Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
--------------------------------------TRẦN THỊ VÂN

TRẦN THỊ VÂN

KỸ THUẬT HOÁ HỌC

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID
TỪ ADAMANTYL BROMID TRÊN CƠ SỞ
PHẢN ỨNG KIỂU RITTER

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
KỸ THUẬT HOÁ HỌC

2017A
Hà Nội – Năm 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
---------------------------------------

TRẦN THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID
TỪADAMANTYL BROMID TRÊN CƠ SỞ
PHẢN ỨNG KIỂU RITTER

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
KỸ THUẬT HOÁ HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
1. GS.TSKH. Phan Đình Châu
2. TS. Nguyễn Hữu Tùng

Hà Nội – Năm 2018


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ và tên tác giả luận văn : Trần Thị Vân
Đề tài luận văn: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter
Chuyên ngành:
Kỹ thuật Hoá học
Mã số HV:
CA170302
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả
đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày 25/05/2018
với các nội dung sau:
- Đã sắp xếp lại bố cục luận văn (thêm phần thực nghiệm-chƣơng 3).
- Đã sửa tài liệu tham khảo số 29 (trang web thành bài báo tham khảo
phổ của adamantyl formamid).
- Đã bổ sung thêm phản ứng Ritter (mục 2.2.2 – trang 17).
- Đã bổ sung thảo luận về kết quả thực hiện phản ứng (chƣơng 3).
- Thêm giải thích của các nhóm chức, CTPT, PTL của các chất trong
các phụ lục phổ đồ.
- Đã chỉnh sửa lỗi chính tả.

Giáo viên hƣớng dẫn

Ngày 10 tháng 06 năm 2018
Tác giả luận văn

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG


MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ

3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

5

1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid

5

1.1.1. Tên gọi, công thức cấu tạo

5

1.1.2. Tính chất vật lý

5

1.2. Các dữ liệu phổ của amantadin hydroclorid

5

1.3. Tiêu chu n amantadin hydroclorid theo Dƣ c đi n

6

1.4. Tác dụng dƣ c lý

6

1.4.1. Tác dụng và cơ chế

6

1.4.2. Dược động học

7

1.4.3. Chỉ định của amantadin

7

1.4.4. Liều dùng

7

1.4.5. Chống chỉ định

8

1.4.6. Thận trọng

8

1.4.7. Tác dụng không mong muốn (ADR)

9

1.4.8. Tương tác thuốc

9

1.4.9. Quá liều và xử trí

10

1.5. Các sản ph m đang lƣu hành trên thị trƣờng

10

1.6. Các phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid
1.6.1. Phương pháp 1

10
10

1.6.2. Phương pháp 2

11

1.6.3. Phương pháp 3

11


1.6.4. Phương pháp 4

12

1.6.5. Phương pháp 5

12

1.6.6. Phương pháp 6

13

1.6.7. Phương pháp 7

13

1.6.8. Phương pháp 8

13

1.6.9. Phương pháp 9

14

Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

15

2.1. Nguyên liệu, thiết bị

15

2.1.1. Nguyên liệu

15

2.1.2. Thiết bị

16

2.2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu

16

2.2.1. Lựa chọn phương pháp thực hiện

16

2.2.2. Phản ứng Ritter

17

2.2.3. Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid 18
trên cơ sở công bố của Marvin P. và Watts J.
2.2.4. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ

22

Ad-Br và CH3CONH2 hoặc NH2CHO
2.3. Phƣơng pháp tinh chế

26

2.4. Xác định nhiệt độ nóng chảy

26

2.5. Các phƣơng pháp hóa lý dùng trong xác định cấu trúc của h p chất hữu cơ

27

2.5.1. Phổ hồng ngoại (IR)

27

2.5.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

28

2.5.3. Phổ khối lượng (MS)

29

2.6. Kỹ thuật sắc ký
Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN

30
32

3.1. Nghiên cứu khảo sát quy trình tổng h p Ad-NH2.HCl quy mơ phịng thí 32
nghiệm theo Marvin P.; Watts J. từ Ad-Br và CH3CN
3.1.1. Quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo Marvin P., Watts J.

32

3.1.2. Các khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho quy trình tổng hợp Ad-NH2.HCl 33


trên cơ sở công bố của Marvin P., Watts J.
3.2. Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ Ad-Br và 40
CH3CONH2 hoặc NH2CHO
3.2.1. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và 40
CH3CONH2
3.2.2. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và 48
NH2CHO
CHƢƠNG 4. KẾT QUẢ

59

4.1. Kết quả khảo sát xây dựng quy trình tổng h p amantadin hydroclorid trên 59
cơ sở phản ứng ki u Ritter
4.1.1. Kết quả khảo sát lại và cải tiến quy trình tổng hợp amantadin 59
hydroclorid theo quy trình đã cơng bố của Marvin P. và Watts J.
4.1.2. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid 60
tổng hợp được theo Dược điển Mỹ 38
4.2. Kết quả nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ 62
adamantyl bromid
4.2.1. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid 62
từ adamantyl bromid và acetamid
4.2.2. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid 63
từ adamantyl bromid và formamid
4.3. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của các h p chất trung gian và amantadin 64
hydroclorid tổng h p đƣ c
4.3.1. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl acetamid

64

4.3.2. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl formamid

65

4.3.3. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid

67

KẾT LUẬN
KIÊN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin chân thành cảm ơn an giám đốc Viện
học, Viện Kỹ thuật Hóa học, bộ mơn Cơng nghệ Hóa Dược và
trường

ào tạo Sau

ại

ảo vệ Thực vật

ại học ách Khoa Hà Nội. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới an Giám đốc

Học viện Quân y, Trung tâm

ào tạo – Nghiên cứu Dược, Hệ Sau đại học – Học

viện Quân y đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tơi có thể hồn thành khóa học
2017 - 2018.
ặc biệt, tôi xin bày t l ng kính trọng và biết ơn sâu s c đến th y giáo
GS.TSKH. Phan Đình Châu, TS. Nguyễn Hữu Tùng – người đã trực tiếp hướng
d n, cho tôi nh ng lời khuyên quý báu cả về lý luận l n thực ti n và tạo mọi điều
kiện giúp đ tôi trong q trình nghiên cứu và hồn thành luận v n tốt nghiệp này.
Tôi xin bày t l ng cảm ơn đến th y PGS.TS. Vũ Bình Dương đã chỉ bảo,
góp ý tận tình và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận v n tốt nghiệp.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn đến anh NCS. Nguyễn Văn Thịnh, anh NCS.

Phạm Văn Hiển, anh Hồ Bá Ngọc Minh, các anh chị cùng các em ở Trung tâm
ào tạo - Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất thuốc thực nghiệm Học viện Quân y đã giúp đ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt q trình
nghiên cứu.
Và cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến nh ng người thân trong
gia đình, bạn bè đã ln giúp đ , động viên, quan tâm và tạo điều kiện cho tôi trong
suốt quá trình học tập và làm luận v n.
Tơi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, Ngày 30 tháng 05 n m 2018
Học viên
Vân
Trần Thị Vân


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” là đề tài đƣ c nghiên cứu dựa
theo đề tài nghiên cứu cấp nhà nƣớc có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng
hợp amantadin làm thuốc điều trị cúm A”.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣ c tác giả nào
khác cơng bố trong bất cứ cơng trình khác.
Ngày 30 tháng 05 năm 2018
Tác giả
Vân
Trần Thị Vân


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
STT Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1

Ad-NHCOCH3

Adamantyl acetamid

2

Ad-Br

Adamantyl bromid

3

Ad-NHCHO

Adamantyl formamid

4

Ad-NH2

Amantadin

5

Ad-NH2.HCl

Amantadin hydroclorid

6

13

C – NMR

(Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C

7

1

H – NMR

(Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H

8

CTPT

Công thức phân tử

9

EtOH

Ethanol

10

DEG

Diethylene glycol

11

h

Giờ

12

HS

Hiệu suất phản ứng

13

g

Gam

14

IR

(Infrared Spectroscopy) Phổ hồng ngoại

15

msp

Khối lƣ ng sản ph m

16

mg

Miligam

17

MeOH

Methanol

18

MS

(Mass spectrometry) Phổ khối lƣ ng

19

PG

Propylen glycol

20

SKBM

Sắc ký bản mỏng

21

SPTG

Sản ph m trung gian

22

t°nc

Nhiệt độ nóng chảy

23

t°pƣ

Nhiệt độ phản ứng

24

tR

Thời gian lƣu

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng

Trang

1.1.

Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo USP 38

2.1.

15
Ngun liệu, hố chất và dung mơi
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 35

3.1.

6

hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3
3.2.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CN và Ad-Br đến hiệu 36
suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3

3.3.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 37

suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3

3.4.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 42
hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3

3.5.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CONH2 và Ad- r đến 44
hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3

3.6.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 45
suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3

3.7.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng dung môi sử dụng deacetyl Ad-NHCOCH3 47
đến sự hình thành Ad-NH2.HCl trong mơi trường acid

3.8.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 50
hình thành sản phẩm Ad-NHCHO

3.9.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 51

suất phản ứng tạo Ad-NHCHO

3.10.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol gi a NH2CHO và Ad- r đến 52
hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCHO

3.11.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol gi a HCl và Ad-NHCHO đến

55

hiệu suất phản ứng deformyl Ad-NHCHO tạo Ad-NH2.HCl
3.12.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung mơi đến hiệu suất hình thành sản 56
phẩm Ad-NH2.HCl

3.13.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ HCl đến hiệu suất phản ứng hình 57
thành Ad-NH2.HCl

4.1.

Kết quả kiểm nghiệm m u amantadin hydroclorid tổng hợp được

61

Đ T VẤN ĐỀ
Từ đầu thế kỷ XIX đến nay, bệnh cúm vẫn là mối đe doạ đến sức khoẻ của con
ngƣời và động vật. Mặc dù, bệnh cúm xảy ra theo mùa nhƣng nó dễ gây ra bệnh
truyền nhiễm cấp tính và dễ hình thành đại dịch lớn với những bi u hiện lâm sàng
thay đổi từ nhẹ đến hội chứng trầm trọng cho đến bi u hiện suy hơ hấp nặng và suy
đa tạng. Trong lịch sử, có 4 đại dịch cúm lớn trên toàn cầu, cƣớp đi sinh mạng của
hàng ngàn đến hàng triệu ngƣời đó là dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 - 1919 do
virut cúm A/H1N1 đã cƣớp mất sinh mạng của khoảng 50 triệu ngƣời với tỷ lệ mức
tử vong là 40 - 60%, dịch cúm châu Á năm 1958, dịch cúm tại Hồng Kông vào năm
1968, gần đây nhất vào năm 2009 xảy ra dịch cúm l n, và dịch cúm gia cầm H5N1.
Ba bệnh cúm cuối, mỗi lần gây ra làm khoảng 1-2 triệu ngƣời tử vong. Đến năm
2015 hơn 50 sự kiện từ 33 quốc gia đã báo cáo là có liên quan đến các phân nhóm
IAV của H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N3 và H7N9 [21]. Đ điều
trị bệnh, đặc biệt là trong những trƣờng h p nhiễm cúm nặng cần phối h p sử dụng
các thuốc kháng virus nhƣ amantadin.
Amantadin là thuốc kháng virus đầu tiên đƣ c sử dụng đ ức chế virus cúm A.
Năm 1964 Davies và cộng sự [11] đầu tiên thông báo amantadin kháng đƣ c hầu
hết các loại virus. Trong đại dịch cúm châu Á, năm 1966 đã đƣ c phê duyệt đ điều
trị virus cúm A [14]. Ở Nhật Bản, amantadin còn đƣ c sử dụng nhƣ một loại thuốc
điều trị bệnh Parkinson, cho đến năm 1988 đã đƣ c chấp nhận sử dụng cho các loại
virus cúm A và bệnh truyền nhiễm.
Do đặc đi m vị trí địa lý và khí hậu mà Việt Nam là một trong những nƣớc
trên thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao kéo theo nhu cầu sử dụng thuốc đ điều
trị cúm nhƣ amantadin là rất lớn. Hiện tại ở Việt Nam, amantadin đang đƣ c sử
dụng với một số biệt dƣ c nhƣ: Symmetrel (CVS Phamacy), Symemebiel
(Walgreen), Amantadin (Merz)…Tuy nhiên, cho đến nay ở nƣớc ta vẫn chƣa có
một cơ sở nào tổng h p amantadin cũng nhƣ sản xuất các dạng bào chế của hoạt
chất này, các chế ph m của amantadin hiện vẫn nhập ngoại với giá thành khá cao

3


so với thu nhập của ngƣời dân Việt Nam, đặc biệt vào mùa dịch cúm nƣớc ta
phải nhập dự trữ nhiều các thuốc cúm khác gây tốn kém.
Từ vài năm nay, Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng sản xuất thuốc - Học viện
Quân y kết h p cùng với Đại học Bách Khoa Hà Nội đang nghiên cứu tổng h p
amantadin đi từ các nguồn nguyên liệu và các phƣơng pháp khác nhau (trong khn
khổ “Chương trình trọng điểm Quốc gia về phát triển Hóa dược”) bƣớc đầu cho
những kết quả khả quan. Trong đó, năm 2015, nhóm nghiên cứu đã tổng h p đƣ c
amantadin hydroclorid qua 3 giai đoạn, đi từ adamantan thông qua dẫn chất trung
gian là adamantyl nitrat và adamantyl acetamid cho hiệu suất tổng của quy trình
54,38% [5], [6]. Trong năm 2017, nhóm cũng đã nghiên cứu con đƣờng tổng h p
amantadin hydroclorid thông qua con đƣờng sulfat hóa đi từ adamantan qua dẫn
xuất trung gian là adamantyl acetamid cho hiệu suất 67,24% [12].
Hiện nay, nhóm nghiên cứu vẫn đang tiếp tục khảo sát một số phƣơng pháp
tổng h p amantadin hydroclorid nhằm cải tiến quy trình và nâng cao hiệu suất tổng
h p amantadin hydroclorid. Trong khn khổ của chƣơng trình, chúng tơi đã tiến
hành đề tài “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” và đã tìm đƣ c 02 phƣơng
pháp mới nhằm các mục tiêu sau:
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid và tìm ra
phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid ở quy mơ ph ng thí nghiệm.
2. ánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid tổng
hợp được theo Dược điển Mỹ 38.

4


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1.

Tổng quan về amantadin hydroclorid

1.1.1. Tên gọi, cơng thức cấu tạo

Hình 1. Cơng thức cấu tạo của amantadin hydroclorid
- Tên riêng: Amantadin hydroclorid.
- Tên khoa học: 1-adamantanamine hydrocloride; tricyclo [3.3.1.1]decan-1amine, hydrochloride [24].
- Tên khác: 1-amino adamantan hydroclorid; 1-adamantyl amin hydroclorid
- Cơng thức cấu tạo: Hình 1.
- Cơng thức phân tử : C10H17N.HCl.
- Khối lƣ ng phân tử: 187,71 gam/mol [18], [24].
1.1.2. Tính chất vật lý
Amantadin hydroclorid có dạng tinh th hình kim, bột màu trắng hoặc hơi
vàng, không mùi, không vị, bền với ánh sáng và không khí.
- Nhiệt độ nóng chảy:
+ Dạng amantadin base: nóng chảy ở 189-192°C.
+ Dạng muối amantadin hydroclorid: chƣa chảy ở 360°C [20].
Độ hòa tan (g/ml): Tan trong cloroform (1 : 18); tan trong ethanol (1 : 5); tan
trong nƣớc (1 : 2,5) [1]; [16]; [19].
1.2. Các dữ liệu phổ của amantadin hydroclorid
Amantadin hydroclorid có các phổ nhƣ sau [12]:
- TLC (CH3Cl/ MeOH/ 25% aq NH3 = 6 : 1 : 1); Rf = 0,5; tR = 10,10 phút.
- Phổ IR (KBr) (ν, cm-1): 3331,73 – 3185,17 (NH), 3054,60 – 2917,82 (C-H),
1363,50 (C-N).
- 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) (δ, ppm): 8,28 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s,
6H); 1,69 (s, 6H).
5

- 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) (δ, ppm): 28,97 (δ – C); 35,38 (β – C); 40,56
(γ– C); 52,95 (α –C).
- MS (m/z) = 151,9 [M-HCl]+; 135,0 [M-NH2.HCl]+.
1.3. Tiêu chu n amantadin hydroclorid theo Dƣợc điển
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo USP 38 [24]
Chỉ tiêu

Yêu cầu chất lƣợng

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng

Kim loại nặng

Không quá 0,001 %

pH

3,0 – 5,5

Màu sắc dung dịch
Định tính
Định lƣ ng

Hịa tan 2g trong 10 ml nƣớc thu đƣ c dung dịch trong suốt
gần nhƣ không màu
Phổ IR: phổ hồng ngoại của sản ph m phải phù h p với
phổ hồng ngoại của amantadin hydroclorid chu n

Amantadin hydroclorid có chứa từ 98,5% đến 101,5%
hàm lƣ ng C10H17N.HCl

1.4. Tác dụng dƣợc lý
1.4.1. Tác dụng và cơ chế
Amantadin có tác dụng thơng qua tác dụng dopa-minergic và kháng virus.
Thuốc dùng đ phòng và điều trị triệu chứng các bệnh gây bởi nhiều chủng virus
cúm A. Đ phòng nhiễm, thuốc cần có ở các mơ trƣớc khi bị virus xâm nhập; tuy
nhiên, nếu uống thuốc trong vòng từ 24 đến 48 giờ sau khi triệu chứng xuất hiện thì
các triệu chứng của cúm sẽ nhẹ hơn và hết nhanh hơn. Các chủng virus cúm A
kháng amantadin có th đƣ c hình thành trong quá trình điều trị, do sự biến đổi gen
của virus. Đ phòng bệnh tạm thời, dùng amantadin đ bổ tr vaccin cúm cho
những ngƣời có nhiều nguy cơ bị lây nhiễm do tiếp xúc tại nhà và các nhân viên y
tế. Phịng cúm bằng thuốc khơng th thay thế cho việc tiêm phòng vaccin cúm hàng
năm [4], [9]. Ngoài ra, amantadin cũng đƣ c dùng trong điều trị bệnh Parkinson
phối h p với trị liệu khác, và trong điều trị các hội chứng ngoại tháp do thuốc gây
6


ra. Trong não, thuốc ngăn cản sự tái thu nhập dopamin ở tận cùng của các s i thần
kinh tiết dopamin và do đó làm tăng cƣờng nồng độ dopamin ở các synap. Điều này
làm tăng cƣờng chức năng của các con đƣờng thần kinh còn lại ở các liềm đen và
th vân của ngƣời mắc bệnh Parkinson. Amantadin đƣ c dùng đ điều trị ban đầu
một mình hoặc dùng phối h p với levodopa. Triệu chứng lâm sàng mất vận động và
chứng cơ tiến tri n tốt nhờ tác dụng của amantadin, tác dụng này kém so với
levonopa nhƣng hơn tác dụng của các thuốc kháng muscarin. Đáp ứng của
amantadin thƣờng vừa phải. Ngay cả trong trƣờng h p ngƣời bệnh đáp ứng rất tốt
với amantadin thì thƣờng từ sau 6-8 tuần uống thuốc liên tục, tác dụng của thuốc
giảm dần và có th bị mất tác dụng ở tháng thứ 2 và tháng thứ 18. Có th giảm thi u
đƣ c điều này nếu dùng thuốc ngắt quãng, chỉ uống thuốc 2-3 tuần rồi nghỉ thuốc

vài tuần. Nếu dùng phối h p với levodopa thì có tác dụng mạnh hơn là chỉ dùng
một trong hai loại thuốc [25], [28].
1.4.2. Dược động học
Amantadin hydroclorid đƣ c hấp thu tốt qua đƣờng tiêu hóa, nồng độ đỉnh
trong huyết tƣơng xuất hiện trong khoảng 4 giờ sau khi uống, sau 4-7 ngày có nồng
độ ổn định trong huyết tƣơng. Amantadin qua đƣ c nhau thai và hàng rào máu não.
Nó cũng đƣ c phân bố vào sữa mẹ. Th tích phân bố là 6,6±1,5 lít/kg. Độ thanh thải
là 0,39±0,13 lít/giờ/kg. Amantadin đào thải theo nƣớc ti u (78-88%) dƣới dạng
không bị biến đổi [4] .
1.4.3. Chỉ định của amantadin
- Phòng và điều trị các chủng virus cúm A.
- Hội chứng Parkinson [23].
- Hội chứng ngoại tháp [4].
1.4.4. Liều dùng
Uống amantadin sau bữa ăn.
- Liều dùng ở ngƣời lớn:
+ Phòng bệnh cúm A: 200 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần, dùng liên
tục ít nhất 10 ngày sau khi tiếp xúc hoặc dùng liền trong 2-3 tuần sau khi đƣ c
7


tiêm phịng cúm A, nếu khơng có vaccin hoặc chống chỉ định dùng vaccin thì
phải uống trong 90 ngày liên tục [4].
+ Điều trị cúm A: 200mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần, uống trong
vòng 24-48 giờ sau khi bắt đầu có triệu chứng bệnh và uống cho đến khi các triệu
chứng đã hết đƣ c 24-48 giờ [18].
+ Điều trị bệnh Parkinson: Liều duy trì thƣờng dùng trong trƣờng h p chỉ
dùng amantadin là 100 mg/lần, ngày uống 2 lần. Liều tối đa là 400 mg/ngày, chia
làm nhiều lần. Cần theo dõi chặt chẽ ngƣời dùng amantadin liều cao.
+ Điều trị chứng ngoại tháp: 200 mg/lần, 2 lần/ngày; liều tối đa là 300 mg/

ngày, chia 3 lần.
- Liều cho trẻ em đ phòng và điều trị cúm
+ Từ 1 - 9 tuổi: 4,4-8,8 mg/kg/ngày, chia 2 lần, liều tối đa: 150 mg/ngày.
+ Từ 9 - 12 tuổi: 100 mg/lần, ngày uống 2 lần.
+ Đ phòng bệnh: Uống thuốc liên tục ít nhất 10 ngày sau khi tiếp xúc hoặc
uống liên tục trong 2-3 tuần sau khi đƣ c tiêm vaccin cúm A.
Đ điều trị: Uống thuốc liên tục đến khi triệu chứng bệnh đã hết đƣ c 24-48h.
- Ngƣời trên 65 tuổi: 100 mg/ngày.
- Ngƣời suy thận: Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin.
- Ngƣời đang th m phân, lọc máu mỗi tuần uống 200 mg [4].
1.4.5. Chống chỉ định
- Mang thai
- Cho con bú
- Động kinh hay loét dạ dày
- Dị ứng với amantadin
- Có tiền sử loạn tâm thần [4].
1.4.6. Thận trọng
Phải giảm liều và theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc ở các đối tƣ ng sau:
+ Ngƣời suy gan thận
+ Ngƣời suy tim ứ máu, phù ngoại vi, hạ huyết áp thế đứng
8


+ Ngƣời có rối loạn tâm thần, co giật
+ Ngƣời đang dùng thuốc kích thích hệ thần kinh trung ƣơng
+ Ngƣời quá 65 tuổi
+ Ngƣời có tiền sử viêm da dạng eczema [4].
1.4.7. Tác dụng không mong muốn (ADR)
- Thường gặp, ADR >1/100
+ Da: Mạng lƣới xanh tím

+ Tâm thần: Chóng mặt, mất ngủ, trầm cảm, lo âu, dễ bị kích thích, lú lẫn.
- Ít gặp: 1/1000 < ADR <1/100
+ Toàn thân: Nhức đầu, mệt mỏi
+ Tuần hoàn: Hạ huyết áp thế đứng, đánh trống ngực
+ Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nơn, ỉa chảy, táo bón
+ Da: Phù ngoại biên
+ Hơ hấp: Khó thở
+ Hệ thần kinh trung ƣơng: Mất điều hịa, khó phát âm
+ Tâm thần: Loạn tâm thần, khó tập trung, ảo giác
+ Tiết niệu, sinh dục: Bí đái, đái rắt
+ Mắt: Rối loạn thị giác, phù giác mạc, liệt dây thần kinh thị giác.
- Hiếm gặp: ADR < 1/1000
+ Máu: Giảm bạch cầu trung tính
+ Da: Nổi m n, viêm da dạng eczema
+ Thần kinh: Động kinh
+ Mắt: Cơn đảo nhãn cầu
+ Tiết niệu, sinh dục: Giảm tình dục, rối loạn xuất tinh.
- Cách xử trí ADR
Theo dõi thƣờng xuyên chức năng thận và các triệu chứng rối loạn thần kinh.
Khi có các dấu hiệu nặng hơn thì ngừng thuốc [4].
1.4.8. Tương tác thuốc
- Amantadin có th làm tăng tác dụng ngoại ý của levodopa.
9


- Amantadin làm tăng tác dụng không mong muốn của thuốc kháng muscarin.
Cần phải giảm liều thuốc kháng muscarin khi dùng đồng thời với amantadin [4].
1.4.9. Quá liều và xử trí
- Nếu có q liều xảy ra thì cần rửa dạ dày hoặc gây nôn. Cần phải điều trị hỗ
tr tồn thân: đảm bảo thơng khí, giữ đƣờng thở thơng, cung cấp oxy, hô hấp hỗ tr

và phải theo dõi tình trạng tim mạch, huyết áp, hơ hấp, thân nhiệt, điện giải, lƣu
lƣ ng nƣớc ti u, pH nƣớc ti u. Cho bệnh nhân uống nhiều nƣớc, truyền tĩnh mạch,
có th làm toan nƣớc ti u đ làm tăng tốc độ đào thải amantadin. Cần theo dõi
ngƣời bệnh xem có dấu hiệu bị kích thích hoặc động kinh khơng, nếu có phải dùng
thuốc an thần và chống co giật.
- Trƣờng h p hệ thần kinh trung ƣơng bị ngộ độc amantadin: truyền tĩnh mạch
chậm physostigmin 1-2 mg, mỗi lần cách nhau 1-2 giờ cho ngƣời lớn và 0,5 mg mỗi
lần cách nhau 5-10 phút đối với trẻ em.
- Trƣờng h p bệnh nhân bị loạn nhịp tim và hạ huyết áp: Phải sử dụng thuốc
tim mạch huyết áp và chú ý khi dùng các thuốc cƣờng giao cảm vì nguy cơ gây nhịp
nhanh thất nghiêm trọng [4].
1.5. Các sản ph m đang lƣu hành trên thị trƣờng
- Biệt dƣ c của amantadin: Symmeltrel, amantadin oral solution [15],
Amantadine hydrochloride, Amatrel...
1.6. Các phƣơng pháp tổng hợp amantadin hydroclorid
Hiện nay, đã có rất nhiều phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid của
các nhà khoa học trên thế giới đã đƣ c công bố nhƣ sau:
1.6.1. Phương pháp 1
Năm 1960, Hermann S., Johann M., Maximilian S. und Klaus W. [13] lần đầu
tiên tổng h p ra amantadin hydroclorid theo sơ đồ phản ứng gồm các bƣớc nhƣ sau:

10


1.6.2. Phương pháp 2
Năm 1964, Wolfgang H. [27] công bố bằng phát minh tổng h p amantadin
hydroclorid qua 2 bƣớc theo sơ đồ phản ứng.

Quy trình trải qua 2 giai đoạn.
- Giai đoạn 1: Tổng h p Ad-NHCHO nhƣ sau: Cho dung dịch H2SO4 96% vào

bình cầu. Thêm adamantan đƣ c hòa tan vào n-hexan, rồi cho từ từ hỗn h p này vào
dung dịch acid trên. Khuấy đều, nhỏ giọt hỗn h p gồm acid hydrocyanic lỏng và
tert-butanol vào bình cầu trên trong vịng 1,5 giờ ở 25°C.
- Giai đoạn 2: Tổng h p Ad-NH2.HCl: Thủy phân Ad-NHCHO bằng NaOH
trong diethylen glycol. Thu đƣ c amantadin dạng base, hiệu suất 70%, sản ph m có
t°nc= 180–192°C. Chuy n base thành amantadin hydroclorid bằng HCl 2N.
1.6.3. Phương pháp 3
Năm 1967, Marvin P., Watts J. [22] đã tổng h p amantadin hydroclorid từ
adamantyl bromid thông qua h p chất adamantyl acetamid.

Quy trình thực hiện qua 3 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Cho adamantylm bromid hoà tan vào acetonitril, nhỏ từ từ
dung dịch acid sulfuric đặc vào bình cầu. Khuấy đều,thực hiện phản ứng trong
vòng 2,5 giờ.
- Giai đoạn 2: Deacetyl Ad-NHCOCH3 trong môi trƣờng kiềm NaOH, với
dung môi diethylen glycol tại 180°C trong 5 giờ. Sau đó, sản ph m đƣ c đổ vào
nƣớc lạnh, chiết bằng ether, cô đuổi dung môi dƣ, cuối cung thu đƣ c amantadin
(tonc = 189-192°C).
- Giai đoạn 3: Chuy n amantadin thành amantadin hydroclorid trong HCl.
11


1.6.4. Phương pháp 4
Năm 1968, William V.C. và Robert B.A. [26] đã tiến hành quy trình tổng h p
amantadin từ adamantan-1-carboxylic đạt hiệu suất đạt 40,63% nhƣ sau:

- Giai đoạn 1: Tổng h p 1-trifluoroacetamidoadamantan. Cho adamantan-1carboxylic trong hỗn h p trifloroacetic và trifloroacetic anhydrid trong acid
trifluoroacetic, thêm NaN3 trong 5 phút. Phản ứng tiếp tục duy trì trong 1,5 giờ, xử
lý sản ph m thu đƣ c chất rắn có t°nc= 271-274°C.
- Giai đoạn 2: Tổng h p amantadin: Hồ tan 1-trifluoroacetamidoadamantan

trong methanol, phản ứng trong mơi trƣờng kiềm (NaOH), trong 20 phút. Làm bay
hơi đến ½ th tích ban đầu, đ kết tinh thu đƣ c amantadin.
1.6.4. Phương pháp 5
Năm 1976, Moiseev I. K., Doroshenko R. I., and Ivanova V. I. [20] đã tổng
h p amantadin hydroclorid thông qua dẫn chất adamantyl nitrat. Hiệu suất của cả
quy trình là 57,8%. Sơ đồ của quy trình đƣ c th hiện nhƣ sau:

Quy trình trải qua 3 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Cho adamantan phản ứng từ từ và khuấy đều trong dung dịch
acid nitric 94%, nhiệt độ không vƣ t quá 30°C tạo đƣ c sản ph m trung gian
adamantyl nitrat (t°nc=104-105°C), hiệu suất đạt 83%.
- Giai đoạn 2: Cho Ad-ONO2 hòa tan vào acetonitril và cho phản ứng trong
H2SO4 95%, duy trì nhiệt độ ở 40°C và thời gian 10 giờ thu đƣ c Ad-NHCOCH3
(t°nc=147-149°C), hiệu suất đạt 80%.

12


- Giai đoạn 3: Thuỷ phân Ad-NHCOCH3 trong môi trƣờng kiềm. Sau đó cho
tác dụng với khí HCl trong ether đ tạo thành muối amantadin hydroclorid (87%).
1.6.5. Phương pháp 6
Năm 1998, Lauwiner M., Rys P., Wissmann J. [17] nghiên cứu tạo ra
amantadin hydroclorid qua adamantyl nitrat.

Quy trình gồm 2 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Tạo h p adamantyl nitrat bằng NO2/ O3 (hiệu suất là 90,9%).
- Giai đoạn 2: Khử h p chất adamantyl nitrat tạo amantadin hydroclorid.
Khử adamantyl nitrat bằng Zn trong môi trƣờng acid (CH3COOH). Chiết
amantadin bằng dicloromethan (hiệu suất đạt 90,9%). Chuy n amantadin sang dạng
muối hydroclorid bằng acid hydrocloric.

1.6.6. Phương pháp 7
Năm 2009, Christian P.S. [10] đã công bố bằng phát minh sáng chế tổng h p
amantadin hydroclorid đi từ 1–hydroxyl–adamantan với hiệu suất đạt 80,57% có sơ
đồ tổng h p th hiện nhƣ sau:

1.6.8. Phương pháp 8
Trên cơ sở phƣơng pháp của Moiseev [20], năm 2015, Phan Đình Châu và
các cộng sự [5], [6] đã nghiên cứu, cải tiến xây dựng quy trình tổng h p amantadin
hydroclorid đƣ c th hiện nhƣ sau:

Quy trình gồm 3 giai đoạn:
13


- Giai đoạn 1: Tổng h p adamantyl nitrat, đạt hiệu suất 83,45%. Thời gian
phản ứng trong 30 phút, ở 20°C và tỷ lệ mol (acid nitric : adamantan) là (12 : 1).
- Giai đoạn 2: Tổng h p adamantyl acetamid, đạt hiệu suất 82,40%, với điều
kiện phản ứng: tỷ lệ mol (CH3CN : Ad-ONO2) là (14 : 1), nhiệt độ ở 50°C trong 8
giờ, hỗn h p sau phản ứng đƣ c kết tủa bằng nƣớc đá, lọc tủa và sấy thu đƣ c sản
ph m adamantyl acetamid.
- Giai đoạn 3: Tổng h p amantadin hydroclorid, đạt hiệu suất 79,09%. Phản
ứng deacetyl Ad-NHCOCH3 trong dung môi PG, ở 130°C với môi trƣờng phản ứng
kiềm (NaOH), tỷ lệ mol (PG : NaOH : Ad-NHCOCH3) là (6,8 : 7,5 : 1), thời gian
thực hiện phản ứng là 7,5 giờ.
1.6.9. Phương pháp 9
Mới đây, năm 2017, nhóm nghiên cứu theo đề tài trên của Phan Đình Châu và
các cộng sự [12] đã công bố phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid từ
adamantan trong 02 bƣớc thu đƣ c amantadin hydroclorid tinh khiết 99%, hiệu suất
tạo Ad-NHCOCH3 là 82% và giai đoạn tạo Ad-NH2.HCl là 82%.
Hiệu suất của cả quy trình tổng h p Ad-NH2.HCl là 67,24% nhƣ sau:

Ngoài các tài kiệu tham khảo đƣ c liệt kê ở trên, còn rất nhiều các tài liệu
đƣ c các nhà khoa học khác trên thế giới đã cơng bố. Trong số đó, chúng tơi ấn
tƣ ng với phƣơng pháp số 3, quy trình tổng h p của Marvin P. và Watts J. vì quy
trình khá ngắn gọn, hóa chất dung mơi dễ kiếm. Nhƣng tiếc rằng patent chƣa đƣa ra
thông số tối ƣu, chƣa có hiệu suất phản ứng cho từng giai đoạn. Chính vì thế, chúng
tơi lựa chọn phƣơng pháp này đ khảo sát lại với mục đích có th nâng cao đƣ c
hiệu suất tổng h p amantadin hydroclorid với quy mô lớn.

14


Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất và dung mơi
STT

Tên hóa chất

Nguồn gốc

1

Amantadin hydroclorid 99,5 % Mỹ

2

Aceton

Trung Quốc

Tinh khiết

3

Acetonitril

Trung Quốc

Tinh khiết

4

Acid clohydric 36-38 %

Trung Quốc

Tinh khiết

5

Acid sulfuric 95-98 %

Trung Quốc

Tinh khiết

6

Adamantyl bromid 99%

Trung Quốc

Tinh khiết

7

n-Butanol

Trung Quốc

Tinh khiết

8

t-Butanol

Trung Quốc

Tinh khiết

9

Cloroform

Trung Quốc

Tinh khiết

10

Diclomethan

Trung Quốc

Tinh khiết

11

Diethylen glycol

Trung Quốc

Tinh khiết

12

Ethanol 96%

Trung Quốc

Tinh khiết

13

Ethylen glycol

Trung Quốc

Tinh khiết

14

Methanol

Trung Quốc

Tinh khiết

15

Natri hydroxyd

Trung Quốc

Tinh khiết

16

Natri sulfat khan

Trung Quốc

Tinh khiết

17

Propylen glycol

Trung Quốc

Tinh khiết

18

Nƣớc

Việt Nam

Tinh khiết

19

Acetamid

Ấn Độ

Tinh khiết

20

Formamid

Nhật Bản

Tinh khiết

15

Tiêu chu n
Chất chu n phân tích


2.1.2. Thiết bị
Trong quá trình nghiên cứu, sử dụng các thiết bị sau:
- Cân phân tích Metller, độ chính xác 0,1 mg (Đức)
- Cân điện tử Sartorius (Đức)
- Máy cất quay chân không Buchi V-500 (Đức)
- Máy lọc hút chân không Bucher
- Tủ sấy Medda (Việt Nam)
- Máy khuấy từ gia nhiệt VELP (Đức)
- Máy đo đi m chảy Stuart (Đức)
- Máy đo độ pH SI Analytics (Đức)
- Phổ hồng ngoại đo trên máy FT-IR 1000 (Mỹ)
- Phổ khối lƣ ng đo trên máy khối phổ HP – 5989B – MS
- Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR,

13

C-NMR đo trên máy Brucker AC

500 (500MHz, CDCl3).
- Bản mỏng Silicagel GF254 (Merck – Đức)
- Các dụng cụ thủy tinh: bình cầu đáy trịn, bình lọc hút chân khơng, bình cầu
3 cổ, bình cầu 2 cổ, bình cầu 1 cổ, sinh hàn, nhiệt kế, ống đong, giấy lọc, phễu lọc,
bình định mức, pipet … đạt tiêu chu n dùng cho phịng thí nghiệm.
2.2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Lựa chọn phương pháp thực hiện
Chúng tôi lựa chọn phƣơng pháp của Marvin P. và Watts J. [22] đ tiến hành

khảo sát quy trình tổng h p amantadin hydroclorid vì nhận thấy ƣu - nhƣ c đi m
của quy trình nhƣ sau:
Sơ đồ quy trình:

16


Ưu điểm:
- Các hố chất sử dụng trong quy trình là: CH3CN, H2SO4, Ad-Br, DEG,
NaOH là những hoá chất tƣơng đối thông dụng dễ kiếm, giá thành không cao.
- Các thiết bị dùng trong phản ứng là bình cầu, nhiệt kế, khuấy từ, sinh hàn hồi
lƣu, bếp từ là các thiết bị có sẵn trong phịng thí nghiệm.
- Điều kiện tiến hành phản ứng khơng khắc nghiệt, có th tiến hành phản ứng
với điều kiện phịng thí nghiệm.
Nhược điểm:
- Quy trình chƣa đƣa ra đƣ c các thơng số tối cần thiết cho phản ứng (nhiệt độ
và thời gian phản ứng) của từng giai đoạn nên khó khăn cho ngƣời muốn thực hiện.
- Quy trình chƣa đƣa ra thơng số tối ƣu cho phản ứng và chƣa có thơng số hiệu
suất đầu ra của từng giai đoạn.
=> Kết luận: Chúng tôi thực hiện khảo sát lại các thông số tối cần thiết cũng nhƣ
thơng số tối ƣu của quy trình đ đƣa ra đƣ c các thông số tối ƣu của quy trình, chỉ
ra đƣ c tính hữu ích của quy trình nhằm mục tiêu áp dụng quy trình trên đ nâng
cao hiệu suất và chất lƣ ng amantadin hydroclorid.
- Trên sự thành cơng của q trình khảo sát lại patent [22] và các kết quả khảo
sát cải tiến giai đoạn 2 nhóm đã thực hiện [6], [12], chúng tơi nghiên cứu thực hiện
thêm đƣ c 02 phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ adamantyl
bromid bằng cách thay acetonitril bởi acetamid, formamid.
2.2.2. Phản ứng Ritter
Nhận thấy phƣơng trình trên, trong giai đoạn 1 so sánh với phản ứng Ritter.
Chúng tơi thấy, có th tác giả đã sử dụng phản ứng Ritter mở rộng tạo dẫn xuất

amid vì thay cacbon bậc 3 gắn nhóm – OH bằng cacbon bậc 3 gắn với nhóm – Br,
và một h p chất nitril với acid làm xúc tác.
Phương trình Ritter:

17