Chương 12 THUỐC LỢI TIỂU

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chƣơng 12 THUỐC LỢI TIỂU
MỤC TIÊU
1. Phân loại các nhóm thuốc lợi tiểu
2. Trình bày đƣợc: cơ chế tác dụng và chỉ định chủ yếu của từng nhóm thuốc lợi
tiểu.
3. Vẽ đƣợc cơng thức cấu tạo một số thuốc lợi tiểu điển hình trong các nhóm phân
loại
4. Từ cơng thức cấu tạo: phân tích đƣợc một số tính chất lý – hóa và mối liên
quan cấu trúc – tác dụng.

* SỰ TẠO THÀNH NƢỚC TIỂU:
1. Lọc máu:
Máu lọc qua cầu thận > tái hấp thu ở ống thận > nƣớc tiểu.
- Lọc máu qua cầu thận: Lọt qua chất ptl ≤ 68 000
 Nồng độ chất hịa tan/ dịch lọc cầu thận  huyết tƣơng.
Thể tích lọc cầu thận 180 lít/24 h.
- Dịch lọc cầu thận đi qua ống thận: Xảy ra các qúa trình:
+ Tái hấp thu: Nƣớc, glucose, acid amin, khoáng...
+ Thải các chất cặn bã, độc tố.... ra nƣớc tiểu.
Lƣợng nƣớc tiểu bình thƣờng:  1,5 lít/24 h.
2. Giải pháp tăng lƣợng nƣớc tiểu:
Có hai khâu tác động:
(1)- Tăng lƣu lƣợng lọc qua cầu thận: Bị giới hạn.
(2)- Tăng thải Na+ ở ống thận, kéo theo nƣớc (dùng thuốc phong bế tái hấp thu ở ống
thận).
Giải pháp (2) cho hiệu qủa cao hơn và dễ thực hiện.
* THUỐC LỢI TIỂU

- Thuốc phong bế tái hấp thu ở ống thận; tăng thể tích nƣớc tiểu.
- Thuốc tác động vào Angiotensin II, aldosterol, gây lợi tiểu.
Thuốc lợi tiểu thuộc loại thuốc hỗ trợ điều trị.
1


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Phân loại:
a. Theo cơ chế tác dụng và cấu trúc:
Nhóm 1. Thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase.
Nhóm 2. Thuốc lợi tiểu thiazid và tƣơng tự.
Nhóm 3. Thuốc tác dụng trên quai Henle.
Nhóm 4. Thuốc lợi tiểu giữ ion K+.
Nhóm 5. Thuốc khác: Tăng thẩm thấu, dẫn chất xanthin v.v...
b. Theo thải / giữ kali:
- Thải kali: Thuốc các nhóm 1,2,3 và một số thuốc nhóm 5.
- Giữ kali: Nhóm 4
Tác dụng phụ:
- Mất cân bằng điện giải: Mức độ tỷ lệ thuận với hiệu lực thuốc.
Khắc phục: Có chế độ bù khống, kali khi dùng thuốc lợi tiểu.
Nhóm thuốc giữ kali ít gây mất cân bằng điện giải.
- Tác dụng phụ riêng của từng nhóm thuốc.
Chỉ định:
Thuốc lợi tiểu thuộc loại thuốc hỗ trợ điều trị.
- Phù do các nguyên nhân: suy thận, bệnh gan, ngộ độc...
- Phối hợp chống tăng huyết áp.
- Mức calci trong máu/ nƣớc tiểu cao, kali/máu cao.

- Glaucom, đau thắt ngực, đau nửa đầu...
Nhóm I. THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CARBONIC ANHYDRASE
(viết tắt CAI = Carbonic Anhydrase Inhibitors)
* Hoạt tính của Carbonic Anhydrase (CA) ở ống lƣợn gần:
CA

CO2 + H2O

CA

H+ + HCO3-

H2CO3

Bình thƣờng: HCO3- đƣợc tái hấp thu kéo theo ion Na+ và nƣớc.
Khi CA bị ức chế:  tái hấp thu HCO3-,  thải Na+ và nƣớc.
2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Các CAI: Từ nhận xét tính lợi tiểu yếu của sulfanilamid (kháng khuẩn).
Cải tiến cơng thức sulfanilamid  thuốc lợi tiểu mạnh hơn:
+ Giữ nhóm sulfonamid -SO2NH2.
+ Thay phần p-aminophenyl bằn cấu trúc khác.
Sơ đồ 1: Cải tiến sulfanilamid  thuốc lợi tiểu:
N

N

RN

S

SO2 NH2

Acetazolamid

(Diamox)
D/c thiadiazol-1,3,4 :
H2N

SO2NH2

Methazolamid

Cl
Cl

Sulfanilamid

H2N O2S

SO2 NH2

D/c m-disulfamoylbenzen: Diclofenamid
* Liên quan cấu trúc-tác dụng lợi tiểu:
Nhóm sulfonamid gắn vào nhân thơm quyết định hoạt tính (lợi tiểu).

* Tác dụng phụ chung:
- Toan huyết; mất thăng bằng điện giải trong máu.
- Sỏi thận do cƣờng calci / niệu ( sulfamid).
- Gây dị cảm, mất vị giác, buồn ngủ….
- Dị ứng (thuốc gắn với protein huyết tƣơng).

Bảng 6.1. Thuốc lợi tiểu CAI

3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tên thuốc, CT
Acetazolamid
N
H3C CO HN

N

H3C CON

N

N
S

Liều dùng

- Phù do các nguyên nhân.

- NL, uống:

- Glaucom

250 mg/24 h

- Glaucom

- NL, uống:

- Chuẩn bị phẫu thuật thuỷ

50-100 mg/24 h;

tinh thể (giảm nhãn áp trƣớc)

chia lần.

- Glaucom

- NL, uống:

- Chuẩn bị phẫu thuật thuỷ

100-200 mg/24 h

SO2NH2

S

Methazolamid
H3C

Chỉ định

SO2NH2

Diclofenamid

tinh thể (giảm nhãn áp trƣớc)

* Chống chỉ định chung:
- Thiểu năng thận, cƣờng toan thận tự phát.
- Rối loạn chuyển hóa Na+ / K+; parkinson hoặc rối loạn thần kinh.
- Dị ứng thuốc lợi tiểu.

ACETAZOLAMID
Biệt dƣợc: Acetamide; Atenezol
Công thức:
C4H6N4O3S2
ptl : 222,24

O
H3C C HN

N

N
5

1

2

SO2 NH2

S

Tên KH: N-(2-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) acetamid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt, khơng mùi.
Khó tan/ nƣớc; tan/ ethanol; tan dễ/ acid và kiềm (lƣỡng tính).
4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Hóa tính và định tính:
- Tính acid yếu do H / CH3CONH-; tính base do dị vòng thiadiazol.
- Natri acetazolamid tạo phức màu xanh lơ-lục nhạt với CuSO4:
N

O

N
SO2 NH2

H3C C N
Na

N

O

S

+

CuSO4

N
SO2 NH2

H3C C N
Cu /2

S

- Hấp thụ UV: MAX ở 240 và 292 nm (NaOH 0,01 M).
- Đun nóng với Zn/ HCl, g/p SO2 làm đen giấy tẩm chì acetat.
- Phổ IR hoặc SKLM, HPLC.
Định lƣợng:
1. Acid-base/ DMF; NaOH 0,1 M/ethanol; đo thế (acid yếu).
2. Quang phổ UV: Đo ở 292 nm (dạng bào chế).
Tác dụng: Phong bế enzym Carbonic anhydrase ở ống lƣợn gần
 giảm tái hấp thu HCO3-, tăng thải Na+ và nƣớc, lợi tiểu.

Thời hạn tác dụng: 8-12 h.
Chỉ định:
- Glaucom.
- Chuẩn bị cho phẫu thuật thủy tinh thể.
- Phối hợp với các thuốc giãn cơ vân điều trị động kinh.
- Chống mệt mỏi cho ngƣời leo núi.
Liều dùng:
Ngƣời lớn:
- Lợi tiểu: uống vào buổi sáng 0,5 g/lần/24 h; đợt 2 ngày.
- Glaucom: uống 0,25 g/4 h.
- Kết hợp chống động kinh: uống cùng liều chống glaucom.
5


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng phụ: Nhƣ nói ở phần chung; mức độ trung bình.
Hiệu lực lợi tiểu thấp, mất cân bằng điện giải chậm và ít trầm trọng.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.
Nhóm II. THUỐC LỢI TIỂU THIAZID VÀ TƢƠNG TỰ
Là hƣớng khác cải tiến công thức sulfanilamid.
Gồm: thuốc lợi tiểu thiazid, d/c thiazid và các thuốc tƣợng tự.
Sơ đồ 2: Cải tiến sulfanilamid  Thiazid và dẫn chất:
O

O
S1

H2NO2S

2

7

H2N

SO2 NH2

6

3
4

5

N

X

Sulfanilamid

NH
R3

Thiazid

Liên quan cấu trúc-tác dụng: Để duy trì hoạt lực lợi tiểu:
Vị trí (6) là -Cl hoặc -CF3; Vị trí (7) là nhóm sulfonamid.

Hiệu lực lợi tiểu: Thấp  dùng liều cao + nhiều lần uống/24 h.

Bảng 6.2. Danh mục thuốc lợi tiểu thiazid

Tên thuốc

X

R(3)

Liều dùng(NL)

Clorothiazid

-Cl

-H

250-500 mg/24 h

-CH2SCH2C6H5

25-50 mg/lần x 2 lần/24 h

-H

250 mg/lần x 2 lần/24 h

Benzthiazid
Flumethiazid

-Cl
-CF3

Sơ đồ 3: Cải tiến thiazid  hydrothiazid
O

O
S1

H2NO2S

2

7

6

6

X

4

5

H

N

N H

3

R3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

O

O
S1

H2NO2S

2

7
6

NH

3
5

X

4

N

R3

D/c dihydrothiazid thế 3
O

O

Thiazid

S1

H2NO2S

2

7
6
4

5

X

H

N R2

3

N

R3

D/c dihydrothiazid thế 2,3
Các cải tiến:
+ Hydro hóa dây 3,4  khung dihydro-3,4 benzothiadiazin.
+ Gắn nhóm thế vào >NH ở vị trí 2 hoặc/và vị trí 3.
Kết quả: Tăng hiệu lực và kéo dài thời gian lợi tiểu.

Công thức chung:

O

O
S1

H2NO2S

X

N R2

2

7
6

4

5

H

3

N

R3

Cơ chế tác dụng:
- Ức chế Carbonic anhydrase ở ống lƣợn gần (trung bình-yếu).
- Phong bế yếu tố nội tái hấp thu Na+ và Cl- ở đoạn đầu ống lƣợn xa, làm tăng
bài xuất NaCl, kéo theo nƣớc (lợi tiểu).
Hiệu lực, thời hạn t/d: Dihydrothiazid > Thiazid.
Chỉ định chung thuốc thiazid và dihydrothiazid:
- Phù: suy tim, phù não, xơ gan cổ trƣớng...
- Tăng huyết áp; đái tháo nhạt.
7


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 6.3. Thuốc lợi tiểu hydrothiazid
Tên thuốc

R(2)

R(3)

Tăng HA

Lợi tiểu

Cyclothiazid

-H

-Y

2mg
x
lần/24h

3 1-2mg/24h

Bendroflumethazid

-CH2C6H5

-H

5-20mg/24h

5-20mg/24h

Hydroclorothiazid

-H

-H

50-100mg/24h

25100mg/24h

Hydroflumethiazid

-H

-H

50-100mg/24h

50100mg/24h

Methyclothiazid

-CH3

-CH2Cl

2,5-10mg/
/24h

Polythiazid

-CF3

1-4mg/24h
CH2SCH2
CF3

1-4mg/24h

Triclomethiazid

-H

-CH2Cl

2-4mg/24h

2-4mg/24h

l 2,510mg/24h

Ghi chú: X = CF3 : Hydroflumethiazid, bendroflumethazid.
X = Cl: Các chất còn lại (bảng 6.3).
Tác dụng phụ: Đặc biệt khi dùng liều cao.
- Thải kali, làm giảm mức K+/huyết (phải bù kali).
- Uống kéo dài gây tăng mức acid uric/huyết, dễ bị gout.
- Hôn mê gan do kiềm hóa gan liên quan trao đổi Cl-.
- Suy thận do giảm lọc cầu thận.
- Loạn nhịp tim, tăng calci/huyết; cận thị tạm thời.
* Đặc điểm lý-hóa chung:

Thuốc thiazid hấp thụ UV: 1-n MAX (tùy dung môi).

Bảng 6.4. Hấp thụ UV của một số thiazid và hydroclorothiazid

8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tên chất

MAX (nm)

Clorothiazid

279 (DMF-nƣớc)

Hydroclorothiazid

225; 269; 326 (Et-OH)

1265; 681; 107

Bendroflumethiazid

208; 273; 326 (Me-OH)

745; 565; 96

Hydrofluorothiazid

273; 323 (NaOH 0,01M)

500; 96

E(1%, 1cm)

Polythiazid

Lý tính: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; vị đắng nhẹ.
Khó tan/ nƣớc; tan nhẹ/ ethanol, methanol; dễ tan / aceton.
các chất mang tính acid tan trong NaOH lỗng.
Hóa tính: Chất khơng thế ở 2 và 3: H linh động  tính acid (yếu):
monobasic, dibasic  định lƣợng bằng p.p. acid-base / DMF;
d.d. chuẩn NaOH 0,1 M/ethanol hoặc khác.
- Nhóm sulfonamid -SO2-NH2:
Đun nóng d.d. chất thử/NaOH, giải phóng NH3;
acid hóa g/p khí SO2 (đen giấy tẩm chì acetat).
* Các phƣơng pháp định lƣợng:
1. Acid-base / DMF: Các chất cịn H(2,3) linh động (tính acid).
2. Quang phổ UV: Dựa vào khả năng hấp thụ UV của các thiazid.
Thƣờng áp dụng cho các dạng bào chế.
3. HPLC.

9


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Một số thuốc:

O

O

CLOROTHIAZID

S1

H2NO2S

2

7

Tên khác: Chlorosal; Aluren

6

C7H6ClN3O4S2

3
4

5

Cl

Cơng thức:

N

ptl : 295,72

Tên KH: 6-Cloro-2H-1,2',4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxyd
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; F  340o C.
Khó tan/ nƣớc, ether, cloroform, benzen;
tan nhẹ/ methanol, pyridin; tan tự do/ DMF, dimethylsulfoxid.
Hóa tính: Tính acid yếu do H (3) linh động.
Định tính: Dựa vào các phản ứng hóa học chung.
SKLM hoặc phổ IR, so với chuẩn.
Định lƣợng: Acid-base / DMF; NaOH 0,1 M / ethanol; đo điện thế.
Chỉ định và liều dùng: Ngƣời lớn, uống:
- Lợi tiểu: 0,5 g/lần  1-2 lần/24 h; có thể tiêm IV 0,5 g/lần.
- Tăng HA: 250 mg/lần  3 lần/24 h; (độc lập/ cùng thuốc hạ HA).
Trẻ em, uống 22 mg/kg/24 h; chia 2 lần.
Tác dụng phụ, chống chỉ định: Nhƣ nói ở phần chung.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.

HYDROCLOROTHIAZID
Biệt dƣợc: Chlorosulthiadil; Diclotrid
Cơng thức:

O

O

S1

H2NO2S

2

7

C7H8ClN3O4S2

6

Cl

ptl : 297,73

4

5

H

NH
3

N

Tên KH:
6-Cloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,2-dioxyd
10

NH
H


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Điều chế:
(Nhƣ clorothiazid, g/đ cuối thay acid formic bằng formol).
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F  268o C.
Tan nhẹ/ nƣớc, methanol; không tan/ ether, cloroform;
tan tự do trong d.d. NaOH, DMF.
Hóa tính: Tính acid do 2 H (2,3) linh động.
Định tính: Các phản ứng hóa học chung; hấp thụ UV.
SKLM hoặc phổ IR, so với chuẩn.
Định lƣợng:
Acid-base/ DMF; tetrabutylammonium hydroxid 0,1 M; đo thế.
Chỉ định và liều dùng: Ngƣời lớn, uống:
- Lợi tiểu: 25-100 mg/lần; 1-2 lần/24 h.
- Tăng HA: 150-100 mg/24 h (chia liều); tối đa 200 mg/24 h.
- Trẻ em, uống 2 mg/kg/24 h; chia 2 lần.
Tác dụng phụ, chống chỉ định: Nhƣ nói ở phần chung.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.
Đọc thêm: Polythiazid , Methyclothiazid

METHYCLOTHIAZID
Biệt dƣợc: Enduron
Cơng thức:

S1

H2NO2S

2

7

C9H11Cl2N3O4S2
ptl : 360,23

O

O

6

Cl

4

5

H

N

N CH3
3

CH2Cl

Tên KH: 6-Cloro-3-cloromethyl-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulphonamid 1,1-dioxid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi / mùi nhẹ.
Tan / aceton, NaOH; tan nhẹ / ethanol; khó tan / nƣớc, cloroform….
11


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Hóa tính: Acid monobasic, pKa = 9,4.
Tác dụng: Lợi tiểu, hạ huyết áp đáng kể. Tác dụng kéo dài > 24 h.
Chỉ định và liều dùng:
- Lợi tiểu: NL, uống 2,5-10 mg/lần/24 h. TE: 0,05-0,2 mg/kg/24 h.
- Tăng huyết áp: Ngƣời lớn, uống 2,5-5 mg/lần/24 h.
Dạng bào chế: Viên 2,5 và 5 mg.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng.
II. Thuốc lợi tiểu đồng loại thiazid
1. Dẫn chất benzensulfonamid (theo mẫu monoclophenamid)
H2NO2S

SO2NH2

R1

SO2NH2

Cl

R2

Cl

Monoclophenamid

Công thức chung

Bảng 6.5. Các thuốc tƣơng tự monoclophenamid
Tên thuốc

R1

R2

Xipamid

Liều dùng (24 h)
20 mg

Me

-OH

CONH
Me

Clopamid

20 mg
Me

-H

CONH
Me

Indapamid

2,5 mg
Me

-H

N NH CO

Chlorthalidon

25-100 mg
O

-H

NH
HO

12

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

13


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

2. Thay S trong thiazid bằng C:
O
H2NO2S

N R2

Cl
H

N

R3

- Quinethazon: R2 = -H

;

R3 = -C2H5

Liều dùng: NL, uống 50-100 mg/lần/24 h
- Metolazon:

R2 =

; R3 = -H
CH3

Liều dùng: NL, uống 2,5-5 mg/lần/24 h.
Tác dụng: Cùng cơ chế tác dụng nhƣ thuốc thiazid.
Hiệu lực cao hơn, thời hạn tác dụng dài hơn thuốc thiazid.
INDAPAMID
Biệt dƣợc: Natrilix; Damide
Cl

NH CO
N

Công thức:

SO2NH2

C16H16ClN3O3S

CH3

ptl : 365,83

Tên KH: 4-Cloro-3-sulfamoyl-N-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)benzamid

Điều chế:
- Cho phản ứng acid 4-cloro-3-sulfamoylbenzoic (I) với thionyl clorid, chuyển
thành dạng carbonyl clorid (II); amid hóa (II) bằng amoniac.
- Ngƣng tụ với skatol (2-methylindol) thành indapamid:

Cl

HOOC

SOCl2

Cl

Cl CO

SO2NH2

Cl

H2N CO

NH3

SO2NH2

SO2NH2

(I)

(II)

(III)

N H

NH CO

Cl

N

HCl
CH3

SO2NH2

14

CH3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

(III)

Khoa: Dược

+

(IV)

Indapamid

Tính chất: Bột trắng ánh vàng; không tan/ nƣớc; F  161oC.
Tan nhẹ/ ether ; tan/ ethanol, NaOH lỗng.
Hóa tính: Tính acid yếu.
Định tính:
- Hấp thụ UV: MAX 242 nm (10 mg/lít Et-OH);
E(1%, 1 cm) = 590-630; các vai ở 279 và 287 nm.
- Đun nóng d.d. chất thử / NaOH, giải phóng NH3;
sau acid hóa, hơi bốc ra làm đen giấy tẩm chì acetat (SO2).
- SKLM hoặc phổ IR, so với chuẩn.
Định lƣợng:
1. Acid-base trong dung mơi DMF (tính acid yếu).
2. Quang phổ UV: đo ở 242 nm (ethanol).
Tác dụng: Cấu trúc không thiazid; lợi tiểu  thiazid.
Uống hấp thu nhanh; t1/2  14 h.
Chỉ định và liều dùng:
- Phù, bao gồm do suy tim: NL, uống 2,5-5 mg/lần/24 h.
- Tăng HA: NL, uống 1,25-2,5 mg/lần/24 h
(đơn độc hoặc phối hợp với thuốc hạ huyết áp).
Dạng bào chế: Viên 1,25; 2,5 và 5 mg.
Tác dụng phụ: Mất cân bằng điện giải.
Tăng glucose, lipid/máu (không thƣờng xuyên).
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng.

15


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Đọc thêm: METOLAZONE
Tên khác: Zaroxolin

O
H2NO2S

N

Cơng thức:
C16H16ClN3O3S

Cl

H

ptl : 365,83

N

CH3

Tên KH: 7-Cloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolylquinazolin-6-sulphonamid
Tính chất: Bột kết tinh khơng màu, không mùi; nhạy cảm với ánh sáng.
Tan nhẹ trong nƣớc và ethanol.
Tác dụng:
Thuốc lợi tiểu không thiazid, theo cơ chế ức chế tái hấp thu Na+ ở ống lƣợn
gần; cũng làm tăng đào thải kali. Phát huy tác dụng sau khi uống 1 h, kéo dài tác dụng

12-24h (một phần do đào thải qua mật và tái hấp thu).
Chỉ định và liều dùng:
- Chống phù do suy tim, thận; ngƣời lớn, uống 5-20 mg/lần/24 h;
- Tăng huyết áp trung bình: uống 2,5-5 mg/lần/24 h.
Dạng bào chế: Viên 2,5; 5 và 10 mg.
Tác dụng phụ: Tƣơng tự clorothiazid.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.
Nhóm III. THUỐC LỢI TIỂU TÁC DỤNG QUAI HENLE
1. Thuốc kiểu Mersalyl
O CH2 COO Na

CO NHCH2 CHCH2 HgOH
O CH3

Mersalyl

Mersalyl là dẫn chất acid 2-carboxamid phenoxy-acetic.
Tác dụng: Phong bế tái hấp thu Na+ và Cl- ở nhánh lên quai Henle.
Mersalyl-theophyllin: Hiệu lực lợi tiểu cao.
16


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Hiện nay khơng sử dụng do độc tính của Hg.
Thuốc lợi tiểu kiểu mersalyl:
Giữ cấu trúc acid phenoxyacetic.
Bao gồm :

Cl
CO
Cl

Cl

Cl
C C2H5
CH2

CO

Cl

Cl

CH2 COOH

Acid etacrynic

Me

S

O

O

O

O

CH2 COOH

CH2 COOH

Acid tienilic

(-) Indacrinon

Hiệu lực: Mạnh nhất trong các thuốc lợi tiểu.
Tác dụng phụ:
Mất cân bằng điện giải nhanh và nặng hơn (do hiệu lực cao).
Các rối loạn khác cũng xảy ra nhanh hơn.

2. Thuốc dẫn chất acid 5-sulfonamid-2(3)-amino benzoic
Năm 1965, phịng thí nghiệm HOECHST đi theo hƣớng tổng hợp giữ cấu trúc oclorosulfamid của thiazid, tạo ra các dẫn chất acid 2 và 3-amino- benzoic. Nhóm thuốc
lợi tiểu sulfonamid mới có hoạt lực cao.
Công thức chung:

H2NO2S

COOH

6
1

5
4
3

2

R2

R4

Cơ chế tác dụng:

R3

Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl- chủ yếu trên quai Henle;
một phần trên toàn bộ đơn vị thận.
Tác dụng phụ: Tƣơng tự thuốc t/d trên quai Henle khác.

17


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 6.6. Các thuốc dẫn chất acid 5-sulfonamid-2 (3)-amino benzoic
Thuốc

R2

R3

R4

Liều 24h

Furosemide

NL, uống:
CH2NH

O

-H

-Cl

40-80 mg

Bumetamide

NL, uống:
O

-H

-NH-C4H9

Piretanide

1-4 mg
NL, uống:

N

O

-H

6-12 mg

Azosemide

HN N
H2NO2S

N
N

Cl

NH CH2

S

3. Thuốc lợi tiểu cấu trúc khác, tác động quai Henle
Đặc điểm: Cấu trúc khơng có nhóm sulfonamid.
Phong bế tái hấp thu Na+ và Cl- ở quai Henle, gây lợi tiểu hiệu lực cao, tƣơng
đƣơng furosemid.
Danh mục: Muzolimine, etozoline, ozolinone, torasemide, MK-447...
Đã sử dụng: Etozoline: NL, uống 400-800 mg/24 h.
Torasemide: NL, uống 5-20 mg/24 h.
R

O

N
CH

N

S
R

COOEt

C2H5 : Piprozoline
CH3 : Etozoline

NH

N
NHCH(Me)2

Me

SO2NH
Torasemide

Tác dụng phụ: Tƣơng tự các thuốc tác dụng quai khác.

18

CO


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

FUROSEMID
Tên khác: Frusemide
H2N O2S

Cơng thức:
C12H11ClN3O5S

COOH

HN

Cl

CH2
O

ptl : 330,74

Tên KH: Acid 4-Cloro-2-[(2-furano)methylamino]-5-sulfamoyl benzoic
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt; biến màu/ánh sáng.
Tan/ ethanol, cloroform, methanol, aceton; khó tan/ nƣớc.
Tính acid yếu nên tan trong NaOH lỗng.
Định tính: SKLM hoặc phổ IR, so với furosemid chuẩn.

- Hấp thụ UV: MAX ở 228; 270 và 333 nm (NaOH 0,1 M).
Định lƣợng: Acid-base/ DMF; NaOH 0,1 M/ethanol.
Quang phổ UV, đo ở 270 nm (NaOH 0,1 M).
Tác dụng: Lợi tiểu hiệu lực cao; phát huy tác dụng nhanh, kéo dài 4-6 h.
Chỉ định:
- Phù do suy tim , xơ gan, bệnh thận v.v...:
- Tăng HA: Dùng đơn độc hoặc phối hợp.
Tác dụng phụ: Do hiệu lực cao.
- Mất cân bằng điện giải, giảm K+/máu nhanh và trầm trọng.
- Tăng tích luỹ acid uric/máu (bệnh gout).
Chống CĐ: Xơ gan, đái tháo đƣờng, lƣu lƣợng máu thấp.
Thận trọng: Suy gan-mật; đang dùng thuốc digitalis (mất kali).
Tránh dùng furosemid cùng KS aminosid (hại thận).
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng.

19


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

ACID ETACRYNIC
Biệt dƣợc:Edecrin

Cl

Cơng thức:

C2H5

Cl

C13H12Cl2O4
ptl: 303,1

O

CH2
HOOC

H2C O

Tên KH: Acid 2-[2,3-Dicloro-4-(2-ethylacryloyl)phenoxy] acetic
Tính chất: Bột k/t trắng, khơng mùi; F = 121-124oC.
Khó tan / nƣớc; dễ tan/ ethanol, methanol, ether, cloroform; tan trong amoniac lỗng,
và các kiềm lỗng (tính acid).
Định tính:
- Với thuốc thử acid choromotropic/H2SO4 đặc: Màu tím đậm.
- Hấp thụ UV: MAX ở 270 nm; vai ở 285 nm (HCl 0,1 M+Me-OH).
- Sắc ký hoặc phổ IR, so với chất chuẩn.
Định lƣợng: Dựa vào tính acid yếu (nhóm -COOH).
Acid-base/ methanol; NaOH 0,1 M; đo điện thế.
Tác dụng: Thuốc lợi tiểu kiểu mersalyl (Hg) (nhƣ furosemid).
Uống phát huy t/d chậm, nhƣng kéo dài 6-8 h.
Tiêm phát huy t/d ngay, kéo dài 2 h.
Chỉ định và liều dùng:
- Phù do suy tim, xơ gan, bệnh thận v.v...:
NL, uống sau ăn sáng 50 mg.
- Cấp (phù phổi): Tiêm IV, truyền d.d. 50 mg/ 50 ml glucose 5%.

Chú ý: Không tiêm bắp hoặc dƣới da.
Phải bù K+ hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ K+(spironolacton…).
Liều dùng trẻ em > 2 tuổi: Khoảng 25 mg/24 h; chia 2-3 lần.
Tác dụng phụ: Ù tai, điếc; đi tiểu ra máu; mệt mỏi, lẫn lộn...
20


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tƣơng tác: Khơng dùng đồng thời với kháng sinh aminosid, cephalosporin
(tăng độc tính với thính giác, thận)
Acid etacrynic tăng tác dụng thuốc chống đông máu.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.
Đọc thêm: TORASEMIDE
Cơng thức:

N

NH

NHCH(Me)2

C16H20N4O3S

Me

SO2NH

CO

Torasemide

ptl : 348,4

Tên KH: 1-Isopropyl-3-(4-m-toluidinopyridin-3-sulphonyl) urea.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Khó tan/nƣớc và nhiều dung mơi;
tan ít trong NaOH 0,1 M và HCl 0,1 M.
Tác dụng: Tƣơng tự furosemide. Uống dễ hấp thu; t1/2  3,5 h.
Chỉ định, liều dùng:
- Phù kèm suy tim, suy gan, thận: NL, uống 5-20 mg/lần/24 h.
- Tăng HA (dùng độc lập hoặc phối hợp): Uống 2,5-5 mg/24 h.
Tác dụng phụ, chống chỉ định: Tƣơng tự furosemide.

Nhóm IV: THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI
Gồm hai loại:
1. Steroid: Đối kháng aldosteron (minealocorticoid vỏ thƣợng thận điều hành tái
hấp thu các chất điện giải ở ống thận).
Các thuốc: Spironolacton, canrenon và canrenoat kali.
2. Không steroid: Amilorid, Triamteren.

O

O
HO

O

18

CH

CO CH2OH
17

11

O
Cl

SCO CH3

NH

C NH C
NH2

O
O

N

H2N

21

N

NH2

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Spironolaton

Khoa: Dược

Aldosteron

Amilorid

SPIRONOLACTON
Tên khác: Spirolactone
Cơng thức: (xem trên)

C24H32O4S

ptl : 416,6

Khác aldosteron: Khơng aldehyd C18; thêm vịng lacton spiranic C17 .
Canrenon là chất chuyển hóa của spironolacton.
Điều chế: Từ nguyên liệu đầu là dehydroepiandosteron, qua 2 giai đoạn: Tạo vịng
lactonic; Gắn nhóm acetylthio vào vị trí 7 .
Tính chất: Bột màu trắng; biến màu ngồi ánh sáng.
Khơng tan trong nƣớc; tan/ ethanol, methanol, ether;
dễ tan/ cloroform, ethyl acetat. []D20 = -33o đến -37o.
Định tính:
- Hịa tan vào acid sulfuric 50%: huỳnh quang xanh lục-vàng/UV;
đun nóng  đỏ, khí SO2 bay lên (đen giấy chì acetat).

- Hấp thụ UV: MAX ở 238 nm (methanol).
- Phổ IR; SKLM, so với chất chuẩn.
Định lƣợng: Quang phổ UV; đo ở 238 nm (methanol)
T/d: Ức chế cạnh tranh aldosteron  giảm tái hấp thu Na+ và nƣớc.
Tác dụng trên ống lƣợn xa gây lợi tiểu, không mất K+.
Phát huy tác dụng chậm (sau uống 2-3 ngày), kéo dài.
(chuyển hóa thành canrenon mới phát huy tác dụng).
Khả năng hấp thu ở ruột tùy thuộc vào kích thƣớc hạt.
Chỉ định:
- Phù: Phối hợp với thuốc lợi tiểu thải kali.
- Tăng huyết áp do cƣờng aldosteron (uống đơn độc).
NL, uống 75-400 mg/24 h; chia 2-4 lần; ít nhất 5 ngày.
22


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

TE, uống 1-3 mg/kg/24 h; chia 2-4 lần.
- Chẩn doán cƣờng aldosteron/máu: uống 400 mg.
Dạng bào chế: Viên 25; 50 và 100 mg.
Tác dụng phụ:
Mệt mỏi, đau đầu, sai lạc trí nhớ, tăng urê/huyết tạm thời.
Chống chỉ định:
Vô niệu, bệnh gout, phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú.
Thận trọng: Suy thận, mức K+/máu cao, thiểu năng gan, diabet.
Theo dõi mức urê/huyết định kỳ, nếu dùng thuốc kéo dài.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.
CANRENON

Là sản phầm chuyển hóa hoạt tính của spironolacton trong cơ thể.
Sản xuất dùng trực tiếp cho cùng mục đích nhƣ spironolacton.
Liều dùng: NL, uống 50-200 mg/24 h; chia 2-3 lần; cách ngày.
Dạng muối kali canrenon pha tiêm, dùng khi cấp.

Đọc thêm: TRIAMTEREN
Biệt dƣợc: Dytac; Tériam
H2N

N

N

C12H11N7

NH2

1

Công thức:

2
5

H5C6

N
NH2

ptl : 253,3

Tên KH: 6-Phenylpteridin-2,4,7-triamin
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, khơng mùi.
Tan nhẹ trong nƣớc, ethanol, cloroform; không tan trong ether; tan trong dung dịch
acid vơ cơ lỗng. Hấp thụ UV: MAX ở 262 và 360 nm; vai 285 nm (dung dịch pha
trong HCl 1 M/methanol).
Hóa tính: Tính base do dị vịng và các nhóm amin thơm I.
23


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng:
Thuốc lợi tiểu giữ kali, không theo cơ chế ức chế aldosteron; hiệu lực trung bình, cùng
loại nhƣ amilorid.
Hấp thu tốt ở đƣờng tiêu hóa, nhƣng sinh khả dụng chỉ 50%; t1/2 2 h;
Chỉ định: Tƣơng tự nhƣ với spironolacton, chủ yếu phối hợp với các thuốc lợi tiểu
không giữ kali để giảm bớt nguy cơ thiểu kali/huyết. Khi phối hợp, liều dùng của
triamteren thấp hơn so với liều dùng độc lập.
Liều dùng độc lập: Ngƣời lớn, uống sau bữa ăn 100 mg/lần; 2 lần/24 h; không uống
bù muối kali. Trẻ em, gợi ý uống 1-2 mg/kg/24 h.
Tác dụng phụ:
- Dùng kéo dài gây tan huyết, tăng acid uric/huyết gây nguy cơ bệnh gout.
- Nhạy cảm ánh sáng; một số bệnh nhân mẫn cảm thuốc.
Thận trọng trong sử dụng tƣơng tự nhƣ với spironolacton.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng.
Nhóm V: THUỐC LỢI TIỂU KHÁC
5.1. Lợi tiểu thẩm thấu: Là các chất thân nƣớc.

Lọc hồn tồn qua cầu thận; tái hấp thu khơng đáng kể, đạt nồng độ cao, tăng áp suất
thẩm thấu, kéo nƣớc  tăng nƣớc tiểu.
Các chất gồm: isosorbid, glycerin,...Dùng phổ biến là Mannitol.

MANNITOL
Tên khác: Mannit
H

Công thức:
C6H14O6

H

OH OH

HO H2C

CH2OH
OH OH H

ptl : 182,2

H

Tên khoa học: D-Mannitol
D/c đƣờng mannose (C6H12O6), đồng phân của sorbitol.
Điều chế:
1- Chiết suất từ dịch cây tần bì (Manna) hoặc cây khác.
2- Điện phân khử hóa đƣờng mannose hoặc glucose; tách lấy đồng phân hữu
tuyền.

24


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất:
Bột k/t màu trắng, khơng mùi, vị ngọt mát. F = 165-170o C.
Dễ tan/ nƣớc; tan nhẹ/ ethanol; tan/ dung dịch kiềm.
Dung dịch 5,07% đẳng trƣơng với huyết tƣơng; tiệt trùng đƣợc bằng hấp hoặc
lọc vô khuẩn.
[]D30 = 23 25o (dung dịch mannitol/ dinatri borat).
Định tính: Phổ IR, SKLM so với chuẩn...
Định lƣợng: HPLC.
Tác dụng: Không sinh năng lƣợng.
- Truyền, tiêm IV: Thải nhanh qua nƣớc tiểu trƣớc khi chuyển hóa, tạo áp suất
thẩm thấu kéo nƣớc, gây lợi tiểu.
- Uống kém hấp thu, kéo nƣớc vào lịng ruột.
Dƣợc động học: Khơng vƣợt qua hàng rào máu-não; khó vào dịch mắt.
Chỉ định và liều dùng:
- Ngộ độc: Lợi tiểu tăng đào thải chất độc.
NL, truyền chậm 50-100 mg (dung dịch 5-25%); tối đa 200 mg/24 h.
- Tăng áp lực sọ não, tăng nhãn áp:
`Truyền 1,5-2 g/kg/30-60 phút (dung dịch 15-25%).
TE, liều đề nghị tiêm IV, truyền 1-2 g/kg.
- Phịng bí đái sau mổ, sau chấn thƣơng:
Truyền 2 g/kg, dung dịch 15-20%.
Dạng bào chế: Chai 250 và 500 ml dung dịch 5; 10;15 và 20%;
Ống 50 ml dung dịch 25%.

Tác dụng phụ:
- Mất cân bằng điện giải; liều cao làm mất nhiều dịch cơ thể,
mất nƣớc quá mức cũng gây các triệu chứng rối loạn TK.
- Truyền vẫn có thể gây nơn, hoa mắt, đau đầu, đau ngực...
Chống chỉ định:
Trạng thái mất nƣớc, suy tim sung huyết, suy thận nặng.
25