LÊ THỊ MAI SƢƠNG NGHIÊN cứu cải THIỆN độ hòa TAN của GRISEOFULVIN từ VIÊN nén KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ MAI SƢƠNG

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN
ĐỘ HỊA TAN CỦA GRISEOFULVIN
TỪ VIÊN NÉN

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2021


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ MAI SƢƠNG
Mã sinh viên: 1601677

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN
ĐỘ HÒA TAN CỦA GRISEOFULVIN
TỪ VIÊN NÉN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc

HÀ NỘI – 2021

LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh
Duyên, người đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình
học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận này.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Phạm Văn Hùng, người thầy, người anh
đã ln tận tình chỉ bảo, đưa ra nhiều lời khuyên quý giá trong suốt thời gian thực hiện
đề tài.
Xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy cơ giáo, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công
nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia, Bào chế, Hóa phân tích - Độc chất
- Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện để em hoàn thành khóa luận.
Em xin cảm ơn các thầy cơ giáo, các cán bộ viên chức trường Đại học Dược Hà Nội
đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong 5 năm học qua.
Em xin gửi lời cảm ơn tới các bạn tại phịng thí nghiệm Bào chế cơng nghiệp, những
người đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ em rất nhiều trong suốt khoảng thời gian thực hiện
nghiên cứu cùng nhau. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã ln
quan tâm, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, tháng 6 năm 2021
Sinh viên
Lê Thị Mai Sƣơng


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ................................................................................................ 2
1.1. TỔNG QUAN VỀ GRISEOFULVIN ......................................................................... 2

1.1.1. Cơng thức hóa học ................................................................................................ 2
1.1.2. Nguồn gốc ............................................................................................................. 2
1.1.3. Tính chất lý hóa ..................................................................................................... 2
1.1.4. Tác dụng dược lý................................................................................................... 3
1.1.5. Dược động học ...................................................................................................... 3
1.1.6. Dạng thuốc và hàm lượng ..................................................................................... 3
1.1.7. Chỉ định và liều dùng ............................................................................................ 3
1.1.8. Một số dạng bào chế chứa griseofulvin trên thị trường ........................................ 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ KĨ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA
VIÊN NÉN ..............................................................................................................................
1.2.1. Làm giảm thời gian rã của viên nén ...................................................................... 5
1.2.2. Sử dụng chất diện hoạt .......................................................................................... 7
1.2.3. Sử dụng tá dược dính ............................................................................................ 8
1.2.4. Làm giảm kích thước tiểu phân dược chất ............................................................ 8
1.2.5. Tạo phức chất với beta - cyclodextrin ................................................................... 8
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC
CỦA GRISEOFULVIN ....................................................................................................... 9
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ................................................................................................................... 13
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ ...................................................................................... 13
2.1.1. Nguyên liệu ......................................................................................................... 13
2.1.2. Thiết bị ................................................................................................................ 13
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ....................................................................................... 14
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................................. 14
2.3.1. Phương pháp bào chế: Bào chế theo phương pháp xát hạt ướt ........................... 14
2.3.2. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức .......................... 15
2.3.3. Phương pháp đánh giá ......................................................................................... 16

5

2.3.4. Phương pháp xử lí số liệu ................................................................................... 20
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ....................................... 21
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA
PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG DƢỢC CHẤT
TRONG VIÊN NÉN GRISEOFULVIN .......................................................................... 21
3.1.1. Tính đặc hiệu ....................................................................................................... 21
3.1.2. Tính tuyến tính .................................................................................................... 21
3.1.3. Độ đúng ............................................................................................................... 22
3.1.4. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian ................................................................. 23
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA CÁC YẾU TỐ THUỘC
CÔNG THỨC ĐẾN MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƢỢNG CỦA VIÊN NÉN ............ 23
3.2.1. Kết quả đánh giá một số tính chất của nguyên liệu griseofulvin dùng trong
nghiên cứu ..................................................................................................................... 23
3.2.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến một số chỉ
tiêu chất lượng của viên nén ......................................................................................... 25
3.3. QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM VÀ TỐI ƢU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN
GRISEOFULVIN 500 mg ................................................................................................. 34
3.3.1. Quy hoạch thực nghiệm ...................................................................................... 35
3.3.2. Mối quan hệ giữa các biến đầu vào và các biến đầu ra....................................... 36
3.3.3. Không gian thiết kế ............................................................................................. 39
3.3.4. Bào chế, đánh giá công thức tối ưu cuối cùng và đề xuất một số chỉ tiêu chất
lượng cho viên nén griseofulvin 500 mg ...................................................................... 40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

Grs

: Griseofulvin

BP 2020

CT

: British Pharmacopeia 2020 (Dược điển Anh 2020)
: Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại
sinh dược học)
: Công thức

Cros

: Crospovidon

RSD

: Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

DĐVN V

: Dược điển Việt Nam V

ĐHT

: Độ hịa tan

EtOH

: Ethanol

GPDC

: Giải phóng dược chất

HPC

: Hydroxypropyl cellulose

MgSt

: Magnesi stearat

Na.cros

: Natri croscarmellose

Na.S.G

: Natri starch glycolat

NaCMC

: Natri carboxymethylcellulose

PVP

: Polyvinyl pyrrolidone

PEG

: Polyethylen glycol

RN

: Rã ngoài

RT

: Rã trong

SD

: Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SLS

: Natri lauryl sulfat

STT

: Số thứ tự

TB

: Trung bình

USP

: United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)

vđ

: Vừa đủ

BCS


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa griseofulvin có trên thị trường .......................................... 4
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu .......................................................... 13
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ....................................................................... 13
Bảng 2.3. Thành phần dự kiến của công thức viên nén griseofulvin 500 mg ...................... 14
Bảng 2.4. Giá trị tối ưu và khoảng biến thiên của các biến đầu ra ....................................... 15
Bảng 3.1. Kết quả thẩm định tính đặc hiệu .......................................................................... 21
Bảng 3.2. Độ hấp thụ của griseofulvin trong môi trường EtOH 96% .................................. 21
Bảng 3.3. Kết quả thẩm định độ đúng .................................................................................. 22
Bảng 3.4. Kết quả thẩm định độ lặp lại và độ chính xác trung gian..................................... 23
Bảng 3.5. Kết quả đo kích thước tiểu phân griseofulvin nguyên liệu sử dụng trong
nghiên cứu............................................................................................................................. 24
Bảng 3.6. Công thức viên nén griseofulvin với một số loại tá dược độn khác nhau........... 25
Bảng 3.7. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu viên với các loại tá dược
độn khác nhau ....................................................................................................................... 25
Bảng 3.8. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ các mẫu viên với các tá dược độn khác
nhau ....................................................................................................................................... 25
Bảng 3.9. Công thức viên nén griseofulvin với các loại TDSR khác nhau .......................... 27

Bảng 3.10. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén griseofulvin với
các loại TDSR khác nhau ..................................................................................................... 27
Bảng 3.11. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ các mẫu viên với các TDSR khác nhau .. 27
Bảng 3.12. Công thức viên nén với lượng và cách phối hợp Na.S.G khác nhau ................. 28
Bảng 3.13. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén với lượng và cách phối
hợp Na.S.G khác nhau ......................................................................................................... 29
Bảng 3.14. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ các mẫu viên với lượng và cách phối
hợp Na.S.G khác nhau .......................................................................................................... 29
Bảng 3.15. Công thức viên nén griseofulvin với các loại tá dược tăng độ hòa tan khác
nhau ....................................................................................................................................... 30
Bảng 3.16. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén sử dụng các tá dược
tăng độ hòa tan khác nhau .................................................................................................... 30
Bảng 3.17. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ các mẫu viên với lượng và các loại tá
dược tăng ĐHT khác nhau .................................................................................................... 31


Bảng 3.18. Công thức viên nén griseofulvin với lượng và cách phối hợp SLS khác nhau .. 31
Bảng 3.19. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén với lượng và cách phối
hợp SLS khác nhau ............................................................................................................... 32
Bảng 3.20. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ các mẫu viên với lượng và cách phối
hợp SLS khác nhau ............................................................................................................... 32
Bảng 3.21. Công thức viên nén với các lượng tá dược trơn khác nhau ............................... 33
Bảng 3.22. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén với lượng tá dược trơn
khác nhau .............................................................................................................................. 33
Bảng 3.23. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ các mẫu viên với lượng tá dược trơn
khác nhau .............................................................................................................................. 34
Bảng 3.24. Các biến đầu vào được lựa chọn trong quy hoạch thực nghiệm ........................ 35
Bảng 3.25. Các công thức thiết kế trong quy hoạch thực nghiệm và kết quả giá trị thực
nghiệm các biến đầu ra ......................................................................................................... 36
Bảng 3.26. Kết quả phân tích phương sai các phương trình hồi quy tìm được .................... 36

Bảng 3.27. Hệ số của các phương trình hồi quy tìm được ................................................... 37
Bảng 3.28. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng các mẻ viên của công thức R....... 40
Bảng 3.29. Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng theo thời gian ............................................... 40
Bảng 3.30. Một số chỉ tiêu chất lượng được đề xuất cho viên nén griseofulvin 500 mg ..... 41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của griseofulvin ........................................................................ 2
Hình 1.2. Sơ đồ q trình giải phóng dược chất từ viên nén .................................................. 5
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ griseofuvin
trong môi trường ethanol 96% .............................................................................................. 22
Hình 3.2. Hình dạng tiểu phân griseofulvin ......................................................................... 24
Hình 3.3. Đồ thị phân bố kích thước của các tiểu phân griseofulvin ................................... 24
Hình 3.4. Độ hịa tan của các mẫu viên với các tá dược độn khác nhau .............................. 26
Hình 3.5. Độ hịa tan của các mẫu viên với các loại TDSR khác nhau ................................ 28
Hình 3.6. Độ hịa tan của các mẫu viên có lượng và cách phối hợp Na.S.G khác nhau ...... 29
Hình 3.7. Độ hòa tan của các mẫu viên với các loại tá dược tăng ĐHT khác nhau ............. 31
Hình 3.8. Độ hịa tan của các cơng thức có lượng, cách phối hợp SLS khác nhau .............. 32
Hình 3.9. Độ hịa tan của các mẫu viên có lượng tá dược trơn khác nhau ........................... 34
Hình 3.10. Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ giữa các biến đầu ra và biến đầu
vào ......................................................................................................................................... 38
Hình 3.11. Khơng gian thiết kế viên griseofulvin ................................................................ 39


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hơn 40% thuốc mới phát triển hiện nay đều có độ tan kém trong nước, độ tan kém của
dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng bào chế đường uống [13]. Việc
tăng sinh khả dụng cho các dược chất kém tan vẫn còn là một trong những thách thức lớn
cho các nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm và ngành công nghiệp dược phẩm.
Griseofulvin là một thuốc đầu tay trong điều trị nấm hiện nay ở nước ta. Tuy nhiên

griseofulvin hầu như không tan trong nước. Theo bảng phân loại sinh dược học
(biopharmaceutical clasification system), griseofulvin thuộc nhóm II, là dược chất khó tan,
dễ thấm [20]. Hiện nay, có nhiều dạng bào chế của griseofulvin như viên nén, hỗn dịch,
kem bôi da... [32]. Ở Việt Nam, dạng bào chế được sử dụng chính của griseofulvin là viên
nén, được bào chế dưới dạng các hàm lượng khác nhau.
Với đặc tính khó tan của griseofulvin, nhiều nghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hịa
tan của griseofulvin từ viên nén đã được cơng bố [17], [21], [22]. Với những lý do trên, để
đạt hiệu quả cao và thuận tiện trong việc điều trị, chúng tơi thực hiện đề tài “Nghiên cứu
cải thiện độ hịa tan của griseofulvin từ viên nén” với các mục tiêu như sau:
1. Đánh giá được sự ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc cơng thức đến độ hịa tan của
griseofulvin từ viên.
2. Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa được cơng thức viên nén
griseofulvin 500 mg, bước đầu đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén.

1


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ GRISEOFULVIN
1.1.1. Công thức hóa học
- Cơng thức cấu tạo

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của griseofulvin
- Tên khoa học: (1’S, 3-6’R)-7-cloro-2’, 4, 6-trimethoxy-6’-methylspiro[benzofuran2(3H), 1’-[2]cyclohexen]-3,4’-dion.
- Công thức phân tử: C17H17ClO6.
- Khối lượng phân tử: 352,8.
- Tên chung quốc tế: Griseofulvin [5].
1.1.2. Nguồn gốc
Thu được từ việc nuôi cấy chủng Penicillium griseofulvum hoặc bằng các phương pháp
khác [5].

1.1.3. Tính chất lý hóa
- Cảm quan: Bột mịn màu trắng hoặc trắng ánh vàng, kích thước hạt thường nhỏ hơn 5
µm mặc dù vẫn có thể có các hạt kích thước lớn hơn 30 µm [5].
- Log P: 2,18; Nhiệt độ nóng chảy khoảng 220 °C [33].
- Độ tan: Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong dimethylformamid và trong
tetracloroethan, khó tan trong ethanol và methanol [5].
o Độ tan trong nước: 8,64 mg/L ở 250C.
o Độ tan trong N,N- dimethylformamid ở 250C: 12-14 g/100 ml.
o Tan nhẹ trong một số dung môi: ethanol, cloroform, methanol, acid acetic, aceton,
benzen, ethyl acetat [33].
- Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), Grs được phân loại vào nhóm II, khó tan,
dễ thấm [20].
2


1.1.4. Tác dụng dƣợc lý
Grs là kháng sinh chống nấm có nguồn gốc từ Penicillium griseofulvum hoặc từ các
Penicillium khác. Tác dụng chống nấm của Grs là do phá vỡ cấu trúc thoi gián phân tế
bào, nên làm ngừng pha giữa của phân bào. Một cơ chế tác dụng khác cũng được đề cập
đến là Grs tạo ADN khiếm khuyết khơng có khả năng sao chép. Grs đọng vào các tế bào
tiền thân keratin tạo ra môi trường bất lợi cho nấm xâm nhập. Da, tóc và móng bị nhiễm
bệnh sẽ được thay thế bằng các mô lành không bị nhiễm nấm. Grs ức chế phát triển các
nấm da Trichophyton đặc biệt là T. rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes, T.
verrucosum, T. megninii, T. gallinae, T. schoenleinii, Microsporum như (M. audouinii, M.
canis, M. gypseum) và Epidermophyton floccosum [2].
1.1.5. Dƣợc động học
Hấp thu: Sau khi uống, Grs hấp thu chủ yếu ở tá tràng, Grs vi tinh thể có độ hấp thu
thay đổi từ 25% đến 70% và tăng đáng kể nếu uống cùng hoặc sau khi ăn thức ăn có
lượng chất béo cao, Grs dạng tinh thể siêu nhỏ hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống.
Phân bố: Sau khi hấp thu, Grs tập trung ở da, tóc, móng, gan, mơ mỡ và cơ xương. Grs

tích lũy vào các tế bào tiền thân keratin và có ái lực cao với các mô nhiễm bệnh. Thuốc
cũng liên kết chặt chẽ với các lớp keratin mới. Có thể phát hiện thấy thuốc ở vỏ ngoài của
lớp sừng ngay sau khi uống. Khi ngừng thuốc nồng độ Grs trong da giảm nhanh hơn trong
huyết tương. Trong vòng vài ngày sau khi ngừng thuốc sẽ khơng cịn tìm thấy ở da và
trong vịng 4 ngày sẽ khơng cịn trong huyết tương.
Thải trừ: Grs có thời gian bán thải 9 - 24 giờ. Thuốc bị oxy hóa khử methyl bởi
enzym P450 và liên hợp với glucoronic chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa chính 6-demethyl
griseofulvin khơng có tác dụng trên vi sinh vật [2].
1.1.6. Dạng thuốc và hàm lƣợng
- Grs microsize (vi hạt): Viên nén: 250 mg, 500 mg; viên nang: 250 mg; hỗn dịch uống:
125 mg/5 ml (120 ml).
- Grs ultramicrosize (siêu vi hạt): Viên nén: 125 mg, 165 mg, 250 mg, 330 mg; viên bao
phim: 125 mg, 250 mg [2].
1.1.7. Chỉ định và liều dùng

3


- Chỉ định: Grs dạng uống được dùng để điều trị các bệnh nhiễm nấm ngồi da, tóc và
móng khơng đáp ứng với điều trị tại chỗ, bao gồm nấm da toàn thân, nấm da chân, nấm
da đùi, nấm râu, nấm da đầu và nấm móng do các lồi Trichophyton, Microsporum hoặc
Epidermophyton gây ra.
- Liều dùng:
Người lớn: Grs microsize: 500 - 1000 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần.
Grs ultramicrosize: 330 mg/ngày hoặc 375 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều
lần. Liều tới 750 mg/ngày được dùng cho nhiễm nấm khó chữa trị hơn, điều trị triệt để
nhiễm nấm móng hoặc nấm da chân.
Trẻ em: Trẻ em lớn hơn 2 tuổi: Thường dùng 10 - 20 mg/kg/ngày, uống một lần hoặc
chia 2 lần với nấm da đầu. Grs ultramicrosize: Liều thường dùng 7,3 mg/kg/ngày (khoảng
5 - 15 mg/kg/ngày), uống một lần hoặc chia 2 lần (liều tối đa: 750 mg/ngày). Thời gian

điều trị: Phụ thuộc vào mức độ nhiễm nấm và độ dày của lớp sừng ở vùng bị nhiễm [2].
1.1.8. Một số dạng bào chế chứa griseofulvin trên thị trƣờng
Một số chế phẩm chứa Grs trên thị trường được trình bày trong bảng 1.1 [32].
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa griseofulvin có trên thị trường
Tên biệt
Hàm
Dạng
STT
Tá dƣợc
Công ty sản xuất
dƣợc
lƣợng bào chế
tinh bột sắn, lactose,
Công ty cổ phần
Griseofulvin
Viên
1
250 mg
povidon, talc, magnesi
hoá dược phẩm
250 mg
nén
steartat, ethanol 96%
Mekophar
2

3

4

Griseofulvin
500 mg
500 mg

Griseofulvin
125mg
125 mg

Gris-PEG
250 mg

250 mg

Viên
nén

Viên
nén

Viên
nén bao
phim

magnesi stearat, natri
lauryl sulfat, tinh bột mì,
povidon K30, lactose
lactose monohydrat, tinh
bột ngơ, cellulose vi tinh
thể, povidon, poloxamer
188, lactose khan, silicon

dioxid, crospovidon,
magnesi stearat
lactose, methylcellulose,
PEG 400, PEG 8000,
povidon, natri lauryl
sulfat, methylparaben,
magnesi stearat, aerosil,
bột TiO2
4

Công ty cổ phần
hóa dược phẩm
Mekophar

Rising
Pharmaceuticals

Pedinol
Pharmacal, Inc.


5

Griseofulvin

6

Griseofulvin
5%

125
mg/ml

5%

NaCMC, α- tocopherol,
chất màu nhân tạo, hương
vị nhân tạo, glycerin, acid
hydrocloric, cellulose vi
Hỗn
tinh thể, PEG, simethicon,
dịch
methylparaben,
propylparaben, natri
alginat, natri hydroxyd,
natri lauryl sulfat, sucrose
Vaselin, parafin,
Hydrogenated castor oil
(PEG và dầu thầu dầu),
Kem bôi natri lauryl sulfat,
da
glycerin, glyceryl
monostearat, tinh dầu hoa
hồng, ethanol 96%, nước
tinh khiết

Physicians Total
Care, Inc.

Cơng ty cổ phần

hố dược phẩm
Mekophar

1.2. TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ KĨ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA
VIÊN NÉN
1.2.1. Làm giảm thời gian rã của viên nén
Theo Wagner q trình hịa tan và hấp thu được chất từ viên xảy ra như sơ đồ hình 1.2.
Sơ đồ cho thấy rã và hịa tan là hai q trình liên quan chặt chẽ với nhau. Q trình hịa
tan, hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính lý hóa của dược
chất và mơi trường hịa tan.

Hình 1.2. Sơ đồ q trình giải phóng dược chất từ viên nén

5


Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu
của tiểu phân dược chất với mơi trường hịa tan, tạo điều kiện cho q trình hịa tan dược
chất. Do tá dược rã đóng vai trị rất quan trọng trong q trình giải phóng dược chất nên
khi bào chế viên nén, nhằm giảm thời gian rã của viên để tăng tốc độ và mức độ hòa tan
dược chất, các nhà bào chế thường thêm tá dược rã vào công thức viên [1], [10]. Cơ chế
rã của viên: trước đây người ta thiên về giải thích do sự trương nở của tá dược trong viên.
Gần đây theo quan điểm sinh học người ta nhấn mạnh cơ chế vi mao quản, các tá dược rã
có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đều trong viên. Khi
tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lịng viên nhờ
lực mao dẫn. Nước sẽ hòa tan và làm trương nở các thành phần của viên, phá vỡ cấu trúc
viên [3], [1].
Một số tá dược siêu rã thường dùng:
- Natri starch glyconat (Na.S.G) có 3 loại, loại A và B: natri liên kết chéo với phần O carboxymethyl của tinh bột khoai tây, có chứa từ 2,8 - 4,2% và 2,0 - 3,4% natri, loại C:
natri liên kết chéo bằng việc khử nước với phần O - carboxymethylat của tinh bột, có

chứa 2,8 - 5,0% natri. Tiểu phân Na.S.G có dạng oval hoặc dạng hình cầu, khả năng trơn
chảy và chịu nén tốt, thường được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén. Có
thể dùng dập thẳng hoặc xát hạt ướt, nồng độ sử dụng từ 2 - 8%, thường là 4%. Quá trình
rã xảy ra nhanh chủ yếu do cơ chế vi mao quản và trương nở. Một số sản phẩm thương
mại như Primojel, Explotab…[30], [20].
- Natri croscarmellose (Na.cros) là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl
cellulose (NaCMC). Tiểu phân dạng thơ có cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ
trơn chảy rất kém. Vì vậy trước khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp để làm gãy
các sợi polyme để cải thiện độ trơn chảy. Một số sản phẩm thương mại sẵn có như Ac-DiSol, Disolcel [6].
- Crospovidon (Cros) được tạo bởi liên kết chéo của các monome vinyl - 2 - pyrrolidon,
tiểu phân có dạng hình cầu, có độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng trương nở mạnh. Một
vài sản phẩm thương mại là Kollidon, Polyplasdon với nồng độ sử dụng khoảng 3 - 5%
[6], [20].
Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian rã của tá dược siêu rã:
6


- Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do làm
tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở của các TDSR.
- Cấu trúc phân tử của TDSR: với natri starch glycolat, khả năng trương nở sẽ tỷ lệ nghịch
với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl.
- Lực dập viên: liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến độ rã và
khả năng giải phóng dược chất của viên. Lực nén thấp làm viên xốp nên viên hút nước
nhanh và rã nhanh, lực nén cao thì hệ thống vi mao quản giảm đi, lực mao dẫn dẫn nước
vào trong lòng viên kém nên viên rã chậm. Vì vậy lực nén viên cần ở mức độ vừa phải
phù hợp với từng loại tá dược. Andries F và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các
yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ natri starch glyconat đến thời gian rã và khả năng GPDC
trong viên furosemid cho kết quả ở nồng độ natri starch glycolat dưới 0,65% viên không
rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và % giải phóng dược chất (% GPDC) tỷ lệ
thuận với nồng độ natri starch glycolat, tỷ lệ nghịch với lực dập [15].

- Tỷ lệ TDSR: thơng thường, tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả năng trương
nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên đối với một số TDSR, tỷ lệ TDSR
quá cao thì khả năng rã khơng tăng mà cịn giảm do tạo màng gel bao bọc bề mặt dược
chất làm giảm thời gian rã của viên và giảm khả năng GPDC [30].
- Cách phối hợp TDSR: có thể dùng ở dạng rã trong hoặc rã ngồi hoặc phối hợp cả hai,
ví dụ: viên β - aminobenzonic sử dụng TDSR ở dạng rã ngoài cho kết quả tốt, viên
paracetamol phối hợp cả rã trong và rã ngồi cho kết quả độ hịa tan tốt [8]. Viên
clorpheniramin maleat 4 mg rã nhanh khi sử dụng cả hai loại TDSR là natri starch
glyconat 5% rã trong, 1% rã ngoài và natri croscarmellose 5% rã trong, 1% rã ngoài [9].
1.2.2. Sử dụng chất diện hoạt
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học trong phân tử chứa các phần thân dầu
và thân nước, có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách làm thay
đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ hòa tan dược chất của các chất diện hoạt
là do cải thiện tính thấm, đồng thời giảm sự kết tập các tiểu phân dược chất, do đó làm
tăng diện tích tiếp xúc của tiểu phân dược chất với mơi trường hịa tan [10]. Các chất diện
hoạt thường được phân thành 4 nhóm theo cấu trúc phân tử:
- Chất diện hoạt anion: natri lauryl sulfat…
7


- Chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid…
- Chất diện hoạt lưỡng tính: n-dodecyl betain, n-dimethyl betain…
- Chất diện hoạt khơng ion hóa: polysorbat 80, labrasol… [6].
1.2.3. Sử dụng tá dƣợc dính
Bản chất của tá dược dính (TDD) là các tá dược keo thân nước, dễ hòa tan trong
nước, tạo dung dịch có độ nhớt cao, có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa
tan dược chất. Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể làm
tăng tốc độ hịa tan của dược chất, các tá dược này tạo thành một màng thân nước, do đó
dược chất dễ hịa tan hơn. Trong số các tá dược dính thì polyvinyl pyrrolidon (PVP) và hồ
tinh bột ít ảnh hưởng đến độ tan của dược chất, PVP thường được sử dụng ở nồng độ 0,5 5,0%. Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng chịu nén tốt [1].

1.2.4. Làm giảm kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất
Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng lớn đến SKD và hiệu lực điều trị của thuốc, đặc
biệt là các dược chất có độ tan là giai đoạn giới hạn tốc độ hấp thu. Các dược chất khó tan
có thể được nghiền đến dạng siêu mịn để làm tăng độ hòa tan và cải thiện SKD. Trong
bào chế, các viên có hàm lượng nhỏ cần phải sử dụng dược chất được nghiền thật mịn,
tuy nhiên hạn chế của phương pháp này là khó kiểm sốt về hình dạng và kích thước của
các tiểu phân và nghiền mịn quá lại khó trộn do ảnh hưởng của lực hút tĩnh điện và một số
dược chất không bền với điều kiện môi trường khi được nghiền quá nhỏ [4].
Phương pháp này đã được áp dụng cho griseofulvin, progesteron, spironolacton,
diosmin, và fenofibrat [18], [24].
1.2.5. Tạo phức chất với beta - cyclodextrin
Dược chất được tạo phức theo nhiều cơ chế khác nhau như: tạo liên kết với các chất vô
cơ, tạo phức chelat, tạo phức lồng, tạo phức phân tử… [16], trong đó cơ chế tạo phức lồng
với β-cyclodextrin (β-CD) hay được áp dụng để tăng độ tan và tốc độ hịa tan của dược
chất ít tan. Hiện nay β-CD và dẫn chất được sử dụng rộng rãi trong dược phẩm dưới nhiều
dạng bào chế để cải thiện sinh khả dụng của dược chất [23].
β-CD là các phân tử vòng có nguồn gốc từ tinh bột với một số tên thương mại như
Cyclomylose, Cyclomaltol… Phân tử β-CD là oligosaccarid gồm 7 đơn vị α-Dglucopyranose liên kết với nhau bởi các liên kết α-1,4-glycosid. Tùy vào số lượng các đơn
8


vị đường mà có các loại cyclodextrin khác nhau (α-CD có 6 đơn vị đường, β-CD có 7 đơn
vị đường và γ-CD có 8 đơn vị đường). Ngày nay đã tổng hợp được nhiều dẫn chất
cyclodextrin khác nhau có thuộc tính lý hóa và sinh học tốt như các dẫn chất ethyl,
methyl, hydroxypropyl [27]. Cơ chế tạo phức đặc trưng nhất của β-CD là khả năng tạo
thành phức lồng vào nhau do có sự phù hợp giữa kích thước phân tử dược chất và lỗ hổng
của vịng β-CD, khơng có liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới nào được hình thành trong
quá trình tạo phức [11], [29].
Phương pháp này đã được áp dụng đối với nhiều dược nhất khó tan, trong đó có
griseofulvin [22].

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC
CỦA GRISEOFULVIN
Nurul K. và cộng sự (2013) đã so sánh độ hòa tan của các viên nén Grs hàm lượng
17,5 mg được bào chế theo phương pháp dập thẳng với công thức (CT) các mẫu viên
gồm: CT1: Grs kích thước cỡ nano; CT2: các hạt chứa hệ hân tán rắn của Grs và PEG
6000; CT3: Grs nguyên liệu thông thường; cả 3 công thức đều sử dụng tá dược độn là
Avicel PH-102 (vừa đủ khối lượng viên là 500 mg), tá dược trơn là MgSt và talc và lượng
Grs trong mỗi công thức là 17,5 mg. Phương pháp đun chảy được chọn để tạo hệ phân tán
rắn: tiến hành đun chảy hỗn hợp gồm Grs với PEG 6000 theo tỉ lệ 2:8 sau đó làm lạnh
nhanh (có khuấy trộn) bằng nước đá. Hỗn hợp được làm khơ trong 24 giờ trong bình hút
ẩm, nghiền nhỏ và rây qua rây 40. Phương pháp tạo hạt kích thước cỡ nano: Grs được đưa
vào buồng chứa bi, sau đó thiết bị chạy với tốc độ 600 vòng/phút trong 10 giờ. Độ hòa tan
viên nén sau bào chế được đánh giá trên thiết bị cánh khuấy, mơi trường hịa tan là natri
lauryl sulfat nồng độ 4%, nhiệt độ 37 ± 0,50C, tốc độ 75 vòng/phút trong 90 phút. Kết quả
cho thấy mẫu viên bào chế từ Grs kích thước nano có tốc độ giải phóng dược chất cao
nhất. Điều này có thể giải thích do kích thước tiểu phân nhỏ nên diện tích bề mặt tiếp xúc
lớn, tương tác giữa tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan tăng lên, làm tốc độ hòa
tan tăng lên [25].
Gifty B. (2017) đã nghiên cứu bào chế viên nén Grs 500 mg. Do đặc tính trơn chảy
kém của Grs và hàm lượng dược chất trong viên lớn (500/630 mg) nên nghiên cứu đã sử
dụng phương pháp tạo hạt ướt để bào chế viên. Tác giả đã tiến hành khảo sát hai loại tá
9


dược dính là gelatin và PVP K30 với lượng khác nhau, đồng thời sử dụng natri lauryl
sulfat làm tá dược tăng độ hòa tan. Viên nén sau khi dập được đánh giá các thơng số như
đường kính viên, lực gây vỡ viên, thời gian rã, hàm lượng dược chất, độ hịa tan của viên
sau 45 phút ở mơi trường hịa tan là dung dịch natri lauryl sulfat 1,5%, thiết bị cánh
khuấy, tốc độ quay 100 vịng/phút, nhiệt độ mơi trường thử là 37,0 ± 0,50C và bước đầu
nghiên cứu độ ổn định của viên. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sử dụng tá dược dính là

PVP K30 với nồng độ 2,05% và natri lauryl sulfat với nồng độ 0,95% cho độ hòa tan của
viên sau 45 phút là 95,19 ± 0,04 % và viên sau 6 tháng (ở điều kiện lão hóa cấp tốc: nhiệt
độ 40 ± 20C, độ ẩm 75 ± 5 %) vẫn đạt các chỉ tiêu chất lượng yêu cầu [21].
Swati P.B. và cộng sự (2019) đã bào chế viên nén giải phóng nhanh Grs bằng phương
pháp dập thẳng với nguyên liệu gồm: hệ phân tán rắn của Grs và các polyme (tổng khối
lượng là 250 mg - cơng thức cho kết quả độ hịa tan cao nhất); tá dược siêu rã (khảo sát 3
loại: crospovidon, natri croscarmellose, natri starch glycolat); tá dược độn (cellulose vi
tinh thể, lactose - vđ khối lượng viên là 500 mg); chất điều vị: natri saccharin; tá dược
trơn: MgSt, talc. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn theo 3 phương pháp: phương pháp
nhào trộn, phương pháp đun chảy và phương pháp bốc hơi dung môi sử dụng các polyme
là PEG 6000, PEG 4000, poloxamer 188, poloxamer 407 và crospovidon với tỷ lệ Grs và
polyme lần lượt là 1:1, 1:3, 1:5, 1:7. Hệ phân tán rắn sau bào chế được đo phổ FTIR, phổ
DSC, độ hịa tan; các cơng thức viên nén được đánh giá về các đặc tính như độ cứng, độ
mài mòn, độ đồng đều khối lượng, hàm lượng thuốc, độ ổn định, độ hòa tan. Kết quả cho
thấy: hệ phân tán rắn chứa Grs và crospovidon với tỷ lệ 1:1 (125 mg : 125 mg) cho kết
quả hòa tan tốt nhất. Viên nén có tỉ lệ crospovidon chiếm 6% (đóng vai trị tá dược siêu
rã) là cơng thức tối ưu với 98,23% Grs giải phóng trong 10 phút và thời gian rã là 25 giây
[28].
Iyan S. và cộng sự (2018) đã bào chế và đánh giá các đặc tính của vi nhũ tương Grs
với mong muốn ứng dụng được nhiều ưu điểm của vi nhũ tương khi sử dụng như tăng
mức độ hấp thu, giảm độc tính, tránh được mùi vị khó chịu của dược chất khi uống.
Thành phần của vi nhũ tương gồm: Pha nước: Tween 80, nước; Pha dầu: Grs, Span 80,
propylen glycol, VCO (virgin cocconut oil - dầu dừa nguyên chất). Tiến hành bào chế vi
nhũ tương: chuẩn bị pha nước: hòa tan Tween 80 trong nước và khuấy liên tục bằng máy
10


khuấy ultraturax ở nhiệt độ 500C, tốc độ 1200 vòng/phút để thu được dung dịch trong;
chuẩn bị pha dầu: hòa tan Grs trong propylen glycol, sau đó phân tán hỗn hợp này trong
dung môi VCO; phân tán pha dầu vào pha nước, khuấy bằng máy khuấy ultraturax trong

30 phút, tốc độ 2200 vòng/phút để tạo thành vi nhũ tương trong suốt. Vi nhũ tương Grs
sau bào chế được đánh giá các đặc tính như hình thức, pH, đặc tính lưu biến, sự tách lớp
và tính thấm qua màng. Kết quả của nghiên cứu cho thấy với thành phần công thức vi nhũ
tương chứa tỷ lệ Tween 80 là 35%, Span 80 là 15% và Grs 0,5% cho đặc tính lý hóa của
vi nhũ tương ổn định và tỷ lệ dược chất thấm qua da cao nhất trong 2 giờ (3,6%) [19].
Irina S., Ragna W. và cộng sự (2005) đã tiến hành so sánh các phương pháp khác
nhau để cải thiện tốc độ hòa tan của Grs. Grs sử dụng trong nghiên cứu được xử lí qua 3
phương pháp là phương pháp nghiền, xử lí với dung mơi siêu tới hạn (RESS) và phương
pháp hấp phụ lên bề mặt silica aerogel ưa nước. Kết quả cho thấy tốc độ hòa tan của Grs
hấp phụ trên bề mặt silica aerogel ưa nước lớn nhất và các hạt Grs kích thước nano thu
được bằng RESS có tốc độ hịa tan nhanh hơn các hạt thu được bằng phương pháp nghiền
thông thường. Điều này có thể được giải thích bởi cấu trúc vơ định hình của Grs sau khi
hấp phụ trên bề mặt silica aerogel và bởi sự phân hủy nhanh chóng của cấu trúc aerogel
trong dung dịch nước. Nghiên cứu chỉ ra: phương pháp hấp phụ các loại thuốc hòa tan
kém trên silica aerogel là một phương pháp tiềm năng để tạo ra cơng thức có tốc độ hịa
tan nhanh trong trường hợp việc giảm kích thước tiểu phân bằng các phương pháp thông
thường là không đủ [26].
Nghiên cứu của Dhanaraju M. D. và cộng sự (1998) đã sử dụng β-CD tạo phức
với Grs để cải thiện độ hòa tan của Grs với tỷ lệ giữa Grs và β-CD là 1:1 ; 2:1 ; 3:1 và
1:2. Tiến hành bào chế: hòa tan Grs trong EtOH, thêm β-CD (trong nước) vào dung dịch
trên, khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong 1 giờ ở nhiệt độ phịng, sau đó làm bay hơi
dung mơi trên nồi cách thủy; nghiền bột kết tinh và rây qua rây số 100. Kết quả cho thấy
so với Grs nguyên liệu, tốc độ giải phóng dược chất từ phức hợp tỷ lệ 1: 2 có tốc độ giải
phóng dược chất lớn nhất (97% trong vòng 45 phút). Các nghiên cứu in-vivo được thực
hiện trên cả động vật và người tình nguyện để dự đoán sinh khả dụng của thuốc trong
huyết thanh cho kết luận là sự giải phóng thuốc từ phức hợp Grs - β-CD cao gấp 4 lần so
với Grs nguyên liệu do đó dẫn đến tăng cường sự hấp thu thuốc [22].
11

Nhận xét: Các nghiên cứu trên cho thấy, các biện pháp làm tăng độ hòa tan và các
dạng bào chế của Grs khá đa dạng. Dược chất được tác động theo nhiều cách khác nhau:
tạo hệ phân tán rắn với các polyme, làm nhỏ tới kích thước cỡ nano, tạo phức với các
polyme khác... Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu (ngoại trừ nghiên cứu của tác giả
Gifty B. (2017)) áp dụng trong trường hợp hàm lượng dược chất chiếm tỷ lệ khá nhỏ (10
– 125 mg), nên trong nghiên cứu này với mục tiêu bào chế viên nén Grs 500 mg - hàm
lượng dược chất lớn, phương pháp bào chế được đề xuất là phương pháp xát hạt ướt.

12


CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1.
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
Nguyên liệu, hóa chất
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Griseofulvin
Trung Quốc
USP 41
1
Avicel PH-101
Đài Loan
USP 41
2
Crospovidon

Trung Quốc
USP 41
3
L - Hydroxyl propyl cellulose (HPC)
Trung Quốc
USP 41
4
Lactose monohydrat
Đài Loan
USP 41
5
Magnesi stearat
Trung Quốc
USP 41
6
Natri carboxylmethyl cellulose (Na CMC)
Trung Quốc
TCNSX
7
Natri crosscarmellose
Brazil
TCNSX
8
Natri lauryl sulfat (SLS)
Trung Quốc
TCNSX
9
Trung Quốc
DĐVN V
10 Natri starch glycolat

Trung Quốc
DĐVN V
11 Tinh bột sắn
Trung Quốc
DĐVN V
12 PVP K30
Trung Quốc
DĐVN V
13 Talc
Trung Quốc
TCNSX
14 Magnesi stearat
Việt Nam
DĐVN V
15 Ethanol 96%
Trung Quốc
USP 41
16 Glycerin
Việt Nam
DĐVN V
17 Nước tinh khiết
Trung Quốc
DĐVN V
18 Tween 80
2.1.2. Thiết bị
Các thiết bị chính sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2.
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT
Tên thiết bị
Máy dập viên tâm sai một chày DP 30A, bộ chày cối đường

1
kính 12 mm
2
Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B
3

Máy đo quang phổ hấp thụ UV – VIS Hitachi U-1900

4

Máy đo hàm ẩm nhanh Pressica XM 60

5

Rây các kích thước

6

Cân phân tích Mettler Toledo AB 204S

Nguồn gốc
Trung Quốc
Đức
Nhật Bản
Đức
Trung Quốc

13

Thụy Sĩ

7

Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102 S

Đức

8

Máy đo kích thước tiểu phân Mastersizer

Anh

9

Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System

Đức

10

Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 6000

Đức

11

Máy thử độ rã PHARMATEST

Đức

12

Tủ sấy Memmert

Đức

13

Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác

2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để đạt được mục tiêu 1, tiến hành những nội dung nghiên cứu sau:
1. Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng Grs
trong dạng bào chế.
2. Nghiên cứu sàng lọc: khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức viên nén
đến các chỉ tiêu chất lượng của viên.
Mục tiêu 2 gồm nội dung nghiên cứu sau: ứng dụng quy hoạch thực nghiệm và tối ưu
hóa cơng thức viên nén Grs 500 mg; đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén Grs
500 mg.
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phƣơng pháp bào chế: Bào chế theo phƣơng pháp xát hạt ƣớt
Tiến hành bào chế viên nén Grs 500 mg theo phương pháp xát hạt ướt với quy mô 50
viên/mẻ.
 Dự kiến thành phần công thức viên nén:
Bảng 2.3. Thành phần dự kiến của công thức viên nén griseofulvin 500 mg
STT
Thành phần
Khối lượng

1

Griseofulvin

500 mg

2

Lactose monohydrat

vừa đủ

3

Avicel PH 101

Khảo sát

4

Tinh bột sắn

Khảo sát

5

PVP K30

Khảo sát

6

Natri lauryl sulfat (SLS)

Khảo sát

7

Natri starch glycolat

Khảo sát

8

Talc

Khảo sát
14


9

Magnesi stearat

Khảo sát

10

Tổng khối lượng

660 mg

 Các giai đoạn bào chế viên nén:
Qua tham khảo các tài liệu [7], [21], tiến hành bào chế viên nén Grs 500 mg theo
phương pháp xát hạt ướt như sau:
Chuẩn bị nguyên liệu: Cân các nguyên liệu theo công thức. Rây dược chất, talc, MgSt
qua rây số 125; rây tá dược độn, tá dược siêu rã qua rây số 250.
Trộn bột kép: trộn dược chất, tá dược độn, TDSR thành hỗn hợp đồng nhất.
Pha dung dịch tá dược dính (TDD): hịa tan các TDD và các chất làm tăng độ hịa tan
(nếu có) vào hỗn hợp dung môi EtOH : H2O (6:4) được dung dịch TDD.
Nhào ẩm: Nhào khối bột kép với dung dịch TDD (sử dụng chày cối).
Xát hạt qua rây số 1000.
Sấy, sửa hạt: Sấy hạt ở nhiệt độ 400C, sau 10 phút sửa hạt qua rây số 1000, sấy tiếp ở
nhiệt độ 40 0C đến khi đạt độ ẩm từ 1 - 3% (thời gian sấy từ 1 - 2 giờ); sửa hạt khô qua
rây số 1000.
Trộn hạt với tá dược trơn: Trộn hạt với talc, MgSt và TDSR (nếu có).
Dập viên: Dập viên trên máy dập viên tâm sai, viên hình trụ lồi, khối lượng viên 660
mg, đường kính viên 12 mm, lực gây vỡ viên 8 - 12 kP.
2.3.2. Phƣơng pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ƣu hóa cơng thức
Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức với phần mềm MOODE 12.1.
Các biến đầu vào được lựa chọn là các biến có ảnh hưởng đến các chỉ tiêu độ hòa tan
của viên sau 15 phút và độ hòa tan của viên sau 45 phút, đánh giá sau quá trình nghiên
cứu sàng lọc. Để đạt được mục tiêu nghiên cứu, các biến đầu ra được lựa chọn là độ hòa
tan của viên sau 15 phút, độ hòa tan của viên sau 45 phút (lần lượt là Y1, Y2). Giá trị tối
ưu và khoảng biến thiên cho phép của các biến đầu ra được trình bày ở bảng 2.4.
Bảng 2.4. Giá trị tối ưu và khoảng biến thiên của các biến đầu ra
Giá trị tối
Khoảng biến
STT
Biến đầu ra

Kí hiệu
Đơn vị
ƣu
thiên
1
ĐHT ở thời điểm 15 phút
Y1
%
100
80 - 100
2

ĐHT ở thời điểm 45 phút

Y2

%

15

100

90 - 100


2.3.3. Phƣơng pháp đánh giá
2.3.3.1. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của ngun liệu griseofulvin
- Hình thức: Đánh giá bằng cảm quan.
- Kích thước: Xác định bằng máy đo kích thước bằng máy tán xạ laser Mastersizer 3000.
Phân tán bột nguyên liệu vào một lượng nước phù hợp để tránh kết tập các tiểu phân. Nếu

nguyên liệu bị vón cục do tính sơ nước của dược chất, có thể thêm một lượng nhỏ Tween
80 vào để giảm mức độ sơ nước của dược chất.
- Hình dạng tiểu phân: Quan sát dưới kính hiển vi quang học.
2.3.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén
1/ Hình thức viên
Đánh giá bằng cảm quan. Yêu cầu: Viên hình trụ lồi, màu trắng, bề mặt viên nhẵn
bóng, khơng có hiện tượng bong mặt, sứt cạnh.
2/ Lực gây vỡ viên
Xác định bằng máy đo độ cứng PHARMATEST, thử với 6 viên, lấy giá trị trung bình.
Yêu cầu lực gây vỡ viên 8-12 kP.
3/ Phương pháp định lượng dược chất trong viên nén
a) Xây dựng và thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp quang phổ UV-VIS để định
lượng dược chất trong viên nén griseofulvin
Tính đặc hiệu
Chuẩn bị các dung dịch:
- Dung dịch dược chất (C): dung dịch Grs trong EtOH 96%, nồng độ chính xác khoảng 10
μg/mL.
- Dung dịch tá dược (P): dung dịch tá dược trong EtOH 96% được chuẩn bị từ hỗn hợp
các tá dược với tỷ lệ bằng nhau, được pha chế đến nồng độ của mỗi tá dược đều chính xác
khoảng 10 μg/mL (nếu tá dược tan trong EtOH 96%).
- Dung dịch thử (T): gồm có Grs và các tá dược với tỷ lệ bằng nhau, nồng độ Grs bằng
nồng độ trong dung dịch dược chất (C), nồng độ các tá dược bằng nồng độ trong dung
dịch tá dược (P).
- Mẫu trắng (O): là dung môi pha mẫu EtOH 96%.

16