Luận án Tiến sĩ Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất Sulfonylurea

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TẬP ĐỒN HĨA CHẤT VIỆT NAM

VIỆN HĨA HỌC CƠNG NGHIỆP VIỆT NAM
-----------------------------

BÙI THỊ THỜI

TỞNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONYLUREA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI – 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TẬP ĐỒN HĨA CHẤT VIỆT NAM

VIỆN HĨA HỌC CƠNG NGHIỆP VIỆT NAM
-----------------------------

BÙI THỊ THỜI

TỞNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONYLUREA
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Ngô Đại Quang
2. PGS.TS. Trần Văn Lộc

HÀ NỘI – 2021


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi dưới sự
hướng dẫn khoa học của PGS. TS. Ngô Đại Quang và PGS. TS. Trần Văn Lộc. Các
số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.
Hà Nội, ngày…… tháng…… năm 2021
Tác giả luận án

Bùi Thị Thời


LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học Cơng nghiệp Việt Nam
(thuộc Tập đồn Cơng nghiệp Hóa chất Việt Nam). Trong q trình nghiên cứu, tơi
đã nhận được nhiều sự giúp đỡ chân tình của các thầy cô, các nhà khoa học cũng
như đồng nghiệp, bạn bè và người thân.
Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất, tôi xin gửi đến P GS. TS Ngô
Đại Quang và PGS. TS Trần Văn Lộc - những người thầy đã tạo mọi điều kiện và
tận tình hướng dẫn, có nhiều góp ý quý báu trong thời gian thực hiện luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS. TSKH Trần Văn Sung, TS. Trần Thị

Phương Thảo, TS. Trần Văn Chiến đã cho tơi những đóng góp q báu trong thời
gian thực hiện luân án. Tôi xin chân thành cảm ơn đến các cán bộ nghiên cứu
Phòng Tổng hợp hữu cơ, Viện Hóa học (thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam) đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong q trình thực nghiệm và hồn
thành bản luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các Lãnh đạo, các thầy cô, các nhà khoa học,
đồng nghiệp tại Viện Hóa học Cơng nghiệp Việt Nam đã giảng dạy, hợp tác và
hướng dẫn tơi hồn thành các học phần và các chun đề trong chương trình đào
tạo.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc đến tồn thể gia đình, đồng
nghiệp và bạn bè đã ủng hộ và động viên tơi hồn thành tốt luận án.
Tơi xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày……tháng……năm 2021

Bùi Thị Thời


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................... iii
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................................iv
MỤC LỤC .........................................................................................................................i
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT .....................................................iv
DANH MỤC CÁC BẢNG.............................................................................................. vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ........................................................................................vii
MỞ ĐẦU .......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ............................................................................................ 3
1.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường ................................................................................ 3
1.2. Các loại thuốc điều trị đái tháo đường ...................................................................... 4
1.2.1. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 1 ..................................................................... 4

1.2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2 ..................................................................... 4
1.3. Sự phát triển của thuốc sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường.......................... 6
1.3.1. Giới thiệu chung về sulfonylurea ........................................................................... 6
1.3.2 Cơ chế tác dụng của sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường ............................ 7
1.3.3. Dược động học của Sulfonylurea ........................................................................... 8
1.3.4. Sự phân loại các nhóm thuốc Sulfonylurea.......................................................... 10
1.4. Một số nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính hạ đường huyết của các dẫn xuất
Sulfonylurea ................................................................................................................... 16
1.5. Một số tác dụng điều trị khác của dẫn xuất Sulfonylurea ....................................... 23
1.5.1. Tác dụng chống ung thư của sulfonylurea ........................................................... 24
1.5.2. Tác dụng làm thuốc lợi tiểu của Sulfonylurea ..................................................... 25
1.5.3. Tác dụng chống viêm của sulfonylurea ............................................................... 26
1.5.4. Sulfonylurea có tác dụng làm thuốc chống co giật và thuốc chống thần kinh .... 26
1.5.5. Sulfonylurea có tác dụng làm chất kháng vi sinh vật, kháng khuẩn .................... 27
1.5.6. Hoạt chống sốt rét, ức chế 15-LOX và hoạt tính chống lao của Sulfonylurea .... 28
CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM....................... 31
2.1 Các phương pháp nghiên cứu................................................................................... 31
2.1.1 Tổng hợp hóa học .................................................................................................. 31
i


2.1.2 Tách, tinh chế các hợp chất ................................................................................... 31
2.1.3 Phương pháp xác định tính chất vật lý, cấu trúc sản phẩm ................................... 32
2.1.4. Đánh giá hoạt tính sinh học .................................................................................. 32
2.1.5. Nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm glipizide (Phụ lục 42) .............................. 35
2.1.6. Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của glipizide (Phụ lục 43) .. 35
2.2. Thực nghiệm ........................................................................................................... 35
2.2.1. Hóa chất và dung môi, dụng cụ............................................................................ 35
2.2.2. Nghiên cứu tổng hợp glipizide ............................................................................. 36
2.2.3. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q) ....................................................... 38

2.2.4 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) ......................................................... 54
2.2.5 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g) ................................................... 60
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ- THẢO LUẬN .................................................................... 64
3.1 Định hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea .................................. 64
3.2. Tổng hợp Glipizide ................................................................................................. 65
3.2.1 Tổng hợp chất trung gian N-phenylpyrazyl-2-carboxylic (24) ............................. 66
3.2.2 Tổng hợp chất trung gian 5-methyl-N-(4-sulfamoylphenethyl) pyrazine-2carboxamide (25) ........................................................................................................... 68
3.2.3 Tổng hợp chất N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (glipizide (26)) ................................................................. 70
3.2.4 Đánh giá chất lượng, nghiên cứu độ ổn định, độc tính cấp, độc tính bán trường diễn
của sản phẩm Glipizide .................................................................................................. 75
3.3 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q) ........................................................... 75
3.3.1. Phương pháp 1: Tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea 92(a-e) ............................ 76
3.3.2. Phương pháp 2: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q) ............................ 92
3.4. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) ......................................................... 114
3.4.1 Tổng hợp chất ethyl ((4-(2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)carbamate (93) ............................................................................................... 115
3.4.2 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) ....................................................... 118
3.5 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g) .................................................... 126
ii


3.5.1 Tổng hợp chất ethyl ((4-(2-(6-chloronicotinamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)carbamate (95) ................................................................................................................... 126
3.5.2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g)................................... 127
3.6. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học và sự liên hệ cấu trúc- hoạt tính của dẫn xuất
sulfonylurea tổng hợp................................................................................................... 131
3.6.1. Đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase ............................................. 131
3.6.2. Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế sản sinh NO ................................................. 137
CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................. 138
Kết luận ........................................................................................................................ 138
Kiến nghị ...................................................................................................................... 138
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ............................................................ 140

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ.................................................... 141
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................ 142

iii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Các phương pháp sắc ký
HPLC

High Performance Liquid Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

TLC

Thin Layer Chromatography

Sắc ký bản mỏng

Các phương pháp phổ
1

H-NMR

Proton

Nuclear

Magnetic

Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Spectroscopy

proton

C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

13

Spectroscopy

carbon 13

GC-MS

Gas Chromatography-Mass Spectrometry

Sắc ký khí ghép nối khối phổ

ESI-MS

Electron Spray Ionization Mass Spectrometry

Phổ khối ion hóa phun mù điện tử

HR-ESI-

Hight Resolution Electro Spray Ionization Phổ khối phân giải cao ion hóa

MS

Mass Spectrometry

phun mù điện tử

LC/MS

Liquid chromatography/Mass spectrometry

Phương pháp sắc kí lỏng ghép
đầu dò khối phổ

IR

Infrared Spectroscopy

Phổ hồng ngoại
Hằng số tương tác tính bằng Hz

J (Hz)
SPECE

Solid

Phase

Extraction

Capillary Phương pháp điện di mao quản

electrophoresis

chiết pha rắn

UV

Ultraviolet Spectroscopy

Phổ tử ngoại

δ (ppm)

(ppm = part per million)

Độ dịch chuyển hóa học tính bằng
phần triệu

OECD

Organization for Economic Cooperation and Tổ chức Hợp tác và Phát triển
Development

GHS

Kinh tế.

Globally Harmonized System of Classification Hệ thống hài hịa tồn cầu về

và Labelling of Chemical

phân loại và ghi nhãn hóa chất.

s

singlet

q

quartet

dt

double triplet

d

doublet

quint

quintet

br

broad

t

triplet

dd

double doublet

m

multiplet

Các ký hiệu viết tắt khác
IC50

Nồng độ ức chế 50%

Inhibitory Concentration 50%

iv


NIDDM

Non-insulin-dependent diabetes mellitus Bệnh nhân tiểu đường không phụ
thuộc insulin

FDA

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược

Food và Drug Administration

phẩm Hoa Kỳ.
WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới.

BOD

Biochemical Oxygen Demand

Nhu cầu oxi sinh hóa.

COD

Chemical Oxygen Demand

Nhu cầu oxi hóa học.

UGDP

University Group Diabetes Program

Chương trình đái tháo đường của
nhóm các trường đại học

SAH

SpontaneousSubarachnoidHemorrhage

Xuất huyết não dưới màng

OGT

Oral glucose tolerance

Dung nạp Glucose đường uống

TB

Tuberculosis

Bệnh lao

ATP

Adenosine triphosphate

DMF

Dimethylformamide

HbA1C

Hemoglobin glycosylate

DPPH

1,1-diphenyl-2picrylhydrazyl

CTPT

Công thức phân tử

EtOAc

Ethyl acetate

VNĐ

Việt Nam đồng

MeOH

Methanol

KH&CN

Khoa học và cơng nghệ

TZD

Nhóm thiazolidinedion

NCS

Nghiên cứu sinh

LPS

Lipopolysaccharides

TEA

Triethylamine

IL-1β

Interleukin-1β

DCM

Dichloromethane

SAR

Relationship between the structure and activity

v


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3. 1: Bảng số liệu phân tích phổ NMR của chất 92d. ........................................... 90
Bảng 3. 2: Kết quả phân tích phổ của chất 33.............................................................. 100
Bảng 3. 3: Kết quả tổng hợp các chất 92(a-c) theo hai phương pháp. ......................... 101
Bảng 3. 4: Kết quả phân tích phổ của chất 92n. .......................................................... 108
Bảng 3. 5: Kết quả tổng hợp các chất 92(d-e) theo hai phương pháp. ........................ 112
Bảng 3. 6: Kết quả phân tích phổ của chất 93.............................................................. 118
Bảng 3. 7: Công thức cấu tạo và hiệu suất chung tổng hợp của các hợp chất sulfonylurea

...................................................................................................................................... 130
Bảng 3. 8: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase của các dẫn xuất
sulfonylurea 92(a-q)..................................................................................................... 133
Bảng 3. 9: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase của các dẫn xuất
sulfonylurea 94(a-i) và 96(d, e, g). .............................................................................. 135
Bảng 3. 10: Bảng tên mẫu và chuyển đổi nồng độ các chất thử hoạt tính ức chế enzyme
α-glucosidase ................................................................................................................ 136
Bảng 3. 11: Hoạt tính ức chế sản sinh NO của một số hợp chất sulfonylurea............. 137

vi


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1. 1: Một số nhóm thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2. ........................................ 5
Hình 1. 2: Công thức tổng quát của hợp chất Sulfonylurea. ............................................ 6
Hình 1. 3: Cơ chế hoạt động của Sulfonylurea trong giải phóng insulin ở tuyến tụy. .... 8
Hình 1. 4: Các thuốc Sulfonylurea thương mại thế hệ 1, 2, 3. ....................................... 11
Hình 1. 5: Sơ đồ các phản ứng tổng hợp các Sulfonylurea thế hệ 1. ............................. 12
Hình 1. 6: Sơ đồ các phản ứng tổng hợp Glibenclamide. .............................................. 13
Hình 1. 7: Sơ đồ phản ứng tổng hợp gliclazide. ............................................................ 14
Hình 1. 8: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 24 theo phương pháp R. K. Sarma, (1996) [51].
........................................................................................................................................ 15
Hình 1. 9: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 24 theo phương pháp Jan Zitko, 2016, [52]. 15
Hình 1. 10: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất Glipizide theo phương pháp J.M.F.L.Ochoa,
2000 [53]. ....................................................................................................................... 15
Hình 1. 11: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất Glipizide theo phương pháp A. Vittorio (1972)
[54], 12%. ....................................................................................................................... 15
Hình 1. 12: Sơ đồ phản ứng tổng hợp glipizide theo phương pháp Pi Jinhong Ding (2012)
[55], 44,9 %. ................................................................................................................... 16
Hình 1. 13: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea của H. B. Zhang....... 17

Hình 1. 14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea của D. V. Jawale. ..... 18
Hình 1. 15: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo I. G. Rathish..... 19
Hình 1. 16: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo Rafia Bashir. .... 20
Hình 1. 17: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo A. S. Thakur.
........................................................................................................................................ 21
Hình 1. 18: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea mới theo H.M.Faidallah.
........................................................................................................................................ 22
Hình 1. 19: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea mới theo VS Velingkar.
........................................................................................................................................ 23
Hình 1. 20: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo K. Szafrański.
........................................................................................................................................ 24
vii


Hình 1. 21: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chống ưng thư của A. F. Rostom
Sherif. ............................................................................................................................. 25
Hình 1. 22: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chống ưng thư của Faidallah ......... 25
Hình 1. 23: Hợp chất Torsemide .................................................................................... 25
Hình 1. 24: Một số hợp chất sulfonylurea của B. Masereel........................................... 27
Hình 1. 25: Một số hợp chất Sulfonylurea của S. D. Deniz. .......................................... 27
Hình 1. 26: Một số hợp chất sulfonylurea của Chavan. ................................................. 28
Hình 1. 27: Các hợp chất sulfonylurea của C. Leon và B. K. Bugata. .......................... 28
Hình 1. 28: Một số hợp chất sulfonylurea của Yu Liu và Li Pana. ............................... 30
Hình 3. 1: Định hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea ....................... 65
Hình 3. 2: Sơ đồ phản ứng tổng hợp glipizide. .............................................................. 66
Hình 3. 3: Cơ chế tổng hợp chất 24. .............................................................................. 67
Hình 3. 4: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất Glipizide (26) ............................................. 72
Hình 3. 5: Phổ 1H-NMR của Glipizide (26). ................................................................. 74
Hình 3. 6: Phổ 13C-NMR của Glipizide (26). ................................................................ 74
Hình 3. 7: Sơ đồ chung tổng hợp chất 92(a-e) theo phương pháp 1. ............................. 77

Hình 3. 8: Phổ HR-ESI-MS của chất 92c ...................................................................... 83
Hình 3. 9: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 91d. ............................................................ 85
Hình 3. 10: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 91e............................................................ 86
Hình 3. 11: Phổ 1H NMR của hợp chất 92d (500 MHz, DMSO). ................................. 89
Hình 3. 12: Phổ 13C NMR của hợp chất 92d (125 MHz, DMSO). ................................ 89
Hình 3. 13: Phổ HMBC giãn của hợp chất 92d (DMSO). ............................................. 90
Hình 3. 14: Sơ đồ chung tổng hợp chất 92(a-q) theo phương pháp 2. .......................... 92
Hình 3. 15: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 31. ............................................................ 94
Hình 3. 16: Cơ chế phản ứng thủy phân tạo thành chất 33 sử dụng TFA...................... 97
Hình 3. 17: Phổ 1H NMR của hợp chất 33 (500 MHz, DMSO). ................................... 99
Hình 3. 18: Phổ 13C NMR của hợp chất 33 (500 MHz, DMSO). .................................. 99
Hình 3. 19: Phổ HMBC giãn của hợp chất 33 (DMSO). ............................................. 100
Hình 3. 20: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 92q. .......................................................... 111
Hình 3. 21: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 92f. ......................................................... 113
viii


Hình 3. 22: Sơ đồ tổng hợp chất 94(a-i) ...................................................................... 115
Hình 3. 23: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 93. .......................................................... 116
Hình 3. 24: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 94(a-i). ................................................... 119
Hình 3. 25: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 96(d, e, g). ................................................ 126
Hình 3. 26: Biểu đồ hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase của các chất 92(a-q). .... 133
Hình 3. 27: Hoạt tính ức chế α-glucosidase của các chất sulfonylurea 94(a-i), 96(d, e, g)
...................................................................................................................................... 136

ix


MỞ ĐẦU
Đái tháo đường là bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh nội tiết và là một trong

ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim mạch, đái tháo đường).
Bệnh đái tháo đường nếu khơng được theo dõi và điều trị có thể gây rất nhiều biến chứng
nguy hiểm: tổn hại đến các mạch máu nhỏ của tim, não, thận, mắt… biến chứng đột quỵ,
suy thận, biến chứng bàn chân, nó ít nhất là làm tăng gấp đôi nguy cơ tử vong sớm của
người bệnh. Số người bị bệnh đái tháo đường ngày càng tăng, số liệu năm 2019 cho biết
ước tính 463 triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh đái tháo đường, dự đoán sẽ tăng lên
700 triệu vào năm 2045. Việt Nam cũng năm trong bối cảnh chung của thế giới với hơn
5 triệu bệnh nhân đái tháo đường. Theo thống kê 2/3 bệnh nhân đái tháo đường hiện
trong độ tuổi lao động và có xu hướng trẻ hóa rõ ràng trong những năm gần đây. Việc
chẩn đoán sớm và điều trị sớm là chìa khóa cơ bản ngăn ngừa biến chứng của bệnh đái
tháo đường. Mục đích cuối cùng của việc điều trị là ngăn chặn hoặc đẩy lùi các biến
chứng liên quan đến bệnh đái tháo đường, giảm tỷ lệ tử vong và duy trì chất lượng cuộc
sống tốt.
Sulfonylurea là một lớp chất hữu cơ đã được nhà hóa học Marcel Janbon và đồng
nghiệp phát hiện ra có tác dụng hạ đường huyết vào năm 1942 [1] [2]. Từ giữa những
năm 1950 lớp chất sulfonylurea chủ yếu được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường
tuyp 2. Gần bẩy mươi năm sau khi có mặt trên thị trường, sulfonylurea vẫn được xem là
thuốc trị liệu cốt lõi dành cho bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, bẩy mươi năm là khoảng
thời gian đủ dài để đánh giá rõ ràng về hiệu quả cũng như tính an tồn của một nhóm
thuốc trên mọi phương diện. Trong những năm gần đây, những nghiên cứu rộng rãi trên
thế giới đã phát triển các hợp chất sulfonylurea từ thế hệ thứ nhất đến thế hệ thứ hai và
thế hệ thứ ba, tạo ra các hợp chất mới có tác dụng sinh học mạnh hơn nhiều so với các
hợp chất ban đầu. Sự ra đời của các thuốc sulfonylurea mới để thỏa mãn nhu cầu điều trị
đa cơ chế của bệnh đái tháo đường tuýp 2 là cần thiết và là động lực để y học tiến bộ
khơng ngừng. Ngồi ra, một số lượng lớn các hợp chất này cũng thể hiện một loạt các
hoạt tính sinh học khác trong y học như: chống loạn nhịp, lợi tiểu [3], chất đối kháng thụ
thể histamine H3 [4], chất đối kháng thụ thể thromboxan A2 [5], kháng khuẩn [6], chống
1

sốt rét [7], chống nghẹt (hen) [8], chống ung thư hay gây độc tế bào và hoạt tính chống
viêm.
Tại Việt Nam, cho đến nay chỉ thấy các cơng trình nghiên cứu về tính năng, tác
dụng và phương pháp sử dụng thuốc sulfonylurea để điều trị bệnh đái tháo đường và một
vài cơng trình nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc generic như: Glibenclamide,
gliclazide mà chưa có cơng trình nào nghiên cứu, phát triển thuốc mới thuộc nhóm
sulfonylurea. Các thuốc nhóm sulfonylurea được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường
trong nước hiện nay đều được nhập từ nước ngoài, có những loại thuốc còn đang trong
giai đoạn bảo hộ sáng chế nên giá thành khá cao.
Việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới dựa trên cấu trúc của lớp chất
sulfonylurea, cùng với việc đưa các nhóm chức khác nhau vào lớp chất này nhằm mục
đích tăng và đa dạng hóa hoạt tính sinh học, tạo ra nhiều hợp chất mới có nhiều hoạt tính
ứng dụng trong y học là một hướng nghiên cứu rất có tính thời sự, cấp thiết, có giá trị
khoa học và thực tiễn cao, thu hút nhiều sự quan tâm mạnh mẽ của các nhà khoa học trên
thế giới [9].
Trên cơ sở khoa hoc, thực tiễn nêu trên, chúng tôi đã lựa chọn hướng nghiên cứu:
“Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất sulfonylurea’’.
Mục tiêu nghiên cứu của luận án:
- Luận án tập trung tổng hợp và xác định cấu trúc của một số dẫn xuất
sulfonylurea mới với sự thay đổi các nhóm thế vào hai đầu vị trí N của cấu trúc glipizide
bằng các vịng phenyl và dị vịng chứa các nhóm chức khác nhau như: OH, NO2, Cl, F,
I, OCH3 … trong khi nhóm N-phenyl-ethylsulfamoyl của cấu trúc glipizide được cố định,
nhằm tạo ra nhiều hợp chất Sulfonylureas mới có nhiều hoạt tính ứng dụng trong y học,
đặc biệt là hoạt tính trong điều trị bệnh đái tháo đường.
- Đánh giá hoạt tính hạ đường huyết và một vài hoạt tính khác của các sản phẩm
tổng hợp được, nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, làm cơ sở khoa
học cho những nghiên cứu phát triển thuốc tiếp theo, góp phần chăm sóc sức khỏe cho
cộng đồng.

2

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường
Bệnh đái tháo đường là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa cacbohydrat khi hooc
mơn insulin của tụy bị thiếu hay giảm tác động trong cơ thể, biểu hiện là mức đường
trong máu cao. Sự suy giảm chức năng tế bào Beta tuyến tụy đã được xem như là yếu tố
chính liên quan đến tốc độ tăng đường huyết và sự tăng trưởng của bệnh. Kết quả nghiên
cứu về bệnh đái tháo đường và nghiên cứu dự báo bệnh đái tháo đường tương lai tại
Vương quốc Anh, đã chỉ ra rằng sự suy giảm ban đầu của chức năng có thể xảy ra lên
đến 15 năm trước khi chuẩn đoán của bệnh. Đi tiểu thường xuyên, khát quá nhiều, giảm
cân, tăng thèm ăn, và mờ mắt là những triệu chứng thông thường liên quan đến sự tăng
đường huyết rõ rệt [2]. Sự tăng huyết áp và sự bất thường trong chuyển hóa mỡ thường
được tìm thấy trong bệnh nhân đái tháo đường.
Những người có nồng độ đường máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l) thử ít nhất
2 lần liên tiếp, hay nồng độ đường máu sau ăn hoặc bất kỳ thời điểm nào ≥ 200 mg/dl (≥
11,1 mmol/l) thì được coi là mắc bệnh tiểu đường.
Bệnh đái tháo đường được phân loại thành tuýp 1, tuýp 2 và đái tháo đường thai
kỳ [2]. Đa số các trường hợp bệnh đái tháo đường rơi vào tuýp 2.
- Đái tháo đường tuýp 1: được định nghĩa là sự thiếu hụt tuyệt đối trong bài tiết
insulin, là một bệnh tự miễn trong đó hệ thống miễn dịch của cơ thể phản ứng lại và phá
huỷ tế bào  sản xuất insulin của đảo tuỵ. Sự thiếu hụt insulin dẫn đến tăng glucose máu
và thường dẫn đến các biến chứng mãn tính. Đái tháo đường tuýp 1 chỉ chiếm 5-10%
trên tổng số người mắc bệnh đái tháo đường.
- Bệnh đái tháo đường tp 2 (hay cịn gọi là đái tháo đường khơng phụ thuộc
insulin). Nguyên nhân là sự kết hợp của 3 biến cố bất thường: i) giảm hoạt tính của
insulin (kháng insulin- do giảm tác dụng của insulin trên tế bào mơ đích, đặc biệt là tế
bào cơ). ii) giảm sự tiết insulin của tế bào beta tuyến tụy dẫn đến mất khả năng duy trì
glucose máu mức bình thường; iii) tăng sản xuất glucose từ gan. Đái tháo đường tuýp 2,
chiếm khoảng 90-95% trong tổng số bệnh nhân đái tháo đường và thường gặp ở người

trên 40 tuổi, người đái tháo đường thường có tuổi thọ ngắn hơn những người khác.
3


Ngoài ra còn một số tuyp tăng đường huyết đặc hiệu khác như: Đái tháo đường
thai kỳ (thường xảy ra trong nửa cuối thai kỳ, tỷ lệ bệnh mắc bệnh chiếm 3-5% số thai
nghén), tiền đái tháo đường (đường huyết cao hơn mức bình thường nhưng khơng đủ cao
để được chẩn đốn là đái tháo đường, bệnh có thể khỏi mà không cần sử dụng insulin
hoặc thuốc bằng cách giảm cân vừa phải và gia tăng các hoạt động thể lực).
1.2. Các loại thuốc điều trị đái tháo đường
1.2.1. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 1
Những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 1 cần phải được điều trị bằng insulin
mỗi ngày để duy trì cuộc sống. Insulin là hormon quan trọng của cơ thể do tế bào  của
tuyến tuỵ tiết xuất, đóng vai trò chủ yếu trong cơ chế điều hồ đường huyết của cơ thể.
Insulin khơng những chuyển hoá năng lượng (glucid, lipid và protid) và phát triển cơ
thể, mà còn là chất cần thiết cho sự sống.
1.2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2
Dùng thuốc hạ đường huyết loại uống tác động theo các cơ chế khác nhau, những
bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có thể khơng cần điều trị insulin mà vẫn sống khỏe
mạnh trong suốt cuộc đời, nhóm thuốc này được phân thành 4 nhóm chính bao gồm:
1.2.2.1. Nhóm kích thích tăng tiết insulin
- Nhóm sulfonylurea: Sulfonylurea là nhóm thuốc kinh tế, hiệu quả được sử dụng
rộng rãi để điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2.
- Nhóm metiglinid (hay glitinid): Kích thích tế bào beta tuyến tụy tiết ra insulin
giống như nhóm sulfonylurea, tác dụng hạ đường huyết lệ thuộc lượng glucozơ hấp thu
gây tăng cân và tụt đường huyết. Nhóm thuốc này hiện nay ít được sử dụng vì tác dụng
phụ gây tăng cân và hạ đường huyết.
1.2.2.2. Các nhóm thuốc làm tăng nhạy cảm của insulin và giảm sản xuất Glucose ở
gan:
- Nhóm các biguanide (nhóm làm tăng nhạy cảm insulin): Các thuốc thuộc

nhóm biguanide bao gồm: metformin, phenformin và buformin. Thuốc tác dụng chủ yếu
ngồi tuỵ, khơng có tác dụng kích thích tế bào  tuyến tuỵ bài tiết insulin. Tác dụng của
thuốc là làm giảm sản xuất glucozơ ở gan.
4


- Nhóm thiazolidinedion (TZD): Các thuốc nhóm TZD có tác dụng làm tăng
tính nhạy cảm của insulin trong các tế bào mô của cơ thể và giảm rối loạn mỡ máu tương
tự như nhóm Biaguanide.

Nhóm metiglinid

Nhóm các biguanide

Nhóm thiazolidinedion

Hình 1. 1: Một số nhóm thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2.
1.2.2.3. Nhóm thuốc ức chế enzyme -glucosidase (nhóm thuốc chống tăng đường
huyết sau ăn)
Có 3 loại thuốc thuộc nhóm này là acarbose, voglibose và miglitol. Tác dụng của
thuốc là ức chế enzyme α-glucosidase, một enzyme nằm ở tế bào biểu mô niêm mạc ruột
non đảm nhận việc phân giải các đường disacchariride và carbohydrate, vì vậy sẽ làm
giảm sự hấp thu đường từ ruột vào máu. Do tác dụng ức chế enzyme này, thuốc làm giảm
hoặc chậm quá trình hấp thụ tinh bột, dextran và các disaccharide ở ruột non, tránh được
tình trạng tăng đường huyết sau ăn. Thuốc có tác dụng tốt cho cả 2 tuýp bệnh. Ưu điểm
của thuốc nhóm này khơng làm tụt đường huyết, cải thiện đường huyết sau ăn nhưng:
Phải dùng theo bữa ăn 3 lần/ngày, gây tác dụng phụ tiêu hóa (đầy bụng, tiêu chảy),
thường phải phối hợp với thuốc khác.
1.2.2.4 Nhóm thuốc ức chế enzyme DPP-4
Nhóm gliptin (bao gồm gitagliptin, gildagliptin, gaxagliptin, ginagliptin): là nhóm

thuốc có tác dụng ức chế DPP-4 dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). DPP-4 là enzyme làm
bất hoạt hooc môn Incretin nội sinh: (bao gồm glucagon-like peptide-1(GLP1) và
glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). DPP-4 này có ở khắp nơi kể cả tế
bào niêm mạc, gliptin là nhóm thuốc ức chế enzyme DPP-4 để làm tăng nồng độ GLP1
vì GLP1 có tác dụng kích thích bài tiết insulin, làm tăng lượng insulin do tăng lượng
glucose sau ăn. Nhóm thuốc gliptin này khơng có tác dụng hạ đường huyết, có thể kết
hợp cùng metformin hoặc TZD để tăng hiệu quả điều trị.

5


1.2.2.5 Các thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2 khác
Hiện nay có một số loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường khác như:
-Thuốc tiêm exenatide là sản phẩm của thương hiệu Byetta hay Bydureon, thuốc
có 3 tác dụng: Tăng sản xuất insulin của tuyến tụy, ức chế hooc môn Glucagon (ức chế
sản xuất glucose ở gan, giảm hấp thụ đường ở ruột non.
- Rybelsus là thuốc dạng uống chứa thành phần semaglutide, là chất chủ vận thụ
thể GLP-1, do Novo Nordisk sản xuất. Rybelsus được chỉ định như liệu pháp bổ sung
cho chế độ ăn uống kèm tập thể dục nhằm cải thiện đường huyết ở người bệnh tiểu đường
tuyp 2. Semaglutide tương tác với thụ thể GLP-1 (glucagon-like peptide-1) kích thích
bài tiết insulin và ức chế bài tiết glucagon dẫn đến làm giảm lượng đường trong máu.
Semaglutide cũng có vai trò tăng cường sự phát triển các tế bào trong tuyến tụy, là nơi
sản xuất insulin. Ngoài ra nó cũng làm giảm sự thèm ăn và làm chậm q trình tiêu hóa
trong dạ dày, giúp giảm cân, giảm lượng mỡ trong cơ thể.
1.3. Sự phát triển của thuốc sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường
1.3.1. Giới thiệu chung về sulfonylurea
Sulfonylurea là một nhóm thuốc hạ đường huyết kinh tế, hiệu quả được sử dụng
và phát triển rộng rãi nhất hiện nay [9]. Về mặt cấu trúc, các hợp chất sulfonylurea chứa
nhóm phenylsulfonylurea trung tâm với một nhóm thế tại vị trí para trên vịng phenyl
(R1) và các nhóm khác nhau (R2) ở đầu N.

Hình 1. 2: Cơng thức tổng quát của hợp chất Sulfonylurea.
Tác dụng hạ đường huyết của sulfonylurea lần đầu tiên được phát hiện ở Pháp
trong Đại chiến thế giới lần thứ II [10]. Năm 1942, Janbon đã tình cờ phát hiện tác dụng
hạ đường huyết của dẫn suất sulfonamide ở những bệnh nhân điều trị sốt thương hàn [1].
Từ phát hiện này, nhiều nghiên cứu về tác dụng hạ đường huyết của các Sulfonylurea đã
được tiến hành. Nhiều ứng dụng lâm sàng của những loại thuốc này được thực hiện cho
tới khi tổng hợp được chất carbutamide, tiếp theo là sự phát triển của các chất được gọi
6


là tolbutamide và chlorpropamide được sử dụng thông thường ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, khi
UGDP (University Group Diabetes Program- Chương trình đái tháo đường của nhóm
các trường đại học) đã thực hiện 12 thử nghiệm định hướng trung tâm để so sánh hiệu
quả của liệu pháp hạ đường huyết bằng đường uống dùng tolbutamide với insulin và chế
độ ăn kiêng riêng rẽ [11]. UGDP công bố những bệnh nhân dùng Tolbutamide làm tăng
nguy cơ tử vong do tim mạch. Sau đó, một số cuộc tranh luận đã được đưa ra chống lại
việc sử dụng Sulfonylurea. Tuy nhiên vào cuối những năm 1970, việc sử dụng các loại
thuốc này một lần nữa được tăng lên, có lẽ vì các kết quả UGDP đã không được công
nhận [12].
1.3.2 Cơ chế tác dụng của sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường
Sulfonylurea có tác dụng làm giảm lượng đường trong máu bằng cách kích thích
giải phóng insulin từ tế bào beta của tuyến tụy [13]. Những nghiên cứu thực nghiệm trên
tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập và nuôi cấy tế bào beta đã chứng minh rằng, tác dụng hạ
glucose máu của các nhóm thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylurea là do tác dụng trên receptor
bề mặt K+ATP của tế bào beta ở đảo tụy.
Về mặt sinh lý tự nhiên cơ thể của người không mắc bệnh đái tháo đường: glucose
đi vào trong của tế bào beta của tuyến tụy, làm giảm tổng hợp ATP (adenosine
triphosphate) thơng qua q trình chuyển hóa glucose và sự hơ hấp của ti thể bằng việc
đóng kênh K+ nhạy cảm ATP. Trong bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, sulfonylurea hoạt

động thông qua tương tác với thụ thể sulfonylurea (sulfonylurea receptor (SURs) – là
một tiểu đơn vị của kênh K+ nhạy cảm ATP trên tế bào beta tuyến tụy, làm ức chế dòng
ion K+ đi ra khỏi tế bào, làm chặn kênh K+ nhạy cảm ATP, làm nồng độ ion K+ nội bào
tăng dẫn tới khử cực màng tế bào và gây mở kênh ion Ca++ nhạy điện áp, làm xuất hiện
một dòng lưu chuyển các ion Ca++ liên kết với các protein trong tế bào chất, khiến cho
việc kích hoạt kinase và giải phóng insulin trữ trong các túi/nang chứa ở tế bào chất [14]
[15].

7


Hình 1. 3: Cơ chế hoạt động của Sulfonylurea trong giải phóng insulin ở tuyến tụy.
Các từ viết tắt: ATP, adenosine triphosphate; Ca2+, calcium ion; K+, potassium ion.
Theo một cơ chế khác, nhóm hợp chất sulfonylurea gia tăng sự nhạy cảm của các
tế bào thuộc mô ngoại tụy như: các tế bào cơ, mỡ hoặc gan… đối với insulin, làm tăng
tác dụng sinh học của insulin. Bên cạnh tác dụng giải phóng trực tiếp insulin, việc điều
trị với sulfonylurea cải thiện chức năng tế bào beta, làm tăng độ nhạy cảm với insulin
trên tuyến tụy và làm cho tế bào gan giảm sự sản xuất glucose ở gan từ việc ly giải mỡ
ở gan. Có thể thấy tác dụng của sulfonylurea đối với tuyến tụy đóng vai trò quan trọng
trong tác dụng hạ đường huyết của chất này [16] [17] [18].
1.3.3. Dược động học của Sulfonylurea
- Hấp thụ: Sulfonylurea được hấp thụ đồng nhất, nhanh chóng và hồn tồn khi
được uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của sulfonylurea được quan sát là xấp xỉ 100% sau
khi uống liều duy nhất ở những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường tuyp 2 cũng như khơng
có sự biến mất q trình trao đổi chất có tính hệ thống. Sự chuyển hóa của sulfonylurea
cũng là gần như hoàn toàn. Tuy nhiên, sự hấp thu của thuốc là không đồng nhất ở bệnh
nhân đái tháo đường do suy giảm sự vận động dạ dày hoặc làm rỗng dạ dày, hiệu quả
hoạt động ngắn của các Sulfonylurea phụ thuộc vào tỷ lệ hấp thụ thuốc. Các bệnh nhân

8

đặc biệt có thể có một sự hấp thụ chậm hơn. Tỷ lệ hấp thụ là một yếu tố quyết định quan
trọng hiệu quả điều trị của thuốc sulfonylurea [19] [20] [13].
Thức ăn làm giảm sự hấp thu sulfonylurea (khoảng 40 phút). Bitzen đề nghị việc
uống thuốc sulfonylurea trước bữa ăn và cho rằng hoạt tính hạ đường huyết của
Sulfonylurea tăng khi uống 30 phút trước bữa ăn sáng, do sulfonylurea nhanh chóng hấp
thụ khi dạ dày trống rỗng [21] [22].
- Phân bố: Sulfonylurea phân bố nhanh và chỉ một lượng nhỏ phân bố không rõ
ràng. Các nghiên cứu trên protein trong huyết thanh từ các tình nguyện viên cho thấy
Sulfonylurea uống hoặc tiêm tĩnh mạch có thể được phát hiện đến 98-99% sau một giờ
tiếp thuốc. Điều này là do sulfonylurea chủ yếu gắn kết với các protein albumin [23].
- Trao đổi chất và đào thải: Sự trao đổi chất của sulfonylurea là rộng lớn và xảy
ra chủ yếu ở gan - cơ quan có chức năng chuyển hóa thuốc thành các hợp chất liên hợp
hoặc hợp chất được hydroxyl hóa. Sulfonylurea được đào thải qua q trình chuyển hóa
sinh học ở gan, dưới 10 % của một liều dùng, khoảng 90% liều dùng là thải ra dưới dạng
sản phẩm chuyển hoá trong nước tiểu (80%) và phân (10%). Thời gian bán sống của sự
đào thải khoảng 2 - 4 h khi được tiếp thuốc (đường tĩnh mạch hoặc đường uống) [20]
[24].
- Độc tính: Khơng có dấu hiệu gây ung thư trong trường hợp dùng thuốc với liều
lượng lớn, tức là cao hơn gấp 75 lần liều tối đa của con người. Các thử nghiệm gây đột
biến trong in vivo và vi khuẩn cho thấy khơng có bằng chứng về gây đột biến gen và ảnh
hưởng đối với bào thai (không gây quái thai). Hơn nữa, các nghiên cứu tiến hành trên
chuột đực và chuột cái cho thấy không có khả năng suy giảm về sinh sản trên chuột. Tuy
nhiên, các nghiên cứu ở chuột dùng Sulfonylurea quan sát thấy có độc với bào thai ở tất
cả các liều 5-50 mg/kg. Độc tính trên bào thai của chuột được cho là do tác dụng dược
lý hạ đường huyết trong thời kỳ sinh sản. Do đó, khuyến cáo về sử dụng sulfonylurea
khi mang thai cần ngưng ít nhất một tháng trước ngày sinh dự kiến [10].
- Các tác dụng phụ: Sulfonylurea cũng cho thấy tác dụng phụ trên lipid máu, tiểu cầu và
có tác dụng lợi tiểu nhẹ [25]. Tác dụng phụ của những thuốc thử này liên quan đến hạ

đường huyết, tăng cân và nguy cơ tim mạch. Cũng giống như insulin, sulfonylurea gây
9


tăng cân, nhưng không giống như các thuốc khác (metfomin, acarbose hay
thiazolidinediones) nó khơng gây hạ đường huyết q mức, sulfonylurea chỉ gây hạ
đường huyết khi uống quá liều hoặc bỏ bữa ăn. Các tác dụng phụ khác là: khó chịu ở
bụng, đau đầu và quá mẫn phản ứng. Sự kết hợp của sulfonylurea với các chất ức chế iglucosidase, một liệu pháp bổ sung, đã được báo cáo để cải thiện gia tăng lipid, giảm
trọng lượng cơ thể, ngăn ngừa bệnh lý vĩ mô, giảm hemoglobin A1c và kiểm soát mức
độ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường loại 2.
1.3.4. Sự phân loại các nhóm thuốc Sulfonylurea
Thuốc sulfonylurea cho đến nay đã được phát triển tới 3 thế hệ theo thời gian xuất
hiện của nó trong danh mục thuốc [26].
Thuốc Sulfonylurea thế hệ thứ nhất

Thuốc Sulfonylurea thế hệ thứ hai

Tolbutamide
Glibenclamide (glyburide).

Tolazamide

Gliclazide

Acetohexamide
Glipizide

Clorpropamide
Glibornuride

10


Sulfonylurea thế hệ thứ ba

Glisoxepide
Glimepiride

Gliquidone
Hình 1. 4: Các thuốc Sulfonylurea thương mại thế hệ 1, 2, 3.
1.3.4.1. Các thuốc sulfonylurea thế hệ thứ nhất
Một số thuốc uống chống đái tháo đường sulfonylurea đường uống thế hệ một
được tổng hợp như là acetohexamide [27] [28], chlorpropamide [29][17], tolbutamide
[14], [30] [31] và tolazamide [32] [33]. Trong đó tolbutamide được phát hiện đầu tiên
vào năm 1956 [14] là chất ức chế ion kali thế hệ đầu tiên. Tolbutamide kích thích sự bài
tiết insulin ở tuyến tụy, có tác dụng nhanh do thời gian chuyển hóa ngắn, do vậy an tồn
đối với bệnh nhân là người lớn tuổi. Tuy nhiên, các thuốc chống đái tháo đường thế hệ
một hiện nay ít được sử dụng vì có tác dụng phụ gây nguy hại tổn thương gan, phản ứng
sốc hạ đường huyết [34], gây hạ đường huyết kéo dài cho bệnh nhân. Con đường tổng
hợp các thuốc Sulfonylurea thế hệ một được mơ tả tại Hình 1.5.

11


Hình 1. 5: Sơ đồ các phản ứng tổng hợp các Sulfonylurea thế hệ 1.
1.3.4.2. Các thuốc sulfonylurea thế hệ thứ hai
Các thuốc thuộc thế hệ thứ 2 gồm có: Glibenclamide (glyburide), glibornuride,
gliquidone, gliclazide, glisoxepide, gliclopyramide, trong đó các thuốc: Glibenclamide
(1971), gliclazide (1970) glipizide (1999) được dùng phổ biến nhất. Các sulfonylurea
thế hệ thứ hai có những lợi thế sau đây đối với sulfonylurea thế hệ đầu tiên [35]:

• Có nhiều chuỗi bên trong không phân cực hoặc lipophilic hơn dẫn đến sự gia
tăng rõ rệt về khả năng hạ đường huyết của chúng, vì vậy chỉ cần yêu cầu một nồng độ
thấp trong huyết thanh mà hiệu quả lại cao.
• Các Sulfonylurea thế hệ thứ hai liên kết với albumin huyết thanh người bằng các
lực không ion trái ngược với tolbutamide và chlorpropamide liên kết bằng lực ion. Do
đó các thuốc anion như phenylbutazone, warfarin và salicylate không thay thế glyburide

12