cơ chế tác dụng, dược động học, dực lực học, chỉ định và chống chỉ định của nhóm kháng sinh aminosid

1.

Đặt vấn đề
1.1 Các kháng sinh thường tác động theo một trong các cơ chế:
● Ức chế tổng hợp vách tế bào: Beta lactam
● Ức chế tổng hợp protein: macrolid, tetracyclin, vancomycin…
● Ức chế sao chép và dịch mã ADN: quinolon, rifampicin…
● Ức chế q trình chuyển hóa acid folic: sulfonamid,
● Thay đổi tính thấm màng bào tương : Polymyxin, lipopeptid

Kháng sinh nhóm tác dụng theo cơ chế thứ 2 - ức chế tổng hợp protein: Trong số
các nhóm tác dụng theo cơ chế này, các nhóm thường tác dụng bằng 1 trong 3 giai
đoạn khác nhau riêng aminoglycosid tác dụng đồng thời trên cả 3 giai đoạn đó

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


1.2 Tổng quan aminoglycosid
● Là kháng sinh tự nhiên hoặc bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn.
● Aminoglycosid là một nhóm kháng sinh có đặc điểm khá tương đồng nhau
giữa các thuốc trong nhóm, có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn nặng
do hoạt tính diệt khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+).
● Aminoglycoside được cho là hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein
bên trong vi khuẩn. Do có khoảng điều trị hẹp cùng tác dụng phụ phổ biến
nhất là gây suy giảm chức năng thận và giảm thính lực nên việc sử dụng
aminoglycosid phải tuân theo những hạn chế nghiêm ngặt về chỉ định, chế độ

liều và cần phải theo dõi hợp lý.
● Aminoglycoside có xu hướng được sử dụng khi các kháng sinh ít độc hơn
khác bị chống chỉ định hoặc không hiệu quả.
1.3 Nguồn gốc, lịch sử ra đời và phát triển
Nguồn gốc : Aminoglycosid là các kháng sinh tự nhiên hoặc các dẫn xuất bán
tổng hợp của các hợp chất được tạo ra bởi nhiều loại xạ khuẩn trong đất.
Aminoglycoside có nguồn gốc từ Streptomyces sp. hoặc Micromonospora sp.
Lịch sử ra đời và phát triển: (làm theo tiến trình dịng thời gian)
Kháng sinh đầu tiên của nhóm aminoglycosid là streptomycin được tách chiết năm
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


1944 và ngay sau đó người ta đã thấy hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh lao. Năm
1949, người ta tách được neomycin, tiếp theo là kanamycin năm 1957. Ngày nay, bốn
aminoglycoside này ít được dùng do tính khả dụng của gentamicin (1963),
tobramycin (1975) và amikacin (1976). Gentamicin được sử dụng rộng rãi nhất vì
thuốc đã có ở dạng thuốc gốc và do đó rẻ hơn nhiều so với tobramycin hoặc
amikacin. Việc sử dụng streptomycin và neomycin giảm còn do nguy cơ gây độc
nặng cho tai, mặc dù các chất mới hơn cũng biểu hiện khả năng gây độc này.
Neomycin chỉ được dùng đường uống trong điều trị bệnh não gan vì độc tính q cao
khi dùng ngồi đường tiêu hóa hoặc rửa tại chỗ.
·
Trong những năm 1970 và 1980, hàng chục kháng sinh cephalosporin đã ra đời,
và nhiều người tin rằng việc sử dụng aminoglycosid sẽ trở nên lỗi thời. Tuy nhiên,
việc một số vi khuẩn gram âm trở nên kháng với cephalosporin đang một lần nữa

khẳng định sự hữu ích của các aminoglycosid và làm sống lại mối quan tâm tới nhóm
thuốc này. Việc sử dụng ở liều cao hơn cách quãng dài hơn có thể đồng thời làm tăng
hiệu quả và giảm độc tính.

·

(Có thể cho bảng này vào slide cho ngắn còn bên trên là để thuyết trình)

1.4 Cấu tạo hố học
a. Khung cấu trúc chung của nhóm
Cấu trúc gồm Phần Đường và Phần Genin liên kết với nhau qua cầu nối O
– Glycosid.
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Phần Đường pentose 5 cạnh hoặc đường hexose 6 cạnh: có thể là đường trung
tính hoặc đường amin
b. Cấu tạo của một số thuốc trong nhóm
Streptomycin

Tobramycin

Gentamycin

Neomycin

Tuy nhiên, các chỉ định lâm sàng của chúng bị hạn chế bởi độc tính nghiêm trọng.
Tất cả các thành viên của nhóm có cùng phổ độc tính, đáng chú ý nhất là độc tính
trên thận và độc tính trên tai, có thể liên quan đến các chức năng thính giác và tiền
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


đình của dây thần kinh sọ thứ tám
⇒ Để hiểu rõ về nhóm kháng sinh này ta cùng đi vào phân tích chi tiết các đặc điểm
của chúng.

2. Nội dung
2.1 Cơ chế tác dụng (cho phần chữ in đậm lên slide thôi nhé)
GD1: Xâm nhập vào tế bào vi khuẩn:
Aminoglycosid khuếch tán thụ động qua kênh porin ở màng ngoài VK Gr(-). Sự
xâm nhập từ vùng ngoại bào qua màng trong nhờ hệ vận chuyển điện tử . Do đó
động lực cho quá trình vận chuyển là phải duy trì điện thế màng (âm bên trong)
để thúc đẩy sự thẩm thấu của các kháng sinh qua màng và phải có hệ vận chuyển
oxy để cung cấp năng lượng . Điều kiện để thấm qua lớp vỏ vi khuẩn:
- Hệ vận chuyển oxy => Chỉ tác dụng trên vi khuẩn hiếu khí
- Gradient điện hóa màng
=> Hoạt tính kháng khuẩn của aminoglycosid bị giảm trong mơi trường kỵ khí (ổ áp
xe), pH thấp
GD2: Gắn không hồi phục với tiểu đơn vị 30S của Ribosom => ức chế tổng hợp
hế )

- Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


protein
Aminoglycosid tác động theo 3 cơ chế chính :

● Ức chế sự tạo thành phức hợp khởi đầu : không cho 50S và 30S gắn vào
trượt trên mARN ức chế quá trình tổng hợp protein.
● Gây biến dạng 30S làm đọc sai mã mARN di truyền : các axit amin sai
được nhập vào chuỗi polypeptide đang tổng hợp => tạo ra các sợi protein
khơng có giá trị .Các aminoglycoside khác nhau về khả năng gây ra hiện
tượng đọc sai do sự khác biệt về ái lực của chúng đối với các protein ribosome
● Ức chế sự chuyển vị của ribosom trên mARN : kết thúc sớm quá trình dịch
mã với sự tách rời của phức hợp ribosome với protein. Điều này cũng tạo ra
các protein bất thường hoặc khơng có chức năng.
=>Các protein lạ trên có mặt trong tế bào vi khuẩn được tích hợp vào màng tế bào,
làm thay đổi tính thấm, có thể làm tăng khả năng thâm nhập của thuốc vào tế
bào vi khuẩn => gây ra tác dụng diệt khuẩn

SUY RA: Aminoglycosid là kháng sinh diệt khuẩn.
- Diệt khuẩn nhanh chóng và tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào nồng độ.
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ

- Cơ chế trong tế bào vi khuẩn:Các aminoglycoside liên kết với các polysome
(polyribosome), gây đọc sai và kết thúc sớm quá trình dịch mã.
- Tác dụng kéo dài (khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn đó sau khi nồng
độ thuốc giảm xuống dưới MIC): vẫn tồn tại, có ý nghĩa trong việc ước tính
tác dụng kéo dài của kháng sinh trên lâm sàng.
2.2 Cơ chế đề kháng
Kháng thuốc tự nhiên : 2 cơ chế
- Các vi khuẩn kị khí khơng có hệ vận chuyển oxy kháng lại Aminoglycosid.
- Enterococci và Streptococci có thành tế bào ngăn cản vận chuyển thuốc.

Kháng thuốc thu được : Thông qua trung gian plasmid ( 3 cơ cng nhất . Về mặt
lâm sàng, bất hoạt thuốc là cơ chế phổ biến nhất gây ra sự đề kháng của vi sinh vật
mắc phải.

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Ảnh biểu hiện: Các vị trí hoạt động của các enzyme trung gian plasmid khác nhau =>
ảnh hưởng bất hoạt các aminoglycoside khác. Amikacin được bảo vệ bởi hầu hết
các enzyme => Các chủng đa kháng aminosid vẫn nhạy cảm với amikacin. Một
số chủng như : Enterococcus faecalis và E.faecium có khả năng đề kháng cao với
tất cả aminoglycoside theo cơ chế này
- Thay đổi tính thấm của màng : đột biến kênh porin => aminoglycoside
không xâm nhập được vào trong tế bào để gây tác dụng . Đó là các chủng

Staphylococcus aureus, Pseudomonas
Staphylococcus
aureus:
cầu
khuẩn, trong các
cụm giống nho,
gây nhiễm độc
thực phẩm=> ngộ
độc
thực
phẩm(phổ biến).

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


- Thay đổi cấu trúc ribosome giảm liên kết aminoglycosid bằng cách methyl
hóa:
Enterobacteriaceae

những bệnh
nhân nội trú ở
bệnh viện càng
lâu nguy cơ bị
nhiễm vi khuẩn

Enterobacteriaceae => cảnh báo dịch siêu khuẩn tại bệnh viện.

2.3 Phổ tác dụng và chỉ định
Phổ kháng khuẩn rộng, chủ yếu để chống hiếu khí Gr(-) kể cả Pseudomonas
Một số vi khuẩn Gr(+), giới hạn ở
Staphylococcus, enterococcus cũng đã kháng nhiều
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Khơng tác dụng trên vi khuẩn kị khí (do để hấp thụ aminoglycoside vào tế
bào cần vận chuyển điện tử tích cực chỉ có ở vi khuẩn hiếu khí)

Giải thích cho bảng trên
Streptomycin và kanamycin có cùng phổ tác dụng, cùng với amikacin đều có tác
dụng lên trực khuẩn lao
Gentamicin và tobramycin có cùng phổ tác dụng, tuy nhiên trên trực khuẩn mủ xanh
tobramycin mạnh hơn gentamicin 2-4 lần, và gentamicin lại tác dụng trên Gr(-) mạnh
hơn tobramycin
Amikacin và trong một số trường hợp là netilmicin, vẫn giữ được hoạt tính trên các
chủng kháng gentamicin vì cấu trúc của các thuốc này không phải cơ chất của nhiều
enzym bất hoạt aminoglycosid
Neomycin phổ tác dụng hẹp, không kháng trực khuẩn mủ xanh
độc tính cao nên chỉ sử dụng tại chỗ

2.4 Tác dụng – chỉ định chung

- Bệnh nhiễm khuẩn do Gram (-) đường ruột , tiết niệu, tiêu hóa
- Nhiễm khuẩn nặng mắc phải tại bệnh viện do Gr (-) gây ra như: nhiễm khuẩn
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


-

huyết, viêm màng não, Nhiễm khuẩn xương khớp.
Nhiễm khuẩn toàn thân, cục bộ: Gentamicin, Amikacin, Netilmicin,
Tobramycin… dùng tiêm bắp
Nhiễm trùng tiêu hóa, nhiễm trùng tại chỗ: Neomycin, Framycetin,
Dihydrostreptomycin: đường uống, dùng ngồi
Lao, dịch hạch: Streptomycin (có thể thay thế kanamycin trong trường hợp bị
kháng thuốc)
Điều trị phối hợp cho bệnh nhân xơ tuyến di truyền, bệnh phổi có nốt / giãn
phế quản nặng hoặc kháng macrolid
Viêm nội tâm mạc do cầu khuẩn gram (+) và Bartonella spp (ưu tiên sử dụng
gentamicin kết hợp với các kháng sinh penicillin và ceftriaxone)
Nhiễm Listeria và viêm màng não do Listeria monocytogenes.
Điều trị kinh nghiệm các trường hợp có nguy cơ nhiễm khuẩn cao (nhiễm
khuẩn bệnh viện muộn, nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có cấy ghép cơ quan…).
Trên bệnh nhân có nguy cơ ( suy giảm miễn dịch kèm nhiễm khuẩn nặng, trẻ
sơ sinh, BN mắc bệnh xơ nang)
Dự phòng phẫu thuật

2.5 Dược động học

Hấp thu: Aminoglycosid là các cation phân cực, cấu trúc phân tử cồng kềnh =>>
Không qua được màng nhầy niêm mạc ruột =>> khơng dùng đường uống , có thể
dùng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, không tiêm dưới da vì có thể gây hoại tử tại vị
trí tiêm.
Phân bố:
Phân bố rộng: Các dịch trong cơ thể (Dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, màng
hoạt dịch và dịch áp xe cổ trướng).
Không vào được TB hệ TKTW và mắt do cấu trúc thân nước.
Ngoại trừ Streptomycin, các aminoglycosid khác đều có tỷ lệ liên kết với protein
huyết tương rất thấp nhỏ hơn 10%.
Có khuynh hướng tập trung ở thận và tai nên gây độc cho hai cơ quan này.
Qua được nhau thai.
Chuyển hóa & Thải trừ:
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Khơng bị chuyển hóa tại gan.
Được thải trừ gần như hồn tồn ở dạng cịn hoạt tính nhờ q trình lọc cầu thận, chỉ
một phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận.
T1/2 của các aminoglycosid khoảng 2-3 giờ, sẽ kéo dài hơn nếu là người cao tuổi, trẻ
sơ sinh hay bệnh nhân suy thận.
2.7 Mối quan hệ giữa dược động học/ dược lực học - Chỉ định lâm sàng
Có 2 khái niệm dược lực học cơ bản mà chúng ta có thể tìm hiểu dưới đây :

MIC (Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác
dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được.
Tác dụng kéo dài của một thuốc( tác dụng hậu kháng sinh ) đối với một vi khuẩn gây
bệnh là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn đó sau khi nồng độ thuốc đã giảm
xuống dưới MIC được biểu thị với PAE : nồng độ dkháng sinhưới giá trị MIC nhưng
vẫn có tác dụng kìm khuẩn

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Aminoglycosid, nồng độ ức chế tối thiểu sẽ ức chế được 90% các phân lập lâm sàng
đối với một số loại: như chúng ta đã thấy dưới hình ảnh này thì MIC của từng
aminoglycosid là khác nhau đối với các loại VK khác nhau

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Aminoglycosid là kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ( có nghĩa là nếu aminosid có
tăng nồng độ lên dần thì tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng lên ) , có tác dụng hậu
kháng sinh dài( PAE).

Aminoglycosid có tác dụng hậu kháng sinh PAE khoảng 3h =>> PAE kéo dài.
( nghĩa là sau khi dừng sử dụng thuốc, aminoglycosid có nồng độ dưới MIC vẫn
có tác dụng kìm hãm phát triển của VK sau 3h)

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Do aminoglycosid là kháng sinh phụ thuộc nồng độ nên Chỉ số dược động học/dược
lực học tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị của Aminoglycosid là Cmax/MIC. Khi
Cmax/MIC có giá trị từ 10 đến 12 thì được xem là đạt hiệu quả điều trị. Nồng độ
thuốc lớn hơn ngưỡng này khơng làm tăng hiệu quả.
Để tối ưu hóa chỉ số PK/PD, chế độ liều 1 lần/ngày phát triển.

(Source: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman & Gilman’s The
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition)
Biểu đồ biến thiên nồng độ Gentamicin trong máu khi dùng chế độ liều truyền
thống (3 lần/ngày) và liều 1 lần/ngày Nhìn vào biểu đồ trên ta thấy

● Nồng độ đỉnh của thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày cao hơn chế độ 3
liều/ngày.
● Nồng độ đáy của thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày thấp hơn chế độ 3
liều/ngày.
Nồng độ cực đại trong chế độ liều 1 lần/ngày cao hơn so với chế độ liều truyền thống
trong khi nồng độ đáy lại thấp hơn =>> Cpeak/MIN cao hơn =>> hiệu lực diệt

khuẩn của kháng sinh được tăng cường trong khi nguy cơ xảy ra độc tính được
giảm thiểu
Như vậy chúng ta có thể thấy
* Ưu điểm của chế độ liều 1 lần/ngày
● Tối ưu hóa thơng số PK/PD: Tạo được Cmax/MIC cao như mong muốn.
● Ít gây độc tính đến thận và tai hơn.
● Tăng cường thấm thuốc vào mô do chênh lệch nồng độ.
● Có hiệu quả lâm sàng rõ rệt ít nhất tương đương với cách dùng nhiều lần một
ngày.
● Có thể tận dụng PAE kéo dài của thuốc.
● Giảm số lần đưa thuốc trong ngày =>> cải thiện được tuân thủ điều trị và chất
lượng cuộc sống cho BN

=>> Ứng dụng trên lâm sàng : Giúp hiệu chỉnh liều để tối ưu hóa điều trị trong
một số trường hợp cần thay đổi chế độ liều.
2.8 Ứng dụng trong lâm sàng
·

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các

enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


VD : Neomycin:
- Nhạy cảm với hầu hết vi khuẩn gram(-), một số vi khuẩn Gr(+): B.anthracis( trực
khuẩn than), C.diphtheriae (
Khơng tác dụng với P.aeruginosa
Chỉ định:
- do ít hấp thu qua đường tiêu hóa, độc tính cao với thận nên chỉ dùng để điều
trị nhiễm khuẩn ngoài da, nhiễm khuẩn tại chỗ đường tiêu hóa do vi khuẩn
Gr(-)
- Thuốc cịn được chỉ định để sát khuẩn đường ruột trước khi phẫu thuật và làm
giảm vi khuẩn tạo NH3 trong ruột khi bị hôn mê gan.
Dạng thuốc thường dùng : dung dịch hoặc hỗn dịch tra mắt , mỡ tra mắt , viên nén
Đường dùng : Không dùng đường tiêm hoặc đường tồn thân do độc tính của
neomycin . Thuốc thường được dùng tại chỗ trong điều trị các nhiễm khuẩn ở tai, mắt, da
hoặc dùng uống để sát khuẩn đường tiêu hóa trước khi phẫu thuật
Thận trọng :
- khơng nên dùng neomycin để tưới các vết thương hoặc các khoang thanh mạc như
màng bụng.
- Thận trọng vì thuốc có tác dụng chẹn thần kinh - cơ nên có thể gây ức chế hô hấp và
ngừng hô hấp.
- Phải rất thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh có bệnh thận hoặc gan hoặc thính
lực bị giảm
TDKMM : : Buồn nơn, nơn, ỉa chảy, độc với thận, độc với thính giác ngay cả khi dùng liều
điều trị.
Xử trí : cần giảm liều hoặc ngừng thuốc.
Liều lượng : uống 1g/lần, cách 1 giờ uống 1 lần, trong 4 giờ, sau đó cách 4 giờ uống một
lần, trong một ngày hoặc hơn

2.9 Tác dụng không mong muốn(mỗi tác dụng không mong muốn để 1 slide
và chèn thêm 1 ảnh liên quan)
Aminoglycosid có tác dụng kháng khuẩn tốt nhưng cũng có nhiều TDKMM
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


a. Độc tính trên thận:
Độc tính trên thận trong bệnh xơ nang(CF)
Đối với độc tính trên thận, có 1 vài nghiên cứu tuy chưa có kết quả rõ ràng
nhưng cho kq 5-10% bệnh nhân người lớn dùng aminosid có sự gia tăng đáng
kể creatinin trong máu.
/>Đối với những bệnh nhân dùng lâu dài Kháng sinh Aminosid thường xuyên có thể thể
gây tổn thương thận cận lâm sàng dẫn đến bệnh thận mạn tính (CKD)
- Biểu hiện ở: mức độ của cầu thận (gây giảm mức lọc cầu thận, GFR) và ống (gây ra
sự bài tiết các chất điện giải bị thay đổi).
- Hạ kali máu có triệu chứng liên quan đến aminoglycosid trong bệnh xơ nang.
→ vì vậy cần Thận trọng khi sử dụng ở người bệnh suy thận, người cao
tuổi (chức năng thận giảm)
● Cơ chế gây độc trên thận:
Cơ chế gây độc chính xác trên thận chưa được nắm bắt rõ ràng. người ta nghiên cứu
Gentamicin rồi ngoại suy cho các Aminosid khác.
Sau quá trình lọc ở cầu thận => 15% aminosid được tái hấp thu vào thận => bước
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của chấn thương thận
Aminoglycoside có thể ảnh hưởng đến nephron ở mức độ cầu thận và ống thận. Tiếp
xúc của cầu thận với gentamicin/ làm giảm diện tích bề mặt sẵn có trong quá trình

siêu lọc/, màng đáy tăng độ dày, cầu thận thay đổi về hình dạng, số lượng.
(Ảnh hưởng của Gentamicin với tế bào ống lượn gần đc thể hiện ở ảnh)

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Sau khi hấp thụ, một số quá trình tế bào được kích hoạt, đỉnh điểm là q trình
apoptosis (Aminoglycosides mang điện tích dương, nó sẽ phản ứng với phospholipid
ở ống lượn gần, rồi vào lysosome, rồi lại tạo gốc tự do, kích hoạt q trình apoptosis
gây tổn thương thận tại ống lượn gần) => góp phần làm mất biểu mơ ống thận =>
làm rối loạn chức năng thận,
Ngược lại, sự thải và bài tiết qua nước tiểu của các cơ quan apoptotic có thể bài tiết
aminoglycosid
sự Thay đổi chức năng ống thận gần được biểu hiện bằng protein niệu, đường niệu và
mất enzym đường viền bàn chải trong nước tiểu.
Sử dụng aminoglycosid vào ban đêm gây tăng độc tính của thận (
Độc tính tiền đình và thính giác:
Độc tính trên tai aminoglycosid gây thối hóa của tế bào lơng ở cơ quan của Corti.
Tín hiệu ngoại bào bình thường gây ra dịng chảy canxi vào các tế bào lơng. Sau khi
tiếp xúc với gentamicin, dịng canxi khơng cịn xảy ra trong tế bào lông gốc nhưng
vẫn tồn tại trong tế bào lơng đỉnh.
Kích thích q trình “chết theo chu trình” của các hair cell trong tai – các receptor
của TK thính giác và tiền đình trong tai → rối loạn chức năng thính giác như ù tai,
hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


chóng mặt, giảm thính lực và điếc khơng hồi phục.
TDKMM tăng khi phối hợp với các thuốc độc thính giác khác như: lợi tiểu quai,
NSAIDs, cisplatin,
Độc tính tiền đình do aminoglycosid là thứ phát do tổn thương các tế bào lơng trong
hệ thống tiền đình và khơng nhất thiết xảy ra với nhiễm độc ốc tai
b. Tác dụng nhược cơ
Nhược cơ cũng là ADR có thể gặp khi sử dụng aminoglycosid do tác dụng ức chế
dẫn truyền thần kinh – cơ. ADR này ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp
với thuốc mềm cơ cura
Tác dụng liệt cơ hơ hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ cao
đột ngột trong máu→vì vậy kháng sinh này nên dùng cho đường tiêm bắp.
Những ADR thông thường như gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn
cũng gặp với nhóm kháng sinh aminoglycosid.
/>
Một số công thức đại diện
1 số thuốc biệt dược nhóm aminoglycosid

Brulamycin

Gentamicin

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Gentamicine 80mg

Triderm

Amikacin

Amikacin 500mg

Amikin

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Vinphacine 500mg/2ml

Neomycin

m-neomycine

neomycine cream 0,5%

Tobramycin

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


Tobradex

Vinbrex

Kanamycin

Kanamycin- POS

Kanamycin 1.0g BP

hế )
-

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ


2.7 So sánh Gentamicin và Amikacin về đặc tính dược lý

(nguồn gốc, cơ chế cho vào 1 slide, phổ tác dụng 1 slide, phổ tác dụng 1 slide,
đường dùng, dược động học 1 slide, chỉ định 1 slide, tương tác thuốc và tác dụng
không mong muốn 1 slide))
Nguồn gốc

Gentamicin

Amikacin

Tự nhiên (hỗn hợp được phân lập
từ chủng Micromonospora
purpurea)

Bán tổng hợp từ Kanamycin A

Phổ tác dụng

- Trực khuẩn Gram (-), kể cả Pseudomonas
- Gram (+): Staphylococcus, Enterococcus
- Khơng có tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí
- Ít có tác dụng đối với lậu cầu,
não mô cầu, Citrobacter,
Providencia (Vk gr(-) đường ruột)
- P.aeruginosa (trực khuẩn mủ
xanh), VK kỵ khí, nấm đã kháng
- Một số họ VL lao và phong nhạy
cảm với gentamicin nhưng trực
khuẩn lao khơng cịn nhạy cảm
trên lâm sàng

Dược động học

- Kháng lại phần lớn các enzym làm bất

hoạt thuốc do VK gram (-), (+) tiết ra ->
Tác dụng trên cả chủng VK đã kháng các
aminoglycosid khác

- Hấp thu kém qua đường tiêu hóa => khơng dùng dạng uống
- Khuếch tán chủ yếu ở dịch ngoại bào, ít thấm qua dịch não tủy, qua được
hàng rào nhau thai
- Thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng khơng chuyển hóa
- T1/2 = 2-3 h, kéo dài đối với bệnh nhân suy thận, người cao tuổi.
- Phân bố chủ yếu vào dịch ngoại

hế )
-

- Phổ tác dụng mở rộng hơn (rộng nhất
trong các aminosid) .
- Tác dụng tốt với chủng Mycobacterium,
đặc biệt với TK Lao.

Phân bố tốt vào xương, tim, đường niệu,

Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ

bào, phân bố tốt vào dịch tai trong, mô phổi, đường mật, phế quản, mủ, các
ít vào được dịch não tủy
khoảng gian bào, khoang màng phổi và
bao hoạt dịch
Chỉ định

- Thường dùng phối hợp với các kháng sinh như B-lactam để mở rộng phổ
điều trị nhiễm khuẩn nặng toàn thân do VK Gr (-) mắc ở bệnh viện như: Nhiễm
khuẩn (NK) đường mật, NK huyết
- Thuốc hàng đầu để điều trị NK
Gram (-)
- NK do cầu khuẩn đường ruột,
liên cầu kháng trực khuẩn mủ xanh
trong các nhiễm khuẩn do trực
khuẩn mủ xanh gây ra
-Phối hợp với metronidazol hay
clindamycin trong các bệnh do hỗn
hợp các khuẩn ưa khí - kỵ khí gây
ra

TDKMM &
CCĐ

- Chỉ được dùng đặc biệt trong trường
hợp kháng gentamicin/tobramycin
- Điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính
mạng, đặc biệt chưa biết nguyên nhân
hoặc nhiễm khuẩn máu nghi do trực
khuẩn Gram âm.
- Dựa vào kết quả nuôi cấy để quyết định

mở rộng hay thu hẹp phổ

- Độc với thính giác, thận, dị ứng vs các aminosid
- Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú.
- CCĐ: + Người bệnh dị ứng với các aminoglycosid khác.
+ Nhược cơ, yếu cơ, hội chứng Parkinson.
CCĐ: dùng dạng thuốc nhỏ tai
Gentamicin cho người bệnh đã bị
hoặc nghi ngờ bị thủng màng nhĩ.

3. Kết luận
hế )
- Tạo ra các enzyme làm thuốc mất tác dụng. Các enzyme adenyl hóa (được
mã hóa bởi plasmid), enzyme phosphorylase và enzym acetyl hóa là các
enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế quan trọ