(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRƯƠNG ĐỨC MẠNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN
NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRƯƠNG ĐỨC MẠNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN
NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc
Mã số: 972 02 02

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS.TS. Võ Xuân Minh
2. TS. Phan Thị Hòa

HÀ NỘI - 2021


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào
khác.
TÁC GIẢ

Trương Đức Mạnh


4
LỜI CÁM ƠN
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
GS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phan Thị Hòa
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lịng giúp đỡ tơi hồn
thành luận án này.
Tơi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y,
Viện Đào tạo Dược, Phòng Sau Đại học đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho
tôi học tập và thực hiện luận án này.
Tôi xin chân thành cám ơn PGS. TS. Trịnh Nam Trung, TS. Nguyễn
Văn Bạch, ThS. Nguyễn Thị Hồng Vân và các đồng chí giảng viên, kỹ thuật
viên Viện Đào tạo Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi

cho tơi hồn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cám ơn PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Dun cùng
tồn thể các thầy, cơ giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược (Trường
Đại học Dược Hà Nội) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tơi hồn thành luận án này.
Cuối cùng, tơi xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và
động viên tơi trong q trình thực hiện luận án này.
Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021
Nghiên cứu sinh

Trương Đức Mạnh
MỤC LỤC


5
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1. TỔNG QUAN

3

1.1. VERAPAMIL HYDROCLORID

3

1.1.1. Cơng thức hố học

3

1.1.2. Tính chất lý, hố

3

1.1.3. Dược động học

4

1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

4

1.1.5. Tương tác thuốc

5

1.1.6. Tác dụng không mong muốn

5

1.1.7. Chỉ định và liều dùng

5

1.1.8. Một số biệt dược kiểm sốt giải phóng

6

1.1.9. Phương pháp định lượng

6

1.1.10. Một số nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo

8

dài
1.2. TỔNG QUAN VỀ PELLET

16

1.2.1. Khái niệm

16

1.2.2. Ưu, nhược điểm của pellet

16

1.2.3. Ứng dụng của pellet

17

1.2.4. Tá dược trong bào chế pellet

17

1.2.5. Kỹ thuật bào chế pellet

21

1.2.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ

30

pellet giải phóng kéo dài


6
1.3. MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ
TƯƠNG

ĐƯƠNG

SINH

HỌC

CỦA

37

VERAPAMIL

HYDROCLORID
1.3.1. Một số phương pháp định lượng VER.HCl trong dịch sinh

37

học
1.3.2. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng VER.HCl
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ

38
40

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

40

2.1.1. Nguyên liệu

40

2.1.2. Thiết bị và dụng cụ

41

2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử

42

2.1.4. Động vật thí nghiệm

42

2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

42

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Phương pháp xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên

43
43

nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài
2.2.2. Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh

46

giá độ ổn định của viên nang VER.HCl giải phóng kéo dài
2.2.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nang

50

VER.HCl 120 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm
2.2.4. Cơng cụ tính tốn số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá

59

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

60

3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO

60

CHẾ VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
3.1.1. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl bằng

60

quang phổ UV-Vis và HPLC
3.1.2. Kết quả nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo

66


7
dài
3.1.3. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nang VER.HCl 120 mg

95

giải phóng kéo dài
3.1.4. Tóm tắt cơng thức và quy trình bào chế
3.2. KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ BƯỚC

100
101

ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl
120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nang VER.HCl 120mg

101

giải phóng kéo dài
3.2.2. Kết quả bước đầu đánh giá độ ổn định viên nang VER.HCl

103

120mg giải phóng kéo dài
3.3. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PHẨM

106

NGHIÊN CỨU TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM
3.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng VER.HCl trong huyết

106

tương chó
3.3.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nang VER.HCl

116

120 mg giải phóng kéo dài trên chó

Chương 4. BÀN LUẬN

124

4.1. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ

124

VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI
PHĨNG KÉO DÀI 12 GIỜ
4.2. VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ

133

BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG
VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
4.3. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG VER.HCl 120

138

MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN CHĨ THỰC NGHIỆM
KẾT LUẬN

146

KIẾN NGHỊ

149

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ

18
ĐẶT VẤN ĐỀ
Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau thắt
ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim. Verapamil được hấp thu hoàn toàn
qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), tuy nhiên sinh khả dụng chỉ đạt 20 - 35%
do chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh. Dược chất có thời gian bán thải ngắn
(2,8-7,4 giờ) dẫn đến bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Do đó,
việc bào chế verapamil dưới dạng pellet giải phóng kéo dài rất có ý nghĩa
trong điều trị.
Trong những năm qua, cùng với sự tiến bộ vượt bậc của khoa học cơng
nghệ, ngành dược thế giới đã có những bước phát triển mạnh mẽ với việc
nghiên cứu và cho ra đời nhiều dạng bào chế hiện đại, trong đó có dạng pellet
giải phóng kéo dài. Pellet có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế quy ước
như: nâng cao sinh khả dụng và độ an toàn của thuốc, giải phóng dược chất dễ
tuân theo động học bậc 0, duy trì được nồng độ thuốc trong máu ở vùng điều
trị trong khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc trong ngày ở người
bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân khi tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng cao sinh
khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc.
Trên thế giới và Việt Nam, đã công bố nhiều cơng trình nghiên cứu về
verapamil giải phóng kéo dài như: dạng vi cầu nổi, dạng cốt, dạng màng
bao… Tuy nhiên, dạng viên nang verapamil giải phóng kéo dài chưa được
nâng cấp qui mô sản xuất và chưa đánh giá được sinh khả dụng của thuốc.
Do đó, để góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu và sản xuất các dạng bào
chế mới, làm phong phú thêm kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng kéo dài ở
trong nước, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng
viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài” được tiến hành với các
mục tiêu:

19
1. Xây dựng được cơng thức và quy trình bào chế viên nang
verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 12 giờ ở quy mơ phịng
thí nghiệm.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá được độ ổn
định của chế phẩm nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu trên chó
thực nghiệm.


20
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. VERAPAMIL HYDROCLORID
1.1.1. Cơng thức hố học
- Cơng thức hóa học:

- Cơng thức phân tử: C27H38N2O4. HCl
- Khối lượng phân tử: 491,06 [1].
- Tên khoa học: (R,S)-5-[(3,4 Dimethoxyphenethyl) methylamino]-2(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril monohydroclorid [2]. Hoặc: α[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl amino] propyl]-3,4-dimethoxy-α(1-methylethyl) benzenacetonitril hydroclorid [3].
- Tên generic: Verapamil hydroclorid.
- Tên thương mại: Calan, Isoptin.
1.1.2. Tính chất lý, hố
- VER: là một chất lỏng nhớt, màu vàng nhạt. Thực tế không tan trong
nước; tan tự do trong cồn, aceton, ethyl acetat và cloroform; tan trong benzen
và ether, ít tan trong hexan. Nhiệt độ sơi từ 243-246°C, chỉ số khúc xạ:
nD25=1,5448 [1]. Verapamil hydroclorid (VER.HCl) là dạng bột kết tinh màu
trắng, không mùi. Nhiệt độ nóng chảy: 138,5-140,5°C kèm theo sự phân hủy,

pKa=8,6, có 2 đồng phân (R)-VER và (S)-VER [4], [5].


21
- Độ tan: Độ tan của VER.HCl phụ thuộc vào pH của mơi trường hịa
tan, khi pH tăng thì độ tan giảm. Ở pH 2,3-6,4 độ tan của VER.HCl khoảng
80-90 mg/ml, khi ở pH ≥ 7,32 độ tan giảm nhanh xuống 0,44 mg/ml. Độ tan
trong nước là 83 mg/ml và trong dung dịch NaOH 0,1 N là 0,025 mg/ml [5].
- Dung dịch VER.HCl 0,002% trong methanol được quét phổ UV có
hai cực đại hấp thụ ở 230 nm (E1cm1%= 16700) và 278 nm (E11 = 6090). Dung
dịch VER.HCl trong nước hấp thụ huỳnh quang với λkt = 272 nm nên có thể
định lượng VER.HCl bằng phương pháp UV-Vis, HPLC với detector UV
hoặc detector huỳnh quang [5].
- Khả năng hút ẩm: VER.HCl ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79%
ở nhiệt độ phòng qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47% [5].
- Độ ổn định: khi ở trạng thái rắn, VER.HCl ổn định dưới tác động của
nhiệt độ và ánh sáng. Ổn định trong cả ba môi trường: trung tính, acid và
kiềm. Tuy nhiên, trong dung dịch ethanol và chiếu tia UV trong 2 giờ dược
chất bị phân hủy khoảng 52% [5].
1.1.3. Dược động học
- Hấp thu: Sau khi uống, hấp thu gần như hoàn toàn (khoảng 90%) qua
đường tiêu hóa.
- Phân bố: liên kết khoảng 90% với protein huyết tương, sinh khả dụng
thấp (20- 35%) do chuyển hóa qua gan nhanh.
- Chuyển hóa: VER.HCl chuyển hố nhanh và chủ yếu qua gan tạo ra
nhiều sản phẩm chuyển hố khác nhau với 6- 12 chất chuyển hóa.
- Thải trừ: VER.HCl thải trừ qua thận dưới dạng chất chuyển hóa liên
hợp (70%), dạng khơng chuyển hóa (3%), qua mật/phân (9-16%) [6], [7].
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
VER.HCl là một thuốc chẹn kênh calci thế hệ 1, ngăn cản dòng Ca2+ đi

qua kênh vào tế bào thần kinh dẫn truyền, tế bào cơ tim và vào tế bào cơ trơn
thành mạch. VER.HCl có tác dụng trong chống loạn nhịp và điều trị tăng
huyết áp [7], [8].


22
1.1.5. Tương tác thuốc
Dùng với thuốc chẹn beta, VER.HCl gây nhịp tim chậm, blốc nhĩ thất,
suy thất trái, làm giảm độ thanh thải của propranolol, metoprolol. Ngồi ra,
cịn có khả năng tương tác với các digitalis, thuốc giãn mạch, thuốc lợi tiểu,
thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), flecainid, ceftriaxon,
clindamycin, phenobarbital, phenytoin... [8], [9].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp (ADR > 1/100): Tuần hoàn: Hạ huyết áp, nhịp tim chậm
(< 50 lần/phút), blốc nhĩ thất hoàn toàn. Toàn thân: Ðau đầu, mệt mỏi. Thần
kinh: Chóng mặt. Hơ hấp: Khó thở. Tiêu hóa: Táo bón, buồn nơn. Da: Phát
ban.
- Ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100): Toàn thân: Ðỏ bừng. Tuần hoàn: blốc
nhĩ thất độ 2 và độ 3, hạ huyết áp thế đứng.
- Hiếm gặp (ADR < 1/1000): Nhịp tim nhanh, co giật [6], [7].
1.1.7. Chỉ định và liều dùng
* Chỉ định
- Ðau thắt ngực các dạng: Cơn đau do gắng sức, cơn đau không ổn
định, cơn đau Prinzmetal.
- Chữa cơn tim nhanh kịch phát trên thất, và phòng tái diễn.
- Nhịp thất nhanh trong cuồng động nhĩ hoặc rung nhĩ.
- Tăng huyết áp vô căn [6], [7].
* Liều dùng
- Viên nén:
+ Ðau thắt ngực: Thường dùng liều 80 - 120 mg x 3 lần/ngày.

+ Loạn nhịp: Với người bệnh bị rung nhĩ mạn đã điều trị digitalis
là 240 - 320 mg/ngày, chia 3 - 4 lần. Liều điều trị cơn nhịp nhanh kịch phát
trên thất (người bệnh không dùng digitalis) là 240 - 480 mg, chia 3 - 4 lần.
+ Tăng huyết áp: Liều phụ thuộc vào từng người bệnh. Thường
dùng ban đầu 80 mg x 3 lần/ngày.


23
- Viên tác dụng kéo dài:
+ Ðau thắt ngực và tăng huyết áp: Ban đầu 180 mg/ngày. Thuốc
nuốt, không nhai [6], [7].
1.1.8. Một số biệt dược kiểm sốt giải phóng
- Trên thị trường có nhiều biệt dược chứa VER.HCl đã được sản xuất
và lưu hành được trình bày ở bảng 1.1.
Bảng 1.1. Một số biệt dược VER.HCl lưu hành trên thị trường
STT

Tên biệt
dược

Hàm lượng
120 mg,

1

Calan SR

180 mg,
240 mg

2

Covera-HS

Dạng bào chế
Viên nén giải
phóng kéo dài

180 mg,

Viên nén giải

240 mg

phóng kéo dài

Hãng sản xuất

Pfizer

GD Searle LLC

120 mg,
3

Verelan

180 mg,

Viên nang giải

Alkermes

240 mg,

phóng kéo dài

Gainesville LLC

360 mg
120 mg,
4

Isoptin SR

180 mg,
240 mg

Viên nén giải
phóng kéo dài

Abbott

1.1.9. Phương pháp định lượng
- Có thể định lượng bằng phương pháp HPLC-UV, hấp thụ cực đại tại
bước sóng 278nm (E1cm1%=127), pha động gồm aceton nitril (ACN), 2aminoheptan và dung dịch A (0,82g Natri acetat, 33ml acid acetic băng, pha
loãng với nước vừa đủ 1000ml), theo tỷ lệ 60:1:140; cột sắc ký 4,6mm x
15cm, hạt L1; Tốc độ dòng: 1ml/phút; Thể tích tiêm mẫu: 10µl [10]. Ngồi ra
cịn có một số nghiên cứu về định lượng VER.HCl như bảng 1.2.

24
Bảng 1.2. Một số phương pháp phân tích VER.HCl
STT

Tác giả

Phương pháp

1

Yalc¸ın O.
và cộng sự
[11]

Phương pháp
HPLC sử dụng
chuẩn nội

2

Bright A.
và cộng sự
[12]

Phương pháp
HPLC pha đảo

3

Phương pháp
HPLC pha đảo,
Christopher
định lượng đồng
M. R. và
thời verapamil
cộng sự
và digoxin,
[13]
procainamid,
propranolol.

4

Phương pháp
HPLC phân tích
Pauline M.L.
verapamil và
và cộng sự
hợp chất liên
[14]
quan trong
nguyên liệu thô

5

Ganipisetty
L. A. và
cộng sự
[15]

Phương pháp
HPLC pha đảo
định lượng đồng
thời trandolapril
và verapamil

Điều kiện sắc ký
- Cột: Pha đảo Supelcosil LC-18 (250 x
4,6mm, 5µm).
- Pha động: Đệm kalidihydro phosphat
0,05 M: MeCN: acid o-phosphoric
(69,5:30:0,5 v/v/v) (pH 3,60).
- Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
- Detector: UV 276 nm.
- Thời gian lưu: 3,47 phút.
- Cột: Phenomenex C-18 110A (250 x
4,6mm, 5µm).
- Pha động: Natri acetat 0,15M:MeCN
(70:30 v/v).
- Tốc độ dòng: 2 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 20 µl.
- Detector: UV 278 nm.
- Cột: Spherisorb Phenyl (150 x 4mm, 5
µm).
- Pha động: MeCN : nước: tetrabutylamoni
hydro sulfat 100 mM : KH2PO4 500 mM
(15:50:25:10), pH 5,1
- Tốc độ dịng: 2 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 20 µl.

- Detector: UV 268 nm.
- Thời gian lưu (verapamil): 10 phút.
- Cột: Spherisorb ODS-2 (150 x 4,6 mm, 3
µm).
- Pha động: Đệm natri acetat 0,01M ( chứa
33 ml/l acid acetic băng) : MeCN : 2aminoheptan (55:45:0,5, v/v/v).
- Tốc độ dịng: 0,9 ml/phút
- Thể tích tiêm: 10 µl
- Detector: UV 278 nm
- Thời gian lưu: 6 phút.
- Cột: Inertsil ODS – 3V (150 x 4,6mm,
5µm).
- Pha động: MeCN : Đệm triethylamin
(điều chỉnh đến pH 3,0±0,05 bằng acid ophosphoric) (40:60, v/v).
- Tốc độ dịng: 1,3 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 10 µl.


25

6

Dimitri C.
T. và cộng
sự [16]

Phương pháp
HPLC pha đảo

7

Laxmi M.
P. và cộng
sự [17]

Phương pháp
HPLC pha đảo

- Nhiệt độ cột: 30±5oC.
- Detector: UV 216 nm.
- Thời gian lưu (verapamil): 1,51 phút.
- LOD (verapamil):10,3 µg/ml.
- LOQ (verapamil): 31,1 µg/ml.
- Cột: C18 (30,0 cm x 4,0 mm, hạt
octadecylsilan silica 10 µm).
- Pha động: Methanol : nước cất : acid
acetic : triethylamin (55:44:1:0,1).
- Tốc độ dịng: 1,2ml/phút.
- Thể tích tiêm: 20 µl.
- Thời gian lưu: 6,1 phút.
- Detector: UV λmax=280 nm.
- Cột: X Bridge C18 (150 x 4,6, 3,5 µm).
- Pha động: Dung dịch đệm Kali dihydro
phosphat (pH 2,2) : acetonitril (35:65 v/v).
- Tốc độ dịng: 0,6 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 10 µl.
- Thời gian lưu: 2,5 phút.
- Detector: UV λmax=230 nm.

1.1.10. Một số nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo dài

Dale L. M. (2003) đã nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl GPKD bằng
kỹ thuật bao phim. Quá trình GPDC từ pellet theo nguyên lý: đầu tiên, các
pellet được bao bằng hỗn hợp Eudragit RS/hydroxypropyl methylcellulose
acetat succinat (HMAS) theo tỷ lệ tương ứng là 10:1 và 10:3. Polyme HMAS,
sẽ hịa tan trong mơi trường pH>6 tạo ra các lỗ rỗng trên màng Eudragit RS
khơng hịa tan để tăng giải phóng thuốc. Sau đó, tạo môi trường acid trong
nhân bằng acid fumaric ở nồng độ 5 và 10% để tăng hòa tan dược chất. Sử
dụng diện tích dưới đường cong hịa tan (AUC), độ hịa tan 50% (t 50%) và
lượng thuốc được giải phóng trong 3 giờ (A3giờ) để so sánh độ hòa tan ở các
môi trường. Cả hai nguyên lý đều tăng tỷ lệ % DCGP trong mơi trường trung
tính, tuy nhiên bao bằng màng HMAS có hiệu quả hơn. Cơng thức ít bị ảnh
hưởng do sự thay đổi pH, do đó lựa chọn công thức pellet chứa 5% acid
fumaric và được bao bằng Eudragit RS 12% và HMAS 1,2% (kl/kl) [18].


26
Wiesław S. và cộng sự (2004) đã nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl
dạng nổi GPKD 6 giờ. Pellet nhân được bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu:
thành phần bột kép gồm VER.HCl (20%), natri hydrocarbonat (20,4%),
cellulose vi tinh thể (43,72%) lactose; nhào ẩm khối bột kép với tá dược dính
lỏng PVP K30 trong ethanol tạo khối dẻo, sau đó tạo cầu với thiết bị Caleva,
pellet tạo thành đem sấy 40°C/12 giờ và rây chọn kích thước mong muốn.
Đánh giá GPDC từ pellet nhân bằng thiết bị cánh khuấy, mơi trường hịa tan
là 250 ml dung dịch HCl 0,1N ở nhiệt độ 37,0±0,5°C. Kết quả cho thấy: tất cả
các CT đều giải phóng hồn tồn trong 45 phút, trong đó cơng thức sử dụng
phối hợp Avicel PH 101 và Arbocel P290 thích hợp nhất [19].
Pellet nhân được đem bao KSGP với thành phần dịch bao: Eudragit NE
30D, Eudragit L30D55, Eudragit RL 30D, triethyl citrat và bột talc ở các tỷ lệ
khác nhau trong dung môi nước. Kết quả cho thấy, với độ dày màng bao 4550 µm, chỉ có công thức D (Eudragit NE 30D và Eudragit L30D55) duy trì
được giải phóng đến 5 giờ (các cơng thức cịn lại GPDC hoàn toàn sau 2 giờ)

và khi độ dày màng tăng lên 75-85 µm có khả năng KSGP đến 6 giờ. Kết quả
cho thấy, pellet nổi theo cơ chế sinh khí, sau khi pellet tiếp xúc với mơi
trường hịa tan, sau 2-3 phút lớp màng bao được hydrat hóa và trương nở, khí
CO2 được giải phóng ra ngồi làm nổi pellet trong mơi trường hịa tan và ở tỷ
lệ 15-20% NaHCO3 trong pellet nhân đã duy trì được pellet nổi liên tục trong
mơi trường hịa tan [19].
Dashevskya A. và cộng sự (2004), đã nghiên cứu bào chế pellet
VER.HCl GPKD bằng màng bao polyme Kollicoat SR 30 D và Kollicoat
MAE 30 DP. Quá trình bào chế như sau: VER.HCl được bồi lên các hạt
đường bằng tá dược dính HPMC E5 1,5% trong hỗn hợp dung mơi ethanolnước, chất hóa dẻo là PEG 4000 (bằng 10% HPMC) trong máy bao tầng sôi
Glatt GPCG-1, để đạt được hàm lượng dược chất 10%. Điều kiện pellet nhân:
khối lượng 800 g, nhiệt độ đầu 30°C, nhiệt độ sản phẩm 26°C, lưu lượng khí
130 m3/giờ, đường kính vịi phun 1,2 mm, áp suất phun 1,2 bar, tốc độ phun


27
8,5 g/phút, sấy ở 40°C trong 15 phút. Sau đó, tiến hành bao với thành phần
màng bao là: Kollicoat SR 30D (hàm lượng chất rắn 15% kl/kl), khơng có
chất hóa dẻo và với Kollicoat MAE 30DP (hàm lượng chất rắn 15% kl/kl) với
10% chất hóa dẻo TEC. Sử dụng thiết bị bao Huttlin HKC 05 với hai vòi phun
với các thông số bao: khối lượng 600g, nhiệt độ đầu vào 46°C, nhiệt độ sản
phẩm 39°C, đường kính vịi phun 0,8 mm, áp suất phun 0,5 bar, áp suất vi khí
hậu 0,2 bar, tốc độ phun 5,2 g/phút, sấy 40°C trong 15 phút. Sau đó, tiến hành
đo độ hịa tan trên thiết bị cánh khuấy, môi trường 900 ml HCl 0,1 N hoặc
đệm pH 6,8, tốc độ 100 vòng/phút, nhiệt độ 37°C. Xác định hàm lượng
GPDC bằng phương pháp quang phổ UV-Vis ở bước sóng 278nm.
Kết quả nghiên cứu cho thấy: tác giả đã kết hợp các polyme khác nhau
trong màng bao theo 3 cách: cách 1 - polyme GPKD (Kollicoat SR) sau đó
bao polyme tan trong ruột (Kollicoat MAE), cách 2 - polyme tan trong ruột
sau đó bao polyme GPKD và cách 3 - bao bằng hỗn hợp polyme GPKD và

polyme tan trong ruột. Với cách 1: Trong HCl 0,1 N, cả hai polyme đều
không tan nên cản trở sự khuếch tán và cả 2 polyme đều kiểm soát GPDC. Tỷ
lệ % DCGP trong HCl 0,1 N giảm khi tăng lượng polyme tan trong ruột ở lớp
bao ngoài cùng. Trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8, polyme tan trong
ruột hịa tan nhanh và độ hịa tan được kiểm sốt bởi lớp bao Kollicoat SR và
không phụ thuộc vào lượng polyme tan trong ruột. Khi pellet được bao bằng
10% Kollicoat SR và 5% Kollicoat MAE ở lớp ngồi cùng thì độ hịa tan
khơng phụ thuộc vào pH. Lúc này DCGP chậm hơn ở pH thấp và cao hơn ở
pH cao. Với cách thứ hai: pellet nhân được bao bằng 2,5 hoặc 5% polyme tan
trong ruột Kollicoat MAE, sau đó bao bằng Kollicoat SR ở các tỷ lệ khác
nhau. Với tỷ lệ Kollicoat MAE 2,5% thì khơng đủ KSGP, DCGP trong mơi
trường acid vẫn nhanh hơn pH 6,8. Thời gian lưu tại dạ dày của pellet có
đường kính 1 mm lên đến 150 phút. Do đó, độ hịa tan phải độc lập với pH
trong 2-3 giờ đầu tiên. Khi tăng tỷ lệ bao Kollicoat SR lên 15% làm DCGP
chậm ở pH thấp. Trong HCl 0,1 N, dược chất phải khuếch tán qua cả lớp bao


28
tan trong ruột và lớp GPKD, trong khi ở đệm phosphat pH 6,8, polyme tan
trong ruột hịa tan, nhưng khơng khuếch tán qua lớp bao bên ngoài. Tuy
nhiên, do polyme tan ở ruột trương nở hoặc hòa tan cao hơn ở pH 6,8, do đó
làm tăng tính thấm tổng thể của cả hai lớp bao. Ngoài ra, polyme tan trong
ruột cũng sẽ tạo ra pH vi mơi trường có tính acid, do đó giữ cho độ hịa tan
của dược chất và gradien nồng độ cao hơn. Với cách thứ 3, do sự khơng tương
thích của 2 polyme nên được phun song song qua hai vòi phun. Kết quả cho
thấy độ hòa tan giảm khi tỷ lệ màng bao tăng. Trong HCl 0,1 N, dược chất
khuếch tán qua hàng rào cao phân tử của cả hai polyme. Trong dung dịch đệm
phosphat pH 6,8, polyme tan trong ruột được hòa tan và vẫn ở trong màng ở
trạng thái ngậm nước, do đó làm tăng tính thấm màng bao. Tỷ lệ Kollicoat
SR/Kollicoat MAE ảnh hưởng lớn đến khả năng GPDC trong môi trường HCl

0,1N hoặc pH 6,8. Khi tăng tỷ lệ polyme tan trong ruột, tốc độ GPDC trong
dung dịch đệm pH 6,8 nhanh hơn trong HCl 0,1 N. Độ hòa tan thấp của
VER.HCl ở pH 6,8 khi tỷ lệ polyme tan trong ruột 20 và 30%. Ở tỷ lệ
Kollicoat SR/Kollicoat MAE (90:10) và tỷ lệ màng bao là 15 và 20%, cho tỷ
lệ % DCGP thấp hơn trong dung dịch đệm pH 6,8 [20].
Bhalekar M. R. và cộng sự (2007) đã nghiên cứu bào chế pellet
VER.HCl dạng cốt với tá dược KSGP là nhựa trao đổi ion (Indion 244 và
Indion 254). Quy trình bào chế được tiến hành như sau: Hịa tan VER.HCl
trong 100 ml nước cất, thêm nhựa trao đổi ion vào dung dịch này và khuấy
trên máy khuấy từ. Khi đạt trạng thái cân bằng, lọc nhựa được tạo thành, rửa
bằng nước khử ion và làm khô ở 50°C. Hàm lượng dược chất được xác định
bằng phương pháp quang phổ UV.Vis ở bước sóng 278 nm. Tác giả cũng đã
khảo sát pH của dung dịch từ 3-6,5, tỷ lệ dược chất/nhựa và nhiệt độ đến khả
năng nạp thuốc vào nhựa và độ hòa tan. Sau khi thu được các hạt nhựa chứa
dược chất, bào chế pellet bằng phương pháp đùn-tạo cầu với tá dược dính là
HPMC [21].


29
Kết quả nghiên cứu cho thấy: Thời gian để đạt đến trạng thái cân bằng
trao đổi ion là 4 giờ, hiệu suất nạp thuốc tối đa ở pH 3,5. Điều này là do phần
proton của VER.HCl (pKa 8,6) giảm khi độ pH tăng lên. Hiệu suất nạp thuốc
tối ưu ở tỷ lệ nhựa:DC là 1:1. Các hạt nhựa cho tỷ lệ % DCGP là 97,2% trong
3 giờ (Indion 244) và 98,5% trong 4 giờ (Indion 254). Tất cả các hạt được tạo
thành đều có dạng hình cầu với kích thước từ 1000-1200 µm. Khi đo độ hịa
tan của pellet trong môi trường đệm pH 1,2 và 6,8 thấy hơn 85% DCGP từ
pellet chứa nhựa Indion 244 và khơng có HPMC trong 4 giờ. Khi thêm 2%
HPMC không ảnh hưởng đáng kể đến độ hòa tan và khi thêm 5% HPMC,
thấy hơn 85% DCGP trong 5 giờ. Trong khi với Indion 254 khơng có HPMC,
hơn 85% DCGP trong 5 giờ, và thêm 2% HPMC đã làm giảm tỷ lệ % DCGP

trong 7 giờ. Nguyên nhân là do khả năng liên kết mạnh của HPMC với các
hạt nhựa có kích thước tiểu phân nhỏ. Pellet giải phóng theo cơ chế ăn mịn
và trao đổi ion chậm. Công thức B6 với 50% Indion 254/VER.HCl, 45%
cellulose vi tinh thể và 5% HPMC có độ hịa tan tn theo USP, mơ hình giải
phóng theo động học bậc 0 với r=0,999 [21].
Nitin D. J. và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl
bằng phương pháp đùn-tạo cầu. Avicel PH101, acid succinic và VER.HCl
được trộn thành khối bột kép. Thêm dung dịch HPMC K4M 1% từ từ vào hỗn
hợp bột, khối bột ẩm được đưa qua máy đùn và được cắt thành các đoạn nhỏ,
sau đó cho vào máy tạo cầu, dưới tác dụng của lực ly tâm pellet được tạo
thành có dạng hình cầu, sấy khô và tiến hành bao KSGP bằng nồi bao truyền
thống với quy mô 10g/mẻ. Thành phần của hỗn dịch bao KSGP gồm có:
Eudragit RSPO, RLPO, PEG 4000, talc trong hỗn hợp dung môi isopropyl
alcohol:aceton (tỷ lệ 1:1). Tác giả thiết kế thí nghiệm hai yếu tố đầy đủ là 2
biến Eudragit RSPO (X1) và Eudragit RLPO (X2), gồm 9 công thức thực
nghiệm, tất cả các thành phần khác của pellet được giữ ngun khơng đổi
trong suốt q trình nghiên cứu [22].


30
Kết quả nghiên cứu cho thấy: Kích thước pellet từ 2,03±0,028 mm và
2,07±0,15 mm, có hình cầu từ 82-86%. Khi đo độ hòa tan cho thấy, tỷ lệ %
DCGP giảm từ công thức F1 đến F3 là do nồng độ Eudragit RSPO của màng
bao tăng lên. Khi nồng độ Eudragit RLPO tăng lên ở cơng thức F3, F6 và F9
thì tỷ lệ % DCGP tăng lên. Công thức F6 với tỷ lệ Eudragit RS: RL (6: 1) cho
độ hòa tan tối ưu, đạt yêu cầu của USP. Các công thức F3, F4, F6, F7 và F8
cho mơ hình GPDC theo động học bậc nhất, trong khi các công thức F2, F5
và F1, F9 giải phóng theo mơ hình dạng cốt và mơ hình Peppas Korsmeyer
[22].
Kumud P. và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl

GPKD 24 giờ, acid fumaric và acid malic được thêm vào pellet nhân để cải
thiện độ hòa tan kém khi ở pH cao. Pellet nhân được bào chế bằng kĩ thuật
đùn – tạo cầu: bước 1 tạo hỗn hợp bột kép : gồm VER.HCl, MCC (Avicel
PH101) và acid hữu cơ; bước 2 tạo khối dẻo: hỗn hợp bột kép được thêm dần
tá dược dính là PVP - K30 trong nước tạo khối bột ẩm; bước 3 đùn – tạo cầu:
khối bột ẩm đem đùn tạo sợi và vo tạo cầu ở tốc độ phù hợp; bước 4 sấy khô
và chọn pellet nhân: sản phẩm được sấy khơ và chọn pellet có kích thước từ
0,84 đến 1,50 mm [23].
Bao KSGP cho pellet nhân với thành phần màng bao chứa EC, HPMC
và Eudragit ở các tỷ lệ và độ dày màng bao khác nhau, thử độ hòa tan với
thiết bị cánh khuấy tốc độ 75 vòng/phút, thể tích mơi trường hịa tan 900 ml,
nhiệt độ duy trì ở 37,0±0,5°C, mơi trường hịa tan là dung dịch HCl 0,1N (pH
1,2) trong 2 giờ đầu, trong 4,5 giờ tiếp theo là đệm phosphat pH 6,8 và cuối
cùng là đệm phosphat pH 7,4 cho đến khi DCGP hoàn toàn. Định lượng dược
chất trong mơi trường hịa tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 278
nm. Kết quả cho thấy công thức màng bao ở tỷ lệ EC 45cps : HPMC E5LV
(4:1) và Eudragit NE30D với độ dày màng 22% cho kết quả giải phóng tốt
nhất, đồ thị giải phóng phù hợp với mơ hình [23].


31
Vidyadhara S. và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế pellet
VER.HCl GPKD bằng nồi bao truyền thống với tá dược KSGP là EC và
hydroxylpropyl methyl cellulose phthalat (HPMCP). Pellet nhân được bào
chế bằng phương pháp bồi dần: thành phần bột kép gồm VER.HCl và natri
croscarmellose, sau đó khối bột kép được bồi dần lên các hạt đường nhờ tá
dược dính là dung dịch PVP K-30 trong isopropyl alcohol. Điều kiện của nồi
bao gồm: đường kính vịi phun 1,2 mm, tốc độ quay của nồi bao 15-20
vòng/phút. Pellet nhân được bao lót bằng dung dịch HPMC E5, sau đó tiếp
tục được bao bằng màng polyme tan ở ruột là HPMCP và ngoài cùng là màng

bao KSGP với thành phần là EC, diethyl phthalat, talc, isopropyl alcohol và
aceton [24].
Kết quả nghiên cứu cho thấy: Hiệu suất tạo pellet từ 90-95%, pellet tạo
ra có kích thước hạt nằm trong khoảng 700-800 µm, độ mài mịn của tất cả
các cơng thức đều nhỏ hơn 0,1% và hàm lượng dược chất từ 96-99%. Khi đo
độ hịa tan, các cơng thức đều kéo dài giải phóng đến 18 giờ. Cơng thức
FVL1 đến FVL4 kéo dài giải phóng lên đến 14 giờ, cơng thức FVL5 đến
FVL11 kéo dài thời gian giải phóng lên đến 18 giờ. Tỷ lệ % DCGP giảm khi
tăng nồng độ EC. Trong các cơng thức, cơng thức FVL6 đến FVL11 có tỷ lệ
% DCGP khoảng 80% sau 16 giờ. Các công thức giải phóng đều tn theo mơ
hình động học giải phóng bậc 1 với giá trị R 2 trong khoảng 0,985-0,999, mơ
hình higuchi cho giá trị R2 trong khoảng 0,969-0,998 và cơ chế GPDC từ
pellet kết hợp cả hai quá trình khuếch tán và q trình ăn mịn polyme tan ở
ruột. Khi so sánh độ hòa tan với chế phẩm đối chiếu cho giá trị f 2 nằm trong
khoảng 28 - 89. Các công thức FVL4 và FVL5 cho giá trị f 2>50 cho thấy, độ
hịa tan của các cơng thức này tương tự như viên đối chiếu [24].
John R. và cộng sự (2017) đã khảo sát ảnh hưởng của cellulose vi tinh
thể (Avicel PH102) đến khả năng tạo pellet VER.HCl và carbamazepin. Quá
trình bào chế được tiến hành như sau: Trộn bột kép gồm có 30g Avicel
PH102 với dược chất theo các tỷ lệ 90:10, 75:25, 50:50 và 25:75. Sau đó phun


32
nước cất vào khối bột, trộn đều và sát hạt qua rây có kích thước 841 μm với
lực 11,2 N/cm2. Các đoạn được đưa vào buồng tạo cầu ở các điều kiện: tốc độ
tạo cầu 6 Hz trong 480 giây. Pellet thu được, sấy ở 60°C cho đến khi độ ẩm
nhỏ hơn 10%. Sau đó, lựa chọn các pellet có đường kính lớn hơn 250μm để
đánh giá tiêu chuẩn chất lượng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: pellet VER.HCl
có độ mài mịn thấp hơn, có khả năng chịu nén cao hơn và khả năng chảy tốt
hơn so với pellet carbamazepin. Với tá dược Avicel PH102 đã giải phóng hơn

80% VER.HCl trong vịng 10 phút, trong khi giải phóng hơn 75%
carbamazepin trong vịng 15 phút. Ngược lại, Avicel PH101 khơng ảnh
hưởng đến độ hịa tan của VER.HCl, nhưng chỉ giải phóng khoảng 30%
carbamazepin trong vòng 1 giờ. Nguyên nhân là do Avicel PH102 có ái lực
cao với các phân tử nước nên làm tăng khả năng thấm ướt khi tỷ lệ dược chất
trong pellet tăng. Hơn nữa, các pellet có hàm lượng dược chất cao (>50g) sẽ
gây ra tương tác giữa các hạt hoặc số lượng hạt tạo thành không đủ, dẫn đến
pellet sẽ nhỏ, dễ bở, độ chảy kém và hình thái khơng đều. Tác giả cũng chỉ ra,
tỷ lệ tá dược:dược chất (50:50) cho hiệu suất tạo pellet cao nhất và có đặc
điểm cơ học và hình thái tối ưu. Pellet tạo ra có dạng hình cầu, độ chảy và độ
mài mịn tốt [25].
Tóm lại, từ các nghiên cứu đã thực hiện, rút ra một số nhận xét như sau:
- Phương pháp bào chế hay được sử dụng là đùn - tạo cầu, rất ít nghiên
cứu tiến hành bào chế theo phương pháp bồi dần, sau đó bao màng kiểm sốt
giải phóng. Ngun nhân có thể do phương pháp bồi dần cho hiệu suất khơng
cao, khó tự động hóa và khó khăn trong q trình kiểm sốt các thơng số thiết
bị.
- Trong các tá dược độn sử dụng nhiều nhất là Avicel PH102, các
polyme kiểm sốt giải phóng của màng bao là: Eudragit RS, HMAS, EC,
HPMCP, HPMC, Eudragit NE 30D, Eudragit L30D55, Eudragit RL 30D,
Kollicoat SR 30 D, Kollicoat MAE 30 DP, Eudragit RSPO, RLPO. Các mẫu
pellet được bao bằng các polyme trên ở tỷ lệ thích hợp đều đạt các yêu cầu


33
chất lượng đã đề ra: độ mài mòn, hiệu suất tạo pellet, hàm lượng, kéo dài q
trình giải phóng dược chất trên 12 giờ. Trong đó, EC phối hợp với 1 polyme
thân nước khác đã thể hiện khả năng kiểm sốt giải phóng trong q trình đo
độ hịa tan.
1.2. TỔNG QUAN VỀ PELLET

1.2.1. Khái niệm
Những năm đầu thế kỷ XX, thuật ngữ pellet đã xuất hiện trong nhiều
ngành công nghiệp, với mục đích tạo ra một loại hạt đạt yêu cầu về kích thước
và hình dạng mong muốn. Hiện nay, các nghiên cứu về pellet ngày càng phát
triển cùng với các kỹ thuật bào chế pellet nhanh hơn, rẻ hơn và hiệu suất cao
hơn, cả về công thức và quy trình sản xuất [26], [27].
Đã có nhiều tác giả đưa ra các khái niệm khác nhau về pellet, tuy nhiên có
thể định nghĩa pellet như sau: Pellet là những “hạt th́c nhỏ” có dạng hình
cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được
hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược
khác nhau. Ngồi ra, cịn có micropellet đó là những hạt nhỏ có đường kính chỉ
từ 500 đến 700 µm [28], [29], [30], [31].
Pellet gồm có hai loại: bao hoặc khơng bao. Đối với pellet khơng bao thì
phải có độ bền cơ học cao, bề mặt mịn, đồng nhất và dễ trơn chảy, có đường
kính tối ưu từ 600 đến 1000 μm. Đối với pellet bao, cũng có các đặc tính như
trên, ngồi ra phải đạt yêu cầu về đồng đều hàm lượng khi đưa vào các dạng
bào chế và KSGP DC tại vị trí mong muốn trong đường tiêu hóa [32], [33].
1.2.2. Ưu, nhược điểm của pellet
Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế
phẩm trung gian được đóng vào các dạng bào chế như viên nén, viên nang...
[34]. Pellet có những ưu nhược điểm như sau:
a. Ưu điểm
- Về công nghệ bào chế: dễ đạt độ đồng đều khối lượng và hàm lượng,
trơn chảy tốt, giảm bụi mịn trong quá trình sản xuất, dễ bao màng KSGP.


34
- Về điều trị: Giảm sự dao động của tốc độ hấp thu cũng như nồng độ
thuốc trong máu, làm tăng SKD của th́c. Hạn chế kích ứng trên niêm mạc
đường tiêu hóa. Pellet dạng màng KSGP giải phóng DC dễ tn theo động học

bậc khơng. Có thể phối hợp các DC tương kỵ với nhau trong một dạng bào chế
[35], [36].
b. Nhược điểm
- Khó dập thành viên nén, nên thường được đóng vào viên nang cứng.
- Địi hỏi nhiều trang thiết bị chuyên dụng, phức tạp làm tăng chi phí sản
xuất.
- Đợ đờng đều về khới lượng và hàm lượng DC phụ thuộc vào độ đồng
đều về kích thước, tỷ trọng, trạng thái bề mặt và hàm lượng DC trong pellet.
- Kiểm sốt q trình sản xuất rất phức tạp [37], [38].
1.2.3. Ứng dụng của pellet
- Dạng giải phóng ngay: Như pellet rã nhanh hoặc pellet hòa tan nhanh.
- Dạng giải phóng có kiểm sốt: Các pellet khác nhau của các DC tương kỵ
với nhau có thể kết hợp trong cùng một dạng bào chế [39].
1.2.4. Tá dược trong bào chế pellet
Các tá dược trong bào chế pellet cần có các u cầu sau:
- Khơng tương tác với DC và với các tá dược khác. Không hấp phụ mạnh
DC, khơng được hình thành các liên kết để cản trở q trình giải phóng thuốc.
- Có diện tích bề mặt lớn, để dễ dàng phối hợp trong pellet.
- Có khả năng kết dính tốt.
- Cho hiệu suất cao, đạt độ bền cơ học, dễ tạo hình cầu, bề mặt nhẵn, ít bở
và phân bố kích thước hẹp [40], [41].
Trong trường hợp pellet nhân chứa các bột đường dễ hòa tan, Lijuan T. và
cộng sự (2000) đã nghiên cứu kỹ tác dụng của nhân hòa tan nhanh đối với pellet
clorpheniramin maleat [42]. Với các tá dược không tan trong nước như MCC, sẽ
không tạo ra chênh lệch áp suất thẩm thấu trên màng polyme và quá trình giải


35
phóng thuốc khơng bị đẩy nhanh. Ngồi ra, MCC liên kết mạnh với DC do đó
làm trì hỗn q trình giải phóng thuốc [43].

Sau đây, là một số tá dược thông dụng nhất hay được sử dụng:
* Cellulose vi tinh thể (MCC): được thủy phân từ cellulose, có nguồn gốc
thực vật dạng sợi. Trong q trình thủy phân, dạng vơ định hình được loại bỏ và
giữ lại dạng tinh thể, sau đó làm khơ tạo ra vi tinh thể của cellulose. Hiện nay,
MCC được sử dụng rộng rãi trong các pellet nhân như một tá dược độn có tính
chất tạo cầu, do có nhiều ưu điểm nên giúp cho dễ dàng tạo ra các pellet có độ
bền và hình cầu. MCC có cấu tạo như các hạt xốp nên có tác dụng giữ nước.
Trong quá trình ép đùn, nước bị mất đi và hoạt động như chất làm trơn [44].
MCC cũng có thể hoạt động như một loại gel kết tinh, trong đó các hạt MCC
được chia nhỏ thành các tiểu phân nhỏ hơn trong quá trình ép đùn [45].
Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng pellet với tá dược MCC rất cứng và
không dễ bị biến dạng hoặc vỡ [46]. MCC từ các nguồn khác nhau cũng rất
khác nhau về kích thước hạt trung bình, độ ẩm và hiệu quả tạo cầu. Nhiều loại
MCC khác nhau (Avicel RC, RL và PH 101) khi được khảo sát để bào chế
pellet ở điều kiện giống nhau, cho thấy có sự thay đổi đáng kể về kích thước và
độ trịn của pellet [47]. Ảnh hưởng của loại Avicel RC, RL đến chất lượng của
pellet (kích thước, độ cầu và giải phóng thuốc) đã được chứng minh và làm
chậm quá trình giải phóng thuốc do có hình thành cấu trúc dạng gel trong nước
với sự có mặt của NaCMC. Trong khi, pellet chứa Avicel PH101 khơng thay
đổi trong mơi trường hịa tan và cho tốc độ giải phóng DC nhanh hơn [48]. Việc
kết hợp lactose và dicalci phosphat dihydrat (DCPD) với MCC trong quá trình
bào chế pellet bằng phương pháp đùn-tạo cầu cho thấy lactose làm giảm độ tròn
và DCPD làm tăng độ tròn. Tuy nhiên, độ bở của pellet được tăng lên và độ hòa
tan của DC cũng tăng khi tăng tỷ lệ lactose [49].
Ngồi ra, cịn sử dụng phối hợp cyclodextrin với MCC như một tá dược hỗ
trợ tạo pellet. Cyclodextrin có khả năng hịa tan trong nước hơn MCC, giữ nước
và tạo ra các pellet có đường kính và độ bở lớn hơn. Trong trường hợp này, các