thiện bát dầu ngay tử sau 3 dợt diều trị dầu tiên vả khà năng lui
bệnh đạt tối đa đúng dự ki en sau 6 dợt.
Tãc giá Nguyền Anh Tri và cs nghiên cứu bước đầu dảnh giá hiệu qua
diều tri của Fludarabin dim thuần trong hội chứng lăng sinh lympho ảc

tinh. Phác đổ đơn hóa trị liệu với Fludarabin cho phép đạt ty lệ lui bênh

66.7% bệnh nhân (trong đó 26.7% dụt lui bộnh hỗn tốn), cao hơn dáng ké
so với hóa trị liệu cô dicn [33].
Tác gia Trần Thái Hung nghiên cưu kết qua diều trị ban dằu bệnh
CLL bằng phác đỗ phối hợp Fludarabin vá Cyclophosphamid tai Viộn

Huyết học - Truyền máu Trung Ương (nám 2012) cho thấy: Phác đồ
Fludarabin phối hợp Cỵclophosphamid cho ket qua dáp ứng chung là 86.7%.

Trong đó dáp img hốn tồn chiếm 66.7%; đáp ứng một phần chiếm 20%;
không dáp ứng chiếm 13.3%. Cãc triệu chủng lảm sàng cãi thiện rô rệt. số
lượng bạch cầu lympho ở mâu ngoại vi giam dàn qua các dụt điểu trị [34].

•W.- .-Tí ca:

<€

4» HỄ?


15

CHƯƠNG2
ĐÓI TƯỢNG VÀ PHUONG PHÁP NGHIÊN cửu
2.1. Dối t trọng nghiên cứu

Đỗi tưọng nghiên cửu bao gồm 33 bộnh nhân được chân đoán xác định

CLL lần đẩu tại khoa Huyết hục - Truyẻn màu. Bệnh viện Bạch Mai trong

thời gian từ tháng 3/2013 đến thảng 11/2014.
2.1.1. Tiêu chuún ỉựa chọn dơi tưựng

•

Ti từ 16 trơ lên

-

Chưa được diều tri dộc hiệu

-

Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy dù

-

Dáp img tiêu chuân chân đoán xác định CLL ( theo Viện Ung thư lloa
KỳNCI-XVG nảnt 1996) [12]:
1 Dẩu hiệu làm sảng: Lách to. gan to. hụch to.
2. Net nghiệm tẻ bão máu ngoại vi: Tảng số lượng bạch cầu lymphocyte

> 5G/1.

3. Các té bao lymphocyte rói loạn hình thái > 55%.
4. Tề bao lymphocyte > 30% các tế bào có nhàn trong tuy xương.

2.1.2. riêu chuẩn lơụi trừ dơi tượng

•

Các bệnh có tang bach cầu lympho ớ máu ngoại vi:

• Bênh táng sinh bạch cầu lympbo phán ứng: số lượng tẻ bào

lyinpho tâng nhưng < 50/1. chu yếu là lymphocyte. Tố bào
lymphocyte non hơn. lành tính hơn vả chi thoang qua (chi vài

ngày, vải tuần rồi trơ lại bính thường).

• Bênh lao: Ho kéo dái. sớt vè chiều, ra mồ hôi trộm... dưực xét
nghiêm chấn đốn lao bang PCR.

• l.ơ xớ mi cấp: Diễn biến cáp linh, lãng lé bảo non ác tinh dong ỉympho.

•W.-

.ZtiW <€

4* HỄ?


16

-

ư lyinpho ác tinh hodgkin vã non hodglãn: số lượng te bảo

lympho tâng nhưng < 5G/I, dicn biền cấp lính him, phân biệt báng

xét nghiệm hạch đố và sinh thiết hạch.
- Cac bệnh thuộc hội chững láng sinh lympho:

• Đa u tủy xương: Tàng sinh ác tính tề bào dõng plasmo.
• Lơ xê mi té bào lóc: Tăng sinh ác tính tế báo lóc. tế bao cỏ hình

dạng đặc biột. bề một cỏ nhiều "lơng” kéo dâi như sợi tóc. tế bảo
to (10- 15um). nguyên sinh chất bắt màu kiềm nhụt, có hạt nhãn.

• Macro Globulinemia: Tâng sinh tế bảo dạng lymphoplasmo.
2.2. Ph trưng pháp nghiên cứu

2.2J. ỉhiềt kể nghiên cứu

Đè tài sư dụng thiết kể nghiên cữu loại mô tã cẳt ngang (hồi cúu. tiên cữu).

2.2.2. Các bicn sấ nghiên CÚ1I

2.2.2. ĩ. i)ậc điêni ỉáin sàng: thu thập tíieo bệnh an mầu gồm các dặc điểm:
• Tuổi
• Giới
• Tien sử

• Lỹ do vào viện
• Thiếu mâu: một moi. hoa mảt, chóng mặt. da xanh, niêm mục nhợt, hồi

hộp. đánh trổng ngực, nhíp tim nhanh...
• SƠI: nhiệt dộ cơ tlìẽ trên 37.5°c (G)p nhiệt độ tại nách)
• Nhiêm trúng: xiêm lợi. viêm phe quan, viêm da...
• Xuất huyết
• Hạch to: nhận dinh hựch ngoai biên: qua kham lain sàng.
• Lách to: qua kliãm làm sarg vùng hạ sườn trải và siêu ám ơ bụng. Các
móc đê IŨ ta kích thước cua ládi: bỡ dưới cua lách tính theo em dưới

bờ sườn lioậc theo dộ lach to.

•W.-

.?TíCa: <€

4» HỄ?