TÌM HIỂU DƯỢC LÝ KHÁNG SINH QUINOLONES

DƯỢC LÝ
KHÁNG SINH QUINOLONES


Đôi nét về
lịch sử phát triển kháng
sinh Quinolones


LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

1964
•

Hợp chất quinolon đầu tiên
acid nalidixic trong q trình
tổng hợp Chloroquin

•

•

Tổng hợp đến 10.000 chất
trên cơ sở nhân quinolin và

Acid nalidixic được phê

nhân naphtyridin,

duyệt tại Anh cho điều trị
nhiễm khuẩn tiết niệu chưa

có biến chứng

2005

1962

Dưới 20 thuốc là có thể áp dụng
lâm sàng


LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN


LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN


Trong khoảng 20 năm (1985-2005) đã công bố hơn 2000
cơng trình khoa học và 600 bài báo tổng quan về quinolones



Hiện nay, ước tính có tới trên 800 triệu người đang sử dụng
các kháng sinh quinolones.

Tỷ lệ vi khuẩn kháng
Quinolones tăng cao


I.

NỘI DUNG

Đại cương chung về KS
Quinolon

1.Cơ chế tác dụng
2.Phổ kháng khuẩn
3.Cơ chế đề kháng kháng
sinh của vi khuẩn

4.TDKMM chính
5.Tương tác thuốc
6.Một số đại diện thuốc

II. Fluoroquinolon
Mối liên quan đặc điểm
dược động học, dược lực
học và ứng dụng lâm sàng

III.
So sánh các
thế hệ Quinolon
So sánh về đặc điểm dược
động học, dược lực học và
chỉ định lâm sàng


I. Đại cương
chung về kháng
sinh Quinolon

1. Cơ chế tác dụng
DNA GYRASE
TOPOISOMERASE IV

Thế hệ 1

•

Chỉ ức chế DNA gyrase

Thế hệ 2,3,4

•

Ức chế cả 2 enzym


2. Phổ tác dụng

Thế hệ 2

Thế hệ 1

-

VK Gram (-) kể cả các loài Pseudomonas
Cầu khuẩn Gram (+) đặc biệt
Staphylococcus, hiệu lực không chắc

Vi khuẩn Gram (-)
(trừ Pseudomonas)

chắn trên Streptococcus Pneumoniae.


2. Phổ tác dụng
Thế hệ 3
VK Gram (+)
S.Pynogenes
S.Pneumoniae
(bao gổm chủng đã kháng penicillin
trừ MRSA)

VK Gram (-)
Haemophilus Infuenzae

VK khơng điển hình
Mycoplasma pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Chlamydia pneumoniae

Pseudomonas

Legionella pneumophila

2. Phổ tác dụng
Thế hệ 4
VK Gram (+)
S.Pynogenes

VK kỵ khí
B. fragilis

S.Pneumoniae
(bao gổm cả MRSA)

VK Gram (-)
Haemophilus Infuenzae

VK khơng điển hình
Mycoplasma pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Chlamydia pneumoniae

Pseudomonas

Legionella pneumophila


3. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Giảm tính thấm của màng TB với KS



Điều hịa xuống biểu hiện các kênh porin (thậm chí là
xóa bỏ hồn tồn) trên màng ngoài của tế bào vi khuẩn
gram âm



Nồng độ kháng sinh trong bào tương không đủ để ức
chế hai enzyme đích



Gen trên nhiễm sắc thể quy định


3. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Bơm tống thuốc



Các protein xuyên màng hoạt động như một bơm
tống nhờ ATP



Đảm bảo đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào chất trước
khi kháng sinh kịp phát huy
tác dụng



Được mã hóa qua trung gian plasmid hoặc nhiễm
sắc thể


3. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Thay đổi đích tác dụng



Đột biến NST

Đột biến gen ở DNA quy định tổng hợp hai enzyme đích
mà kháng sinh tấn cơng.



Đột biến qua Plasmid

Bảo vệ hai enzyme đích mà kháng sinh tấn cơng bằng
protein (Qnr) được mã hóa trên plasmid của vi khuẩn


3. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Enzym bất hoạt thuốc



Một biến thể của Aminoglycoside acetyltransferase
(chứa hai đột biến điểm W102R và D179Y)

(Aac(6′)-Ib-cr)  bất hoạt Aminoglycoside.



Giảm hoạt tính của Norfloxacin và Ciprofloxacin
thơng qua acetyl hóa ngun tử N tự do trên vòng
piperazine gắn vào C7.

Plasmid


4. Tác dụng khơng mong muốn chính

Gân
Tăng sự phân hủy kim loại của liên
kết protein trong mô
Tổn thương gân, viêm gân và đứt
gân (thường gân Achille)

Tổ chức sụn

Ảnh hưởng đến sự phát triển của
sụn ở các khớp chịu lực
 CCĐ: phụ nữ có thai và trẻ em
trong độ tuổi phát triển (<16 tuổi)

Đặc biệt người già, người dùng
corticoid

$50

4. Tác dụng khơng mong muốn chính

TKTW
Ức chế các thụ thể GABA
Ảo giác, lo âu, trầm cảm, mất ngủ,…
Hiện tượng co giật, biểu hiện tâm thần
kinh hiếm gặp như tự tử

Thần kinh ngoại
PRO

biên
Rối loạn thần kinh cảm giác


4. Tác dụng khơng mong muốn chính
PRO
Tiêu
hóa

PREMIUM
Da

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn,

Tăng nhạy cảm với ánh sáng:

đau thượng vị, cảm giác đè nặng

khi tiếp xúc với ánh sáng mặt

dạ dày,...

trời dễ bị tổn thương da

Tim
Rối loạn nhịp tim, nguy cơ kéo dài
khoảng QT, gây xoắn đỉnh


4. Tác dụng khơng mong muốn chính
Tác dụng phụ
khác

•
•
•
•
•
•

Nổi mụn nước nặng nề trên da
Nhược cơ ngày càng trầm trọng hơn
Ảnh hưởng đến gan
Rối loạn đường huyết
Phản ứng tan máu ở người thiếu G6PD
Rối loạn thị giác

5. Tương tác thuốc
HẤP THU
Quinolon tạo phức với một số kim loại
hóa trị 2
 Khơng dùng cùng sắt, antacid, sữa,...

PHÂN BỐ
Thế hệ 1 liên kết mạnh với protein huyết tương
 Tương tác với sulfamid hạ đường huyết, kháng
vitamin K, thuốc chống động kinh.

CHUYỂN HÓA
Ức chế enzyme CYP450  Làm tăng thời gian
bán thải của các thuốc dùng kèm.


6. Một số đại diện

Thế hệ 1
Acid nalidixic

Thế hệ 3
Levofloxacin
Gatifloxacin

Thế hệ 2

Thế hệ 4

Lomefloxacin

Trovafloxacin

Ciprofloxacin

Moxifloxacin


II. FLUOROQUINOLON
Mối liên quan đặc điểm dược động học,
dược lực học và ứng dụng lâm sàng


1. Dược động học

●

Hấp thu tốt, SKD đường uống 70 – 95%

Nồng độ thuốc trong máu gần tương đương khi
dùng theo hai đường uống và tiêm tĩnh mạch
 Ưu tiên dùng đường uống.

Đường cong nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của Gatifloxcin theo 2 đường dùng IV và PO với cùng liều lượng


1. Dược động học
●

Phân bố rộng trong các dịch cơ thể và mô

 Xâm nhập và diệt khuẩn
tốt ở các mơ và tổ chức

Sparfloxacin

•

Nồng độ của sparfloxacin trong các mơ hô hấp ở thời điểm từ 2 đến 6 giờ sau khi dùng đường uống lớn hơn khoảng 3 đến 6 lần so với nồng độ tương ứng
trong huyết tương. 

•

Nồng độ thuốc trong các mô hô hấp này tăng lên đến 24 giờ sau khi dùng thuốc. 

•

Sparfloxacin cũng tập trung nhiều vào phế nang đại thực bào.


1. Dược động học

● Thải trừ
-

Hầu hết FQs (trừ Moxifloxacin) được thải trừ qua thận

 Điều trị hiệu quả cho nhiễm khuẩn tiết niệu gây ra bởi các vi khuẩn kể cả P
aeruginosa.

 Cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân có độ thanh thải Creatinin dưới
50ml/phút, việc hiệu chỉnh liều phụ thuộc vào mức độ suy thận và loại FQs sử
dụng.

-

Moxifloxacin là thuốc thải trừ qua gan

 Thận trọng với bệnh nhân suy gan.

-

T1/2 = 3 – 10h Thời gian bán thải của levofloxacin, gemifloxacin, và
moxifloxacin tương đối dài

 Cho phép sử dụng 1 lần 1 ngày.