Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

60
CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI
3.1.1. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl bằng quang
phổ UV-Vis và HPLC
3.1.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl bằng quang phổ UVVis
Pha dung dịch VER.HCl chuẩn có nồng độ khoảng 50 µg/ml trong môi
trường đệm phosphat pH 7,5. Tiến hành ghi phổ trong vùng có bước sóng từ
200-400 nm. Sau đó, so sánh với phổ của dung dịch chứa VER.HCl và phổ
của dung dịch hỗn hợp TD trong pellet. Kết quả được trình bày ở hình 3.1.

Hình 3.1. Phổ UV.Vis của dung dịch VER.HCl (a) và
hỗn hợp tá dược (b) trong dung dịch đệm phosphat pH 7,5
Kết quả cho thấy: Trong khoảng từ 200-400nm, dung dịch VER.HCl có
cực đại hấp thụ tại 278nm và tại bước sóng này, phổ của dung dịch tá dược
khơng xuất hiện đỉnh hấp thụ. Điều đó chứng tỏ TD không ảnh hưởng đến
phép đo quang phổ của VER.HCl. Do đó, có thể dùng phương pháp đo quang


61
phổ hấp thụ UV tại bước sóng 278nm để xác định nồng độ VER.HCl trong
q trình đo độ hồ tan.
Xây dựng đường chuẩn: Pha dung dịch VER.HCl trong dung dịch đệm
phosphat pH 7,5 có các nồng độ lần lượt là: 30, 40, 50, 60, và 70 µg/ml. Đo
mật độ quang tại bước sóng 278 nm. Vẽ đồ thị tương quan giữa mật độ quang
và nồng độ VER.HCl. Kết quả được trình bày ở bảng 3.1 và hình 3.2.
Bảng 3.1. Kết quả đo mật độ quang của dung dịch VER.HCl

trong đệm phosphat pH 7,5 (n = 5)

Nồng độ (g/ml)
30

40

50

60

70

A

0,2558

0,3619

0,4589

0,5676

0,7064

RSD (%)

3,37

2,83

0,70

1,28

0,26

Độ hấp thụ

Hình 3.2. Đường chuẩn của dung dịch VER.HCl trong mơi trường đệm
phosphat pH 7,5
Kết quả xây dựng đường chuẩn cho thấy: Trong khoảng nồng độ khảo
sát từ 30-70 µg/ml, đường chuẩn của VER.HCl thu được là một đường thẳng
tuyến tính, có phương trình hồi quy y=0,0111x-0,0834 với hệ số R2=0,9953.
Như vậy, có sự tương quan tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ dung
dịch trong khoảng khảo sát. Do đó, có thể sử dụng phương pháp quang phổ


62
hấp thụ UV tại bước sóng 278 nm để định lượng VER.HCl giải phóng trong
q trình hồ tan.
3.1.1.2. Thẩm định phương pháp định lượng VER.HCl bằng HPLC
a. Khảo sát độ tương thích của hệ thống
Bằng cách tiêm lặp lại 6 lần dung dịch chuẩn có nồng độ 20µg/ml và
ghi lại giá trị về thời gian lưu (T R), diện tích píc, hệ số bất đối xứng, số đĩa lý
thuyết. Kết quả được trình bày ở bảng 3.2.
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ tương thích của hệ thống sắc ký (n=6)

Thời gian lưu Diện tích píc Hệ số bất đối
(phút)

(µV.s)
(AF)
1
5,147
305346
1,22
2
5,128
304638
1,21
3
5,129
306063
1,26
4
5,105
306394
1,21
5
5,096
307288
1,24
6
5,092
305339
1,20
TBC
5,116
305844,67
1,22

RSD (%)
0,43
0,31
1,84
Kết quả ở bảng 3.2 cho thấy: độ lệch chuẩn tương đối
Mẫu

Số đĩa lý
thuyết (N)
11472
11411
11484
11441
11386
11369
11427,17
0,41
RSD (%) của

thời gian lưu và diện tích píc của VER.HCl trong 6 phép thử đều nằm trong
khoảng cho phép (<2%), các giá trị của hệ số bất đối xứng nằm trong khoảng
cho phép 0,9 ≤ AF ≤ 1,5. Điều này chứng tỏ hệ thống sắc ký trên phù hợp với
phép phân tích bằng HPLC và có thể áp dụng để định tính và định lượng
VER.HCl trong viên nang.
b. Khảo sát độ đặc hiệu của phương pháp
Mục đích nhằm chứng minh sự có mặt của TD và dung môi pha động
không ảnh hưởng đến phương pháp phân tích. Khảo sát trên mẫu tự tạo gồm:
Mẫu thử (VER.HCl) và mẫu trắng (hỗn hợp TD có thành phần giống như
công thức viên nang chứa pellet VER.HCl GPKD). Kết quả phân tích phổ
được ghi ở hình 3.3.

63

Hình 3.3. Sắc ký đồ của mẫu trắng và mẫu thử
Từ hình 3.3, thấy: Trong mẫu thử, píc của VER.HCl xuất hiện sau
5,063 phút. Tại vị trí píc của VER.HCl, khơng thấy xuất hiện píc lạ trên sắc
ký đồ của mẫu trắng. Điều đó chứng tỏ TD và dung mơi pha động không làm
ảnh hưởng đến kết quả định lượng VER.HCl bằng phương pháp HPLC.
c. Khảo sát độ tuyến tính của phương pháp
Kết quả khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ với diện tích píc
của VER.HCl trong khoảng 50 - 200% nồng độ làm việc (từ 10 μg/ml đến 40
μg/ml). Tiến hành sắc ký theo như các điều kiện đã nêu. Kết quả được trình
bày ở bảng 3.3 và hình 3.4.
Bảng 3.3. Mối liên quan giữa nồng độ VER.HCl và diện tích píc (n=5)

Mẫu
Nồng độ dung
dịch VH chuẩn
(μg/ml)
Diện tích píc TB
(μV.s)
RSD (%)
Kết quả

1

2

3

4

5

6

10,10

15,15

20,20

25,25

30,30

40,40

149294

228713

301758

376068

457677

608370

0,30

0,17

0,14

0,23

0,35

0,57

Phương trình hồi quy: Y = 15132X- 2956,1.
Hệ số R2 = 0,9998


64

Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính của diện tích píc
và nồng độ VER.HCl
Kết quả ở bảng 3.3 và hình 3.4 cho thấy: Trong khoảng nồng độ từ
10,1-40,4 µg/ml, có sự phụ thuộc tương quan tuyến tính chặt chẽ giữa diện
tích píc và nồng độ VER.HCl với hệ số R2 = 0,9998. Trên cơ sở đó, lựa chọn
nồng độ khoảng 20 µg/ml để định lượng VER.HCl trong chế phẩm.
d. Khảo sát độ lặp lại của phương pháp
Tiến hành khảo sát độ lặp lại của phương pháp đối với mẫu viên nang
VER.HCl 120 mg GPKD. Độ lặp lại được đánh giá dựa trên độ lặp lại của 6
thí nghiệm riêng biệt. Kết quả được trình bày ở bảng 3.4.
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp

STT
1
2
3
4
5
6

Khối lượng cân
(mg)
66,7
66,5
65,8
65,1
66,3
66,4
Trung bình

Diện tích píc
(μV.s)
301529
304673
303612
301173
304924
304501

Hàm lượng (%)
100,54

101,89
102,62
102,89
102,28
101,99
tb= 102,04%
RSD= 0,807 %


65
Kết quả ở bảng trên cho thấy: Với chương trình sắc ký đã chọn, phương
pháp định lượng VER.HCl có độ chính xác cao, độ lệch chuẩn tương đối là
0,807% (<2%), đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn quy định.
e. Khảo sát độ đúng của phương pháp
Tiến hành xác định độ đúng bằng phương pháp thêm chuẩn. Thêm một
lượng VER.HCl chuẩn khoảng 10,0 mg vào mẫu thử sao cho nồng độ vẫn nằm
trong khoảng tuyến tính đã khảo sát. Kết quả được trình bày ở bảng 3.5.
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp

Lượng
chuẩn
thêm vào
(mg)
8,1
8,1
8,1
10,1
10,1
10,1
12,1

12,1
12,1

STT

Spíc của
mẫu thử
(µV.s)
152528
149943
150592
152918
151194
154033
151281
148578
152063

Spíc mẫu
thử
+chuẩn
(µV.s)
273121
269340
271893
303255
301809
304956
331207
330122

334718

Lượng
chuẩn
tìm thấy
(mg)
8,2
8,0
8,3
10,0
10,3
10,2
12,0
11,9
12,2

% Tìm thấy

101,2
1
98,8
102,5
99,0
2
102,0
100,9
99,1
3
98,3
100,8

= 100,3 %
Kết quả
RSD = 1,5%
Từ kết quả ở bảng 3.5, thấy: Phương pháp có tỷ lệ tìm lại là 100,3% và
độ lệch chuẩn tương đối 1,5% (< 2%). Điều đó chứng tỏ phương pháp có độ
đúng cao.
f. Giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng
Để xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng, tiến hành tiêm
sắc ký 03 lần mẫu trắng, ghi lại độ nhiễu đường nền tại thời gian lưu tương
ứng với thời gian lưu của VER.HCl, thể hiện ở bảng 3.6.
Bảng 3.6. Độ nhiễu đường nền của mẫu trắng tại thời gian lưu của VER.HCl

Mẫu

Độ nhiễu đường nền tại thời

Kết quả


66

1
2
3
TB
SD
Từ số

gian lưu của VH (µV.s)
2755

2830
LOD=0,05 μg/ml
3193
LOQ=0,15 μg/ml
2926
234,25
liệu bảng 3.6, áp dụng cơng thức tính kết quả cho giới hạn phát

hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) của VER.HCl lần lượt là 0,05
μg/ml và 0,15 μg/ml.
* Tóm lại: Chương trình HPLC đã xây dựng có khoảng tuyến tính
thích hợp, độ đúng, độ lặp lại cao và cho kết quả đáng tin cậy. Có thể áp dụng
phương pháp HPLC với các điều kiện trên để xác định hàm lượng VER.HCl
trong viên nang chứa pellet VER.HCl GPKD.
3.1.2. Kết quả nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo dài
3.1.2.1. Kết quả bào chế pellet VER.HCl nhân
Quá trình tạo pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu bị ảnh hưởng bởi
nhiều thông số kỹ thuật, trong đó các thơng số về thành phần trong cơng thức
đóng vai trị quan trọng trong việc hình thành pellet. Tiến hành bào chế pellet
nhân với mỗi công thức là 100g để lựa chọn được công thức pellet nhân phù
hợp với mục tiêu nghiên cứu, tiến hành khảo sát một số thành phần trong
công thức pellet nhân như sau:
a. Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược trong công thức đến khả năng tạo
pellet
* Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất đến khả năng tạo pellet
Với mục đích bào chế pellet VER.HCl GPKD đóng nang chứa 120mg
dược chất, tiến hành khảo sát các công thức như bảng 3.7.
Bảng 3.7. Thành phần pellet với tỷ lệ dược chất khác nhau

Thành phần (%)

Verapamil HCl
Avicel PH102

CT 1.1 CT 1.2
30
40
40
40

CT 1.3
50
40


67
Lactose
Talc
TD dính (HPMC E6 2% trong nước)
Thực hiện bào chế pellet với các thông

29
19
9
1
1
1
vđ
vđ
vđ
số của máy đùn – tạo cầu như

trong phần phương pháp bào chế pellet VER.HCl nhân trong mục 2.2.1, thu
được kết quả như sau:
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất đến hiệu suất, đặc điểm pellet và
q trình đùn-tạo cầu (n=5;
Cơng
thức

Hiệu suất (%)

Đặc điểm pellet

± SD)
Đặc điểm đùn-tạo
cầu

Nhiều hạt cầu, ít dùi
Dễ đùn, dễ vo
trống
Nhiều hạt cầu, ít dùi
CT 1.2
61,36±1,05
Hơi bết dính
trống
Dễ dính đĩa, nhiều bột
CT 1.3
42,91±0,94
Pellet hình dùi trống
mịn dính thành nồi vo
Khi tăng dần tỷ lệ DC trong thành phần bột kép thì hiệu suất tạo pellet

CT 1.1

70,96±1,06

giảm, quá trình vo tạo pellet khó khăn. Cơng thức CT 1.1 với 30% tỷ lệ DC
trong công thức cho hiệu suất tạo pellet cao nhất (70,96%), quá trình đùn và
vo thuận lợi, pellet hình cầu đều. Pellet tạo ra từ công thức CT 1.1 và CT 1.2
khá cầu, đều hơn cơng thức CT 1.3, có thể do khi tăng tỷ lệ dược chất trong
thành phần bột kép và các thành phần còn lại giữ nguyên làm q trình tạo
pellet khó khăn, có thể giải thích do DC dễ tan trong nước nên khi nhào ẩm sẽ
tan ra một phần và tham gia làm chất kết dính gây bết dính đĩa vo khi vo, mặt
khác khi khơng đủ ẩm, pellet tạo thành hình dùi trống nhiều và nhiều bột mịn
tạo ra gây kẹt đĩa vo. Cả hai cơng thức CT 1.1 và CT 1.2 đều có khả năng tạo
ra pellet cầu, tuy nhiên để thuận tiện cho việc đóng nang, nên lựa chọn cơng
thức CT 1.2 (có hàm lượng dược chất cao hơn) để tiến hành các nghiên cứu
tiếp theo.
* Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH102 đến khả năng tạo pellet


68
Tá dược tạo cầu là thành phần không thể thiếu được trong công thức bào
chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu, trong đó Avicel PH102 là TD tạo
cầu hay được sử dụng. Để nghiên cứu ảnh hưởng của Avicel tới khả năng tạo
cầu của pellet, các công thức và kết quả được thể hiện ở bảng 3.9 và 3.10.
Bảng 3.9. Thành phần pellet với tỷ lệ Avicel PH102 khác nhau

Thành phần (%)

CT 1.2 CT 1.4 CT 1.5 CT1.6

Verapamil HCl

40

40

40

40

Avicel PH102

40

35

45

50

Lactose

19

24

14

9

Talc

1

1

1

1

Dung dịch HPMC E6 2% (ml)

35

35

35

35

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH102 đến hiệu suất, đặc điểm
pellet và q trình đùn-tạo cầu (n=5;
Cơng
thức
CT 1.2
CT 1.4
CT 1.5
CT 1.6
Trong

± SD)

Đặc điểm đùn-tạo
cầu
61,36±1,05
Ít cầu
Dễ đùn, ít dính nồi vo
Đùn dính sợi, vo dính
43,68±1,20
Khơng cầu, thơ ráp
đĩa vo
64,83±0,93
Pellet cầu, nhẵn
Dễ đùn, ít dính nồi vo
Sợi đùn khơ, sinh
54,72±0,94
Ít cầu, nhiều bột mịn nhiều bột mịn khi vo,
vo dính đĩa
cơng thức, Avicel PH 102 đóng vai trị là TD tạo cầu, với cùng
Hiệu suất (%)

Đặc điểm pellet

một lượng thể tích dung dịch TD dính, khi dùng ở tỷ lệ thấp sẽ khơng đủ để
tạo độ cầu cho pellet, tăng dần tỷ lệ Avicel PH102 thì pellet cũng tăng độ cầu,
tuy nhiên khi dùng ở tỷ lệ cao khiến khối bột khơ, có thể do thiếu ẩm để
Avicel PH102 trương nở tạo độ cầu làm sợi đùn khô sinh nhiều bột mịn, đồng
thời pellet chứa Avicel ở tỷ lệ cao có thể ảnh hưởng đến sự GPDC từ pellet.
Theo kết quả ở bảng trên, cơng thức CT 1.5 là cơng thức có tỷ lệ Avicel
PH102 thích hợp nhất cho pellet cầu và bề mặt khá nhẵn, vì vậy, cơng thức

69
pellet với tỷ lệ Avicel PH102 45% sẽ được sử dụng trong những khảo sát tiếp
theo.
* Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn đến khả năng tạo pellet
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn dùng trong công thức tạo
pellet, các công thức giữ nguyên tỷ lệ DC, Avicel PH102, lactose và TD dính,
thay đổi tỷ lệ TD trơn. Các công thức và kết quả được thể hiện ở bảng 3.11 và
3.12.
Bảng 3.11. Thành phần pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác nhau

Thành phần (%)
CT 1.5 CT 1.7
CT 1.8
Verapamil HCl
40
40
40
Avicel PH102
45
45
45
Lactose
14
12,5
11
Talc
1
2,5

4
Dung dịch HPMC E6 2% (ml)
vđ
vđ
vđ
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn đến hiệu suất, đặc điểm pellet
và quá trình đùn-tạo cầu (n=5;
Cơng
thức
CT 1.5

Đặc điểm đùn-tạo
cầu
Pellet cầu, nhẵn
Dễ đùn, ít dính nồi vo
Pellet cầu, nhẵn, Khơng dính máy
đồng đều
Pellet ít cầu, nhiều Khơng dính máy
hạt to
trị quan trọng trong bào chế pellet theo phương

Hiệu suất (%)
64,83±0,93

CT 1.7

70,81±0,90

CT 1.8

68,47±0,82

TD trơn (talc) có vai

± SD)

Đặc điểm pellet

pháp đùn tạo - cầu, tá dược trơn làm giảm ma sát giữa bề mặt của khối bột ẩm
bị ép sợi với bề mặt sàng, giúp cho khối bột ẩm đi qua trục ép đùn và lỗ mắt
sàng dễ dàng hơn để tạo ra các sợi ép hình trụ khơng dính lại với nhau và
khơng dính sàng, đồng thời làm giảm sự sinh nhiệt do ma sát trong quá trình
ép đùn. Trong quá trình tạo cầu, TD trơn giúp cho các đoạn sợi hình trụ khơng
dính vào nhau và tạo được độ cầu. Từ các kết quả bảng trên cho thấy, khi


70
dùng talc ở tỷ lệ 2,5% cho pellet cầu đều và hiệu suất cao nhất, dùng ở tỷ lệ
1% pellet bị dính nhau và dính máy làm kích thước khơng đồng đều và hiệu
suất thấp, mặt khác khi dùng talc ở tỷ lệ cao hơn là 4,5%, pellet khơng dính
máy nhưng ít cầu và nhiều hạt to, có thể giải thích hiện tượng này do thừa TD
trơn, đĩa ma sát quay tròn trong khi các pellet chuyển động chậm lại hoặc
đông tụ với nhau thành khối, làm giảm độ cầu của sản phẩm, hoặc kết tụ lại
với nhau thành hạt to. Như vậy, công thức CT 1.7 (talc ở tỷ lệ 2,5%) sẽ được
sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
* Ảnh hưởng của lượng tá dược dính đến khả năng tạo pellet
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của lượng TD dính đến khả năng tạo cầu,
các thành phần VER.HCl, Avicel PH 102, lactose và talc giữ nguyên, lượng
HPMC E6 được thay đổi ở các lượng khác nhau với cùng một thể tích nước.
Các cơng thức và kết quả được thể hiện ở bảng 3.13 và 3.14.

Bảng 3.13. Thành phần pellet với tỷ lệ HPMC E6 khác nhau

Thành phần (%)
Verapamil HCl
Avicel PH102
Lactose
Talc
HPMC E6 (g)
Nước cất (ml)

CT1.9
40
45
12,5
2,5
0,8
50

CT1.10
40
45
12,5
2,5
0,6
50

CT1.11
40
45
12,5

2,5
0,4
50

CT1.12
40
45
12,5
2,5
0,2
50

Bảng 3.14. Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E6 đến hiệu suất, đặc điểm pellet
và q trình đùn-tạo cầu (n=5;
Cơng
thức

Hiệu suất (%)

CT1.9

42,30±1,41

CT1.10

47,21±1,10

± SD)

Đặc điểm đùn-tạo

cầu
Pellet khơng đồng Sợi đùn dính, vo bết,
đều
dính thành máy nhiều.
Pellet khơng đồng Vo bết dính thành máy
đều
và đĩa vo.
Đặc điểm pellet


71

CT1.11

61,15±1,56

Pellet to

Vo dính các hạt, ít
dính thành máy.

Pellet cầu đều, đẹp,
Đùn và vo dễ.
bề mặt nhẵn.
Lượng TD dính sử dụng cần vừa đủ để đảm bảo vừa giúp các tiểu phân

CT1.12

81,30±1,30

DC và TD liên kết với nhau, vừa đảm bảo đủ để Avicel PH102 trương nở
hoàn toàn tạo độ cầu cho pellet. Kết quả cho thấy CT1.12 cho hiệu suất pellet
cao nhất và cảm quan đẹp nhất, quá trình đùn-vo dễ dàng, pellet hình thành
cầu đẹp, bề mặt nhẵn mịn. Các cơng thức cịn lại đùn-vo khó khăn, pellet bết
dính, hiệu suất thấp do thừa lượng tá dính làm pellet dính nhau và dính máy.
Như vậy, cơng thức CT 1.12 là cơng thức có tỷ lệ phù hợp nhất, cho pellet
cảm quan tốt nhất, được chọn để đánh giá các tiêu chuẩn tiếp theo.
b. Khảo sát ảnh hưởng của thông số thiết bị đến khả năng tạo pellet
* Ảnh hưởng của thời gian tạo cầu đến khả năng tạo pellet
Sử dụng công thức CT 1.12, tiến hành bào chế pellet VER.HCl theo
phương pháp đã trình bày trong mục 2.2.1. Sau đó khảo sát thời gian tạo cầu
lần lượt là 5 phút, 7 phút và 9 phút. Kết quả được thể hiện ở bảng 3.15.
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của thời gian tạo cầu đến khả năng tạo pellet
(n=5; ± SD)
Thời gian tạo
Hiệu suất (%)
cầu (phút)
5
84,94±1,09
7
93,77±1,19
9
82,01±0,87
Kết quả bảng 3.15 cho thấy: Khi

Đặc điểm pellet
Nhiều pellet kích thước nhỏ
Pellet cầu, chắc, bề mặt bóng mịn
Tạo bóng cầu lớn, dễ dính
thời gian tạo cầu ngắn (5 phút), hiệu

suất tạo pellet là 84,94%, pellet sinh ra có nhiều hạt nhỏ kích thước dưới
0,8 mm. Cịn khi thời gian tạo cầu dài (9 phút) hiệu suất tạo pellet là
82,01% pellet sinh ra nhiều bóng cầu lớn do các hạt dính vào nhau, kết tụ
và dính vào thành máy làm cho khối pellet chuyển động khơng trịn đều.
Thời gian tạo cầu 7 phút cho hiệu suất tạo pellet là cao nhất (93,77%), chất


72
lượng pellet tốt hơn. Vì vậy, thời gian tạo cầu là 7 phút được lựa chọn cho
các nghiên cứu tiếp theo.
* Ảnh hưởng của tốc độ tạo cầu đến khả năng tạo pellet
Vẫn sử dụng công thức CT 1.12, cố định thời gian tạo cầu là 7 phút, tiến
hành bào chế pellet VER.HCl theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.2.1.
Sau đó khảo sát tốc độ tạo cầu lần lượt là 300 vòng/phút, 400 vòng/phút và
500 vòng/phút. Kết quả được thể hiện ở bảng 3.16.
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của tốc độ tạo cầu đến khả năng tạo pellet
(n=5; ± SD)
Tốc độ tạo cầu
Hiệu suất (%)
Đặc điểm pellet
(vòng/phút)
300
89,30± 0,78
Nhiều hạt hình gậy
400
93,77± 1,19
Pellet hình cầu, chắc, bề
mặt bóng mịn
500

86,62±0,67
Kết quả bảng 3.16 cho thấy: Tốc độ tạo cầu chậm 300 vịng/phút hiệu
suất tạo pellet là 89,30% pellet thu được ít có dạng hình cầu, nhiều pellet hình
gậy. Khi tốc độ tạo cầu là 500 vòng/phút hiệu suất tạo pellet là 86,62%, pellet
thu được có kích thước > 1,25 mm nhiều do khi tốc độ tạo cầu lớn làm các hạt
pellet kết tụ lại với nhau, làm tăng lượng pellet có kích thước lớn. Tốc độ tạo
cầu 400 vịng/phút là phù hợp, chất lượng pellet thu được tốt, hiệu suất tạo
pellet cao (93,77%). Vì vậy, tốc độ tạo cầu là 400 vòng/phút được lựa chọn
cho các nghiên cứu tiếp theo.
Như vậy qua q trình khảo sát, đã lựa chọn được cơng thức CT 1.12 với
công thức và các thông số của quy trình như sau:
VER. HCl
Avicel PH102
Lactose
Talc
HPMC E6
Nước cất

:
:
:
:
:
:

40 %
45 %
12,5 %
2,5 %
0,2 g

50 ml


73
Thời gian tạo cầu

:

7 phút

Tốc độ tạo cầu

:

400 vòng/phút

c. Đánh giá tiêu chuẩn của pellet VER.HCl nhân
Pellet VER.HCl bào chế theo công thức CT 1.12 (100g/mẻ) được sấy ở
50-55°C/8 giờ, rây chọn và đánh giá một số chỉ tiêu khác theo phương pháp
đã nêu ở mục 2.2.2.1 thu được các kết quả như bảng 3.17.
Bảng 3.17. Một số tính chất của pellet VER.HCl nhân (n=5;

± SD)

Đặc tính

Kết quả
Pellet hình cầu, bề mặt nhẵn,
Hình thức
mịn, kích thước 0,8-1,2 mm

Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
0,72± 0,06
Tốc độ chảy (g/s)
0,74± 0,09
Độ mài mòn (%)
0,22± 0,08
Hàm ẩm (%)
2,86±0,11
Hàm lượng VER.HCl trong pellet (%)
38,45±0,57
Tỷ lệ pellet có kích thước 0,8-1,2 mm (%)
77,22±1,10
Độ hịa tan (%):
10 phút
80,76±1,51
20 phút
93,38±1,57
30 phút
97,33±0,90
60 phút
99,91±1,56
Pellet thu được đem rây lấy phân đoạn có kích thước trong khoảng 0,81,2 mm và đánh giá thử độ hòa tan theo phương pháp ở mục 2.2.2.1 với các
thời điểm lấy mẫu là: 10, 20, 30 và 60 phút. Pellet VER.HCl nhân bào chế
theo phương pháp đùn tạo cầu (CT1.12) thì sau 30 phút VER.HCl nhân gần
như đã được giải phóng hồn tồn, pellet VER.HCl nhân chưa có khả năng
kéo dài GPDC. Các pellet đạt các chỉ tiêu trên sẽ được sử dụng để bao KSGP.
3.1.2.2. Kết quả bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo dài
Thành phần màng bao KSGP được dự kiến như sau:
- EC: Polyme chính kéo dài khả năng GPDC.

74
- HPMC E6, E15: Polyme phối hợp để tăng tính dẻo dai của màng và tạo
kênh khuếch tán giải phóng VER.HCl.
- DBP, TEC: Chất hóa dẻo để làm tăng độ bền dẻo của màng bao, chống
nứt vỡ, tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân, đồng thời tạo kênh
khuếch tán.
- Talc: chất chống dính.
- Ethanol 96%: Dung mơi chính vì khả năng hịa tan EC, dễ bay hơi và
khơng độc, đồng thời dùng nước cất để hịa tan HPMC trước khi phối hợp với
dung dịch EC/ethanol.
a. Khảo sát ảnh hưởng của một số thơng số thuộc quy trình kỹ thuật
Để khảo sát các thông số bao phù hợp, CT màng bao cơ sở được
trình bày như sau:

Pellet VER.HCl nhân
EC N10
DBP
Bột Talc
Ethanol 96%
* Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch

:
:
:
:
:

20,00 g
3,00 g

0,24 g
1,50 g
50 ml

Để khảo sát, thay đổi tốc độ phun dịch lần lượt là 0,45 ml/phút, 0,85
ml/phút và 1,25 ml/phút. Tiến hành bao theo mục 2.2.1.2, các thơng số bao và
kết quả được trình bày như bảng 3.18.
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tốc độ phun dịch
tới q trình bao

STT
1
2
3
4
5
6

Thơng số
Tốc độ thổi khí nóng (m3/giờ)
Áp suất phun dịch (bar)
Nhiệt độ khí vào (°C)
Nhiệt độ khí ra (°C)
Đường kính súng phun (mm)
Tốc độ phun dịch (ml/phút)
Hiệu suất bao (%)

Kết
quả Tính chất

Giá trị
18
1,2
55± 5
42± 1
1,2
0,45
0,85
1,25
60,76
73,21
Bao tốt, pellet sơi Pellet bị dính
đều, ổn định
khi bao


75
Khi tăng tốc độ phun từ 0,85 lên 1,25 ml/phút khiến pellet bị dính trong
q trình bao, ở tốc độ 0,45 và 0,85 ml/phút cho kết quả bao thuận lợi, pellet
sôi đều ổn định, tuy nhiên hiệu suất ở tốc độ 0,45 ml/phút thấp hơn do phun
chậm, tốc độ bay hơi của dung môi dịch bao nhanh làm giảm hiệu suất. Vì
vậy, để tiết kiệm thời gian, chọn tốc độ phun dịch 0,85 ml/phút để tiếp tục
trong những nghiên cứu tiếp theo.
* Ảnh hưởng của áp suất phun dịch
Để khảo sát, thay đổi áp lực phun dịch, cố định các thông số khác. Các
công thức khảo sát áp lực phun dịch và kết quả được trình bày như bảng 3.19.
Bảng 3.19. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của áp suất phun dịch
tới q trình bao

STT

1
2
3
4
5
6

Thơng số
Tốc độ thổi khí nóng (m3/giờ)
Tốc độ phun dịch (ml/phút)
Nhiệt độ khí vào (°C)
Nhiệt độ khí ra (°C)
Đường kính súng phun (mm)
Áp suất phun dịch (bar)
Hiệu suất bao (%)

Giá trị
18
0,85
55± 5
42± 1
1,2
1,0
1,2
1,4
73,21
67,30
Kết
Bao
tốt, Pellet bị

Pellet
bị
quả Tính chất
pellet
sơi vỡ, nhiều
dính khi bao
đều, ổn định bột mịn.
Áp suất phun thấp (1,0 bar) làm giọt phun to, tốc độ bay hơi của dịch bao
chậm, pellet bị dính trong quá trình bao. Ngược lại, áp suất phun lớn (1,4 bar),
pellet dễ bị mài mịn đồng thời làm giọt phun có kích thước quá nhỏ, làm tăng
tốc độ bay hơi của dung môi dịch bao nên làm giảm hiệu suất. Các thông số kĩ
thuật của thiết bị ảnh hưởng lớn đến hiệu suất bao cũng như chất lượng màng
bao. Do đó, lựa chọn các thông số chọn áp suất phun 1,2 bar để tiếp tục trong
những nghiên cứu tiếp theo.
* Ảnh hưởng của tốc độ thổi khí nóng
Để khảo sát, thay đổi tốc độ thổi khí nóng, cố định các thơng số khác.
Các thông số khảo sát và kết quả được thể hiện như trong bảng 3.20.


76
Bảng 3.20. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tốc độ thổi khí nóng
tới q trình bao
STT
Thơng số
Giá trị
1 Áp suất phun dịch (bar)
1,2
2 Tốc độ phun dịch (ml/phút)
0,85
3 Nhiệt độ khí vào (°C)

550± 5
4 Nhiệt độ khí ra (°C)
420± 1
5 Đường kính súng phun (mm)
1,2
3
6 Tốc độ thổi khí nóng (m /giờ)
12
18
24
Hiệu suất bao (%)
36,50
73,21
43,88
Pellet
sơi Pellet
Pellet sơi mạnh,
Kết
yếu, bề mặt sơi đều, va chạm mạnh,
quả Tính chất
gồ ghề
ổn định bề mặt gồ ghề
Với tốc độ thổi khí nóng 12 m /giờ cho hiệu suất bao thấp (36,50%), bề
3

mặt pellet gồ ghề do pellet sôi yếu, lượng dịch bao bám vào pellet chưa kịp
bay hơi đã tiếp nhận lượng dịch bao mới, mặt khác do pellet sôi yếu không
tiếp nhận hết lượng dịch bao. Khi tốc độ thổi khí nóng tăng lên 24 m3/giờ cho
hiệu suất bao thấp (43,88%), pellet sôi mạnh, va chạm vào thành bao, bề mặt
pellet gồ ghề do pellet sôi mạnh không tiếp nhận hết lượng dịch bao, mặt khác

dung môi bốc hơi nhanh làm bề mặt pellet khơ. Với tốc độ thổi khí nóng 18
m3/giờ cho hiệu suất bao phim cao nhất (73,21%), bề mặt nhẵn, ổn định. Từ
kết quả trên, tốc độ thổi khí nóng 18 m3/giờ được lựa chọn.
Từ những kết quả khảo sát các thông số bao màng trên, các thông
số bao được lựa chọn để tiến hành khảo sát công thức màng bao như
sau:

Áp suất phun dịch
:
1,2 bar
Tốc độ phun dịch
:
0,85 ml/phút
Nhiệt độ khí vào
:
55±5 °C
Nhiệt độ khí ra
:
42±1 °C
Đường kính súng phun
:
1,2 mm
Tốc độ thổi khí nóng
:
18 m3/giờ
Như vậy khi sử dụng thiết bị bao tầng sôi Mini-Glatt (Đức), so với các
thiết bị bao truyền thống thì thiết bị bao tầng sơi có nhiều ưu điểm như khả
năng sấy khơ cao, súng phun dịch bao ở giữa buồng bao và khơng khí nóng thổi

77
vào qua một màng có nhiều lỗ nhỏ làm lớp bao đều hơn, ít gây thất thốt dịch
bao. Tuy nhiên, trong quá trình bao màng phải theo dõi chặt chẽ các thông số
như tốc độ phun dịch, áp lực phun, nhiệt độ khí ra, tốc độ thổi khí nóng… để
tránh gây dính màng bao, dẫn đến rách màng hoặc màng bao không đều.
Trong thực nghiệm khảo sát, để tiết kiệm nguyên vật liệu chỉ nghiên cứu
với quy mô 20 g pellet nhân cho 1 mẻ bao; cỡ mẻ này là tối thiểu so với quy
mô thiết bị và như vậy trong quá trình bao, lượng dịch bao sẽ bị thất thoát
nhiều dẫn đến hiệu suất bao thấp. Điều này rất cần lưu ý khi tăng quy mơ sản
xuất, vì khi đó khơng những phải đánh giá lại các thơng số của q trình bao,
mà rất có thể lượng dịch bao cần thiết để có được màng bao kéo dài giải
phóng 12 giờ sẽ thay đổi theo chiều hướng giảm.
b. Khảo sát ảnh hưởng của cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng
* Kết quả ảnh hưởng của tỷ lệ và loại polyme kiểm sốt giải phóng
Từ những nghiên cứu sàng lọc, nhận thấy khi thay đổi tỷ lệ các thành
phần trong màng bao làm thay đổi tốc độ GPDC từ pellet. Các công thức thiết
kế khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ EC được trình bày ở bảng 3.21.
Bảng 3.21. Các công thức thiết kế lựa chọn tỷ lệ EC
Công thức
CT 1
CT 2 CT 3 CT 4
CT 5 CT 6
EC N10 (g)
3
4
5
EC N20 (g)
3
4
5

DBP (% kl/kl EC)
6
6
6
6
6
6
Talc (% kl/kl EC)
50
50
50
50
50
50
EtOH 96% (ml)
50
50
50
50
50
50
Chuẩn bị dịch bao và tiến hành bao theo mục 2.2.1.2 với các thông số ở
Thành phần

bảng 3.18, tiến hành bao mỗi mẻ 20 g pellet VER.HCl nhân. Kết quả khảo sát
tỷ lệ EC tạo màng được thể hiện ở bảng 3.22 và hình 3.5.
Bảng 3.22. Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng khi khảo sát tỷ lệ EC
(n=6; ± SD)
Cơng thức
Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng theo thời gian (giờ)

78

CT1
CT2
CT3
CT4
CT5
CT6
USP 41 (%)

1
2
4
8
42,08±1,04 72,74±1,66 86,84±1,03 101,19±1,53
21,65±1,13 47,43±1,12 67,92±1,98 95,21±1,97
17,42±0,76 31,70±0,90 61,20±1,40 83,30±3,35
6,91±0,12 8,95±0,43 18,83±0,82 29,76±1,05
6,11±0,05 7,18±0,10 11,07±0,37 13,32±0,75
5,67±0,02 5,68±0,02 5,82±0,05
6,15±0,07
2-12
10-25
25-50
> 80

Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn % VER.HCl giải phóng theo thời gian khi khảo
sát tỷ lệ EC

Từ kết quả bảng 3.22 cho thấy, khi tăng tỷ lệ cả 2 loại EC trong thành
phần màng bao thì tỷ lệ % VER.HCl giải phóng giảm, do khi tăng tỷ lệ EC
làm tăng bề dày màng bao do đó làm tăng chiều dài khuếch tán dẫn đến làm
giảm tốc độ GPDC ra mơi trường hịa tan. Đối với polyme tạo màng EC N10,
cả 3 cơng thức đều khơng kiểm sốt được tỷ lệ % DCGP theo USP 41. Cụ thể,
tại thời điểm 1 giờ, cả 3 công thức CT1, CT2 và CT3 đều cho tỷ lệ % DCGP
>15%, sau 4 giờ đều vượt quá 55% và các CT này đều giải phóng gần như
hoàn toàn sau 8 giờ. Đối với CT màng bao khi sử dụng EC ở mức 5g (CT3),
quá trình bao bắt đầu gặp khó khăn do độ nhớt của hỗn dịch tạo màng tăng
dẫn đến các pellet dính lại với nhau. Như vậy EC N10 khơng thích hợp để bao


79
màng KSGP đối với pellet VER.HCl. Khi thay thế EC N10 bằng EC N20, cả
3 CT đều kiểm soát tốt tỷ lệ % DCGP, với CT5 và CT6 cho tỷ lệ % DCGP
thấp nhất là do màng bao dày nên VER.HCl khó khuếch tán ra mơi trường
hịa tan, sau 8 giờ cả 2 CT này đều cho tỷ lệ % DCGP <15%. CT4 sử dụng EC
N20 ở mức 3g có khả năng kiểm soát thấp theo yêu cầu DCGP, do đó lựa
chọn CT 4 cho các nghiên cứu tiếp theo.
* Kết quả ảnh hưởng của tỷ lệ và loại polyme phối hợp
Do CT4 vẫn cho tỷ lệ % DCGP khá ít so với yêu cầu của USP 41, do đó
cần tăng tỷ lệ % DCGP bằng cách phối hợp thêm 1 số polyme thân nước để
tạo các kênh khuếch tán trên màng để tăng tỷ lệ % DCGP. Các CT được thiết
kế như bảng 3.23, sau đó đánh giá độ hịa tan thu được kết quả như bảng 3.24
và hình 3.6.
Bảng 3.23. Các công thức thiết kế lựa chọn tỷ lệ polyme phối hợp
Công thức
Thành phần
CT 4 CT 7 CT 8 CT9 CT 10 CT 11 CT 12
EC N20 (g)

HPMC E6 (% kl/kl EC)
HPMC E15 (% kl/kl EC)
DBP (% kl/kl EC)
Talc (% kl/kl EC)
EtOH 96% (ml)

3
0
0
6
50
50

3
15,0
0
6
50
50

3
17,5
0
6
50
50

3
20,0
0

6
50
50

3
0
15,0
6
50
50

3
0
17,5
6
50
50

3
0
20,0
6
50
50

Bảng 3.24. Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng khi khảo sát tỷ lệ polyme phối
hợp
(n=6; ± SD)
Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng theo thời gian (giờ)
Công thức

1
2
4
8
CT4
6,91±0,12 8,95±0,43 18,83±0,82 29,76±1,05
CT7
7,44±0,13 17,89±0,83 38,67±1,16 66,74±1,38
16,95±0,8
CT8
35,93±0,97 83,77±2.16 93,54±2,16
5
50,12±1,5
CT9
30,06±0,90
91,27±4,21 98,66±3,97
6


80
CT10
CT11
CT12
USP 41 (%)

7,21±0,36 8,73±0,13 16,68±0,79
8,02±0,11 19,93±0,89 40,23±0,81
18,02±0,58 28,88±1,15 55,03±1,49
2-12
10-25

25-50

27,24±1,06
70,30±2,52
84,34±2,61
> 80

Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % VER.HCl giải phóng theo thời gian khi khảo
sát tỷ lệ polyme phối hợp
Khi tăng dần lượng HPMC E6 và E15, tỷ lệ % DCGP của các CT đều
tăng do tăng số lượng kênh khuếch tán DC. Kết quả cho thấy cả 6 CT đều đã
tăng tỷ lệ % DCGP so với CT4. Với 2 loại HPMC sử dụng ở mức thấp (CT7
và CT10), tỷ lệ % DCGP sau 8 giờ giải phóng đều thấp hơn 70%, còn khi sử
dụng ở mức cao (20%) các CT đều giải phóng lớn hơn quy định của USP 41.
Với 2 loại polyme, HPMC E15 KSGP tốt hơn so với E6 do có độ nhớt cao
hơn. Tuy nhiên khi pha dịch bao với dung môi là EtOH 96%, HPMC rất khó
tan, do đó cần thêm một lượng nước vào để hòa tan HPMC. Từ kết quả khảo
sát trên, lựa chọn CT11 (HPMC E15=17,5% so với EC) để tiến hành nghiên
cứu tiếp theo.
* Kết quả ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E6 và HPMC E15
Từ khảo sát loại HPMC, nhận thấy HPMC E6 có độ nhớt thấp hơn sẽ
cho % GPDC cao hơn ở những giờ đầu còn HPMC E15 có độ nhớt cao hơn sẽ


81
ăn mòn và trương nở chậm hơn, nên sẽ kiểm sốt GPDC ở những giờ tiếp
theo. Do đó, cần lựa chọn phối hợp 2 polyme trên trong thành phần màng bao.
Các CT được thiết kế như bảng 3.25, sau đó đánh giá độ hòa tan thu được kết
quả như bảng 3.26 và hình 3.7.
Bảng 3.25. Các cơng thức thiết kế lựa chọn tỷ lệ phối hợp HPMC E6 và

HPMC E15
Công thức
Thành phần
CT 11 CT13 CT14 CT15
EC N20 (g)
3
3
3
3
HPMC E6 (% kl/kl EC)
0
2,5
5,0
7,5
HPMC E15 (% kl/kl EC)
17,5 15,0 12,5
10
DBP (% kl/kl EC)
6
6
6
6
Talc (% kl/kl EC)
50
50
50
50
Nước cất (ml)
5
5

5
5
EtOH 96% (ml)
50
50
50
50
Bảng 3.26. Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng khi khảo sát tỷ lệ phối hợp
HPMC E6 và HPMC E15 (n=6; ± SD)
Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng theo thời gian (giờ)
Cơng thức
1
2
4
8
CT11
8,02±0,11 19,93±0,89 40,23±0,81 70,30±2,52
CT13
9,31±0,45 26,62±0,82 52,12±1,19 83,21±2,70
13,65±0,5
56,81±0,5
CT14
30,06±2,21
89,30±3,50
4
9
CT15
21,47±0,98 42,33±1,29 65,09±1,44 96,84±3,34
USP 41 (%)
2-12

10-25
25-50
> 80


82

Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % VER.HCl giải phóng theo thời gian khi khảo
sát tỷ lệ phối hợp HPMC E6 và HPMC E15
Khi giảm dần tỷ lệ HPMC E15/HPMC E6, tỷ lệ % DCGP của các CT
đều tăng do tăng khối lượng HPMC E6 trong hỗn hợp polyme phối hợp. Kết
quả cho thấy cả 3 CT đều đã tăng tỷ lệ % DCGP so với CT11 (khơng có
HPMC E6). CT14 và CT15 (sử dụng HPMC E6 ở mức 5 và 7,5%) cho %
GPDC ở các giờ đầu đều cao, nguyên nhân là do có độ nhớt thấp, lại chiếm
một tỷ lệ lớn trong polyme phối hợp, khi hút nước hịa tan nhanh chóng và tạo
nhiều lỗ khuếch tán trên màng, nên sẽ giải phóng DC nhiều hơn so với CT13
(HPMC E6 bằng 2,5% so với EC). Từ kết quả khảo sát trên, lựa chọn CT13
(Tổng HPMC so với EC là 17,5%, tỷ lệ HPMC E15/HPMC E6=6:1) để tiến
hành nghiên cứu tiếp theo.
* Kết quả ảnh hưởng của chất hóa dẻo
Tiến hành khảo sát với 2 chất hóa dẻo là DBP và TEC. Các CT được
thiết kế như bảng 3.27, sau đó đánh giá độ hịa tan thu được kết quả như bảng
3.28 và hình 3.8.
Bảng 3.27. Các cơng thức thiết kế lựa chọn chất hóa dẻo


83

Thành phần
EC N20 (g)

HPMC E6 (% kl/kl EC)
HPMC E15 (% kl/kl EC)
DBP (% kl/kl EC)
TEC (% kl/kl EC)
Talc (% kl/kl EC)
Nước cất (ml)
EtOH 96% (ml)

Công thức
CT13 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20
3
2,5
15,0
6
50
5
50

3
2,5
15,0
8
50
5
50

3
2,5
15,0
10

50
5
50

3
2,5
15,0
6
50
5
50

3
2,5
15,0
8
50
5
50

3
2,5
15,0
10
50
5
50

Bảng 3.28. Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng khi khảo sát chất hóa dẻo
(n=6; ± SD)

Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng theo thời gian (giờ)
Cơng thức
1
2
4
8
CT13
9,31±0,45 26,62±0,82 52,12±1,19 83,21±2,70
CT16
8,99±0,14 19,31±0,59 42,16±1,34 76,11±1,84
CT17
8,58±0,42 17,71±0,88 39,56±1,27 69,35±2,97
CT18
10,45±0,36 30,51±1,28 50,04±1,70 86,56±3,88
CT19
12,71±0,43 30,09±1,53 55,04±1,68 90,49±3,60
CT20
18,31±0,85 39,29±1,53 58,8±1,68 97,09±4,32
USP 41 (%)
2-12
10-25
25-50
> 80

Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn % VER.HCl giải phóng theo thời gian khi khảo
sát chất hóa dẻo


84
Từ kết quả tỷ lệ % VER.HCl giải phóng theo thời gian trong bảng 3.29

nhận thấy: khi tăng tỷ lệ DBP trong CT màng bao sẽ làm giảm khả năng thấm
nước của màng do DBP là một chất hóa dẻo sơ nước vì vậy làm giảm tốc độ
GPDC. Cụ thể: trong CT 16 và CT17 với tỷ lệ DBP lớn đã làm giảm tốc độ
GPDC rõ rệt hơn CT13, 2 CT này sau 8 giờ chỉ giải phóng khoảng 80% DC.
Đối với chất hóa dẻo TEC, một chất hóa dẻo thân nước, khi tăng tỷ lệ TEC sẽ
làm tăng tỷ lệ % GPDC. Trong q trình bào chế cịn thấy DBP rất khó hịa
tan trong ethanol 96%, dịch bao dễ tạo thành lớp váng trên bề mặt, do đó DBP
khó phân tán để hóa dẻo đồng đều bề mặt màng. Từ những nhận xét trên và
đối chiếu với tiêu chuẩn USP 41 về độ hòa tan, lựa chọn CT18 với tỷ lệ
TEC=6% khối lượng EC để tiếp tục các khảo sát tiếp theo.
* Kết quả ảnh hưởng của tỷ lệ chất chống dính
Tiến hành khảo sát các CT bao có tỷ lệ talc thay đổi như bảng 3.29 và
bao trên 20g pellet với 50ml dịch bao chứa khoảng 10% chất rắn với hiệu suất
bao tương tự nhau. Kết quả đánh giá độ hòa tan thu được kết quả như bảng
3.30 và hình 3.9.
Bảng 3.29. Các cơng thức thiết kế lựa chọn chất chống dính
Thành phần
EC N20 (g)
HPMC E6 (% kl/kl EC)
HPMC E15 (% kl/kl EC)
Talc (% kl/kl EC)
TEC (% kl/kl EC)
Nước cất (ml)
EtOH 96% (ml)

Công thức
CT18 CT21 CT22 CT23
3
2,5
15,0

50
6
5
50

3
2,5
15,0
60
6
5
50

3
2,5
15,0
40
6
5
50

3
2,5
15,0
30
6
5
50

Bảng 3.30. Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng khi khảo sát chất chống dính

(n=6; ± SD)
Cơng thức
Tỷ lệ % VER.HCl giải phóng theo thời gian (giờ)