Xây dựng và bước đầu phân tích hiệu quả quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MẠC THỊ MAI

XÂY DỰNG VÀ BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU
QUẢ QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH
NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG
ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MẠC THỊ MAI

XÂY DỰNG VÀ BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU
QUẢ QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH
NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG

ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương
TS. Nguyễn Trung Hà

HÀ NỘI 2021


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, bằng tất cả lịng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi
lời cảm ơn tới PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương – Nguyên Trưởng bộ môn Dược
lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội và TS. Nguyễn Trung Hà, Phó chủ nhiệm
Khoa dược, Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108, những người thầy đã trực tiếp
hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và luôn quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực
hiện hồn thành luận văn.
Tơi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo, Hội đồng
Khoa học, Hội đồng Đạo đức và toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên
tại Khoa Dược, Khoa Vi sinh vật, các khoa Lâm sàng – Bệnh viên Trung Ương Quân
đội 108 đã nhiệt tình tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi trong suốt q trình thực hiện
nghiên cứu.
Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học, cùng
tồn thể các thầy cơ giáo trong Bộ mơn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội
đã tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ và cho tôi những lời khuyên vô cùng quý báu.
Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS. Lê Bá Hải, ThS. Nguyễn Thị Thu
Thủy và ThS. Lê Thị Phương Thảo đã hướng dẫn tận tình, đồng hành và động viên
tơi những lúc khó khăn nhất trong thời gian làm luận văn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự yêu thương và biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn

bè đã ln bên cạnh, ủng hộ và là chỗ dựa tinh thần khi tôi gặp khó khăn trong học
tập cũng như trong cuộc sống.
Tơi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 4 năm 2021
Học viên

Mạc Thị Mai


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1
Chương 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về vancomycin ...............................................................................3
1.1.1. Cấu trúc vancomycin ................................................................................3
1.1.2. Dược động học ..........................................................................................3
1.1.3. Dược lực học .............................................................................................7
1.1.4. Áp dụng dược động học/ dược lực học (PK/PD) trong điều trị ................9
1.1.5. Cách dùng và liều dùng ..........................................................................14
1.1.6. Tác dụng không mong muốn ..................................................................16
1.2. Tổng quan về các hướng dẫn TDM vancomycin ...........................................18
1.2.1. Khái niệm về TDM .................................................................................18
1.2.2. Mục đích của TDM vancomycin ............................................................18
1.2.3. Giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM vancomycin) .............19
1.2.4. Hướng dẫn về thực hiện TDM vancomycin ...........................................27
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 32
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................32

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1 ...........................................................32
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2 ...........................................................33
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 3 ...........................................................34
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................34
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 ......................................................34
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 ......................................................35
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 3 ......................................................37
2.3. Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng vancomycin ..............................38
2.4. Phương pháp xử lý số liệu .............................................................................38
Chương 3. KẾT QUẢ ............................................................................................. 39


3.1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành xây dựng quy
trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Trung ương Quân
đội 108...................................................................................................................39
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân .........................................................................39
3.1.2. Đặc điểm vi sinh .....................................................................................41
3.1.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin ...............................................................44
3.2. Xây dựng quy trình thao tác chuẩn về giám sát nồng độ vancomycin trong
máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .............49
3.2.1. Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các
vấn đề cần thảo luận để hồn thiện quy trình ...................................................49
3.2.2. Thảo luận nhóm tập trung .......................................................................55
3.2.3. Xin ý kiến về việc triển khai quy trình TDM vancomycin tại thực tế lâm
sàng của khoa điều trị .......................................................................................57
3.2.4. Hồn thiện quy trình và xin phê duyệt bởi Hội đồng đạo đức và Hội
đồng Khoa học bệnh viện để triển khai thí điểm tại bệnh viện ........................57
3.3. Bước đầu phân tích hiệu quả của quy trình thao tác chuẩn về giám sát nồng
độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108 .........................................................................................................63

3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................63
3.3.2. Phân tính phù hợp của mơ hình dược động học trong công cụ lựa chọn
với quần thể bệnh nhân tại bệnh viện TWQĐ 108 ...........................................65
3.3.3. Phân tích hiệu quả và an toàn của vancomycin trên bệnh nhân .............67
3.3.4. Bước đầu áp dụng mô phỏng dược động học nhằm giải quyết một số vấn
đề gặp phải trong quá trình TDM trên bệnh nhân ............................................68
Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 76
4.1. Về thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành xây dựng quy trình
giám sát nồng độ vancomycin trong máu .............................................................76
4.1.1. Đối tượng bệnh nhân sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin
trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn .................................................................77
4.1.2. Đặc điểm vi sinh trong điều trị vancomycin ...........................................79


4.1.3. Chế độ liều và cách sử dụng vancomycin...............................................80
4.1.4. Cách sử dụng, tác dụng không mong muốn của vancomycin và giám sát
chức năng thận ..................................................................................................82
4.2. Kết quả xây dựng quy trình thao tác chuẩn về giám sát nồng độ vancomycin
trong máu ..............................................................................................................86
4.2.1. Lựa chọn phương pháp TDM vancomycin .............................................86
4.2.2. Xây dựng mục tiêu điều trị an toàn và hiệu quả .....................................86
4.2.3. Xây dựng chế độ liều ..............................................................................87
4.2.4. Cách sử dụng vancomycin ......................................................................88
4.2.5. Xây dựng nội dung giám sát nồng độ vancomycin trong máu ...............89
4.2.6. Cách chuyển đổi đường dùng .................................................................89
4.3. Kết quả bước đầu phân tích hiệu quả của quy trình thao tác chuẩn về giám
sát nồng độ vancomycin trong máu ......................................................................90
4.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................90
4.3.2. Phân tính phù hợp của mơ hình dược động học trong công cụ lựa chọn
với quần thể bệnh nhân tại bệnh viện TWQĐ 108 ...........................................91

4.3.3. Phân tích hiệu quả và an toàn của vancomycin trên bệnh nhân .............92
4.3.4. Bước đầu áp dụng mô phỏng dược động học nhằm giải quyết một số vấn
đề gặp phải trong quá trình TDM trên bệnh nhân ............................................93
4.3.5. Một số vấn đề gặp phải trong giai đoạn áp dụng quy trình TDM
vancomycin trên thực tế bệnh viện ...................................................................94
4.4. Một số hạn chế của nghiên cứu ......................................................................95
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………………………97
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân
Phụ lục 2. Căn cứ lý thuyết để xây dựng bản thảo quy trình TDM vancomycin
Phụ lục 3. Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều
vancomycin ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện trung ương quân đội 108 (bản
rút gọn)


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Area under the curve (Diện tích dưới đường cong)

AUC24

Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong 24h)

ABW

Cân nặng thực tế

Clcr

Độ thanh thải creatinin

Clvanco

Độ thanh thải vancomycin

Cpeak

Nồng độ đỉnh

Ctrough

Nồng độ đáy

BMD

Phương pháp vi pha loãng

BMI

Chỉ số khối cơ thể

BN

Bệnh nhân

Ke

Hằng số tốc độ thải trừ

MAPE

Sai số phần trăm tuyệt đối trung bình

MPE

Sai số dự đốn trung bình

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu

MIC90

Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của 90% số chủng vi khuẩn

MSSA

Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin

MRSA

Tụ cầu vàng kháng methicillin

NK

Nhiễm khuẩn

NK TKTW

Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

PD

Dược lực học

PK

Dược động học

TDM

Therapeutic drug monitoring (Giám sát nồng độ thuốc trong máu)

T1/2

Thời gian bán thải

VRSA

Tụ cầu vàng kháng vancomycin

hVISA

Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin

VISA

Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin

Vd

Thể tích phân bố


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính trên thận của vancomycin ..................11
Bảng 1.2. Mục tiêu điều trị (Ctrough và AUC24/MIC) .................................................23
Bảng 1.3. Một số hướng dẫn TDM vancomycin cụ thể ............................................28
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ................................................................39
Bảng 3.2. Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân ............................................41
Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu .......................................42
Bảng 3.4. Mức độ nhạy cảm của chủng Staphylococcus spp và Streptococcus spp
với một số kháng sinh ...............................................................................................44
Bảng 3.5. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu ..............................46
Bảng 3.6. Tác dụng không mong muốn gặp trên mẫu nghiên cứu ...........................48
Bảng 3.7. Kết quả xây dựng bản thảo và xác định vấn đề cần thảo luận ..................50
Bảng 3.8. Kết quả của buổi thảo luận nhóm tập trung tại Hội trường Khoa Dược ..55
Bảng 3.9. Liều nạp vancomycin đối với dường truyền tĩnh mạch ngắt quãng .........58
Bảng 3.10. Liều duy trì vancomycin đối với truyền tĩnh mạch ngắt quãng..............59
Bảng 3.11. Liều nạp vancomycin trong truyền liên tục ............................................60
Bảng 3.12. Liều duy trì ban đầu của vancomycin trong truyền liên tục ...................60
Bảng 3.13. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu................................................................63
Bảng 3.14. Tác dụng không mong muốn của vancomycin gặp trên mẫu nghiên cứu
...................................................................................................................................68


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin ..............................................................3

Hình 1.2. Mơ hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu....................5
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin................................................................8
Hình 1.4. Đường cong tiêu diệt tụ cầu vàng trong điều kiện hiếu khí ở các nồng độ
khác nhau...................................................................................................................10
Hình 1.5. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) .............................10
Hình 1.6. Khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 với các chế độ liều khi Ctrough từ
15 – 20 mg/L .............................................................................................................14
Hình 1.7. Mối liên quan giữa nồng độ đáy (Ctrough) và AUC0-24 ...............................21
Hình 1.8. Tỷ lệ khơng gặp độc tính trên thận giữa nhóm TDM dựa trên AUC và
TDM dựa trên Ctrough .................................................................................................22
Hình 1.9. Sơ đồ tóm tắt thời điểm lấy mẫu với phương pháp tính AUC dựa trên
phương pháp dược động học bậc 1 ...........................................................................25
Hình 2.1. Sơ đồ phương pháp lấy mẫu, lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu ..........33
Hình 3.1. Mức độ nhạy cảm của tụ cầu vàng với một số kháng sinh .......................43
Hình 3.2. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn .................................................................45
Hình 3.3. Phân bố liều duy trì vancomycin theo độ thanh thải creatinin ..................47
Hình 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân được giám sát chức năng thận ........................................49
Hình 3.5. Mối tương quan giữa nồng độ dự đốn dựa trên mơ hình Bauer và nồng
độ thực tế đo được .....................................................................................................65
Hình 3.6. Mối tương quan giữa nồng độ dựa đốn dựa trên mơ hình PK một ngăn,
thải trừ bậc 1 và nồng độ thực tế đo được .................................................................66
Hình 3.7. Sơ đồ thể hiện kết quả tỷ lệ đạt đích PK/PD của vancomycin..................67
Hình 3.8. Mơ phỏng dược động học của chế độ liều 0,5g/8h trên bệnh nhân ..........70
Hình 3.9. Mơ phỏng dược động học của chế độ liều 0,5g/12h trên bệnh nhân ........71
Hình 3.10. Mơ phỏng dược động học của chế độ liều 0,5g/24h trên bệnh nhân ......72
Hình 3.11. Mơ phỏng chuyển đổi từ ngắt qng sang liên tục trên bệnh nhân ........74
Hình 3.12. Mơ phỏng chuyển đổi từ liên tục sang ngắt quãng .................................75

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin, một kháng sinh glycopeptid, đã được sử dụng trên lâm sàng từ
khá lâu (khoảng hơn 60 năm nay) [25]. Hiện nay, thuốc vẫn là lựa chọn đầu tay trong
điều trị nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Staphylococcus aureus kháng methicillin
(MRSA) và các vi khuẩn Gram (+) khác đã đề kháng với kháng sinh nhóm β – lactam
[12]. Tuy nhiên, ngay từ khi được đưa vào sử dụng, độc tính của vancomycin trên
thận và thính giác là một trong các vấn đề được quan tâm hàng đầu.
Việc sử dụng rộng rãi vancomycin trong lâm sàng dẫn đến sự xuất hiện và gia
tăng các chủng kháng thuốc. Sự xuất hiện và gia tăng các chủng Enterococci kháng
vancomycin và chủng S.aureus kháng vancomycin đang trở thành một thách thức lớn
cho các nhà lâm sàng [74]. Hơn nữa, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu
hẹp do hiện tượng MIC “creep” (sự gia tăng MIC của vi khuẩn với vancomycin).
Theo nhiều nghiên cứu và phân tích gộp chỉ ra rằng với Ctrough < 10 mg/L có thể làm
xuất hiện và gia tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc và dẫn đến thất bại điều trị nhưng
khi Ctrough ≥ 15 mg/L sẽ làm tăng 2,67 lần nguy cơ độc tính trên thận so với khi Ctrough
< 15 mg/L [89]. Do đó, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu là rất cần thiết
và được khuyến cáo rộng rãi [58].
Năm 2009, hướng dẫn đồng thuận trong giám sát nồng độ vancomycin trong
máu của bệnh nhân người lớn tại Hoa Kỳ đã được ban hành lần đầu tiên. Theo hướng
dẫn đồng thuận này, thông số PK/PD dự đoán hiệu quả tốt nhất của vancomycin là
AUC24/MIC và AUC24/MIC ≥ 400 là mục tiêu điều trị cho hiệu quả lâm sàng của
vancomycin. Tuy nhiên, có nhiều khó khăn trong việc lấy nhiều nồng độ vancomycin
trong máu để tính tốn AUC24, do đó, theo dõi Ctrough (nồng độ đáy) thường được sử
dụng để thay thế AUC24/MIC trong giám sát hiệu quả điều trị của vancomycin [74].
Từ năm 2009 đến nay, đã có nhiều hướng dẫn về giám sát nồng độ vancomycin trong
máu dựa trên Ctrough được ban hành ở nhiều quốc gia trên thế giới. Tuy nhiên, nhiều
nghiên cứu gần đây cho thấy Ctrough khơng ước tính được chính xác AUC24 (Ctrough
ước tính AUC24 thấp hơn thực tế lên đến 33%) [66]. Đồng thời, có nhiều nghiên cứu
khác chỉ ra rằng, do có sự khác nhau giữa các cá thể nên với cùng một giá trị Ctrough
có thể cho giá trị AUC24 rất khác nhau. Do đó, theo hướng dẫn đồng thuận cập nhật

1


năm 2020 đã khuyến cáo giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên
AUC24/MIC [73].
Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thường quy
đã được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nước và được thực hiện rộng
rãi trong các bệnh viện. Tại Việt Nam, có một số bệnh viện đã tiến hành triển khai
giám sát nồng độ vancomycin trong máu, tuy nhiên việc theo dõi nồng độ này chủ
yếu dựa trên theo dõi nồng độ Ctrough. Đồng thời, tại Bệnh viện Trung ương Quân đội
108 chưa xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu. Vì vậy, để tối
ưu hóa việc sử dụng vancomycin giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và
giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh tại Bệnh viện Trung ương Quân đội
108, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Xây dựng và bước đầu phân tích hiệu quả
quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với những mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước khi tiến hành xây dựng quy trình
giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
2. Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong
máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
3. Bước đầu phân tích hiệu quả quy trình thao tác chuẩn (SOP) đã xây dựng tại Bệnh
viện Trung ương Quân đội 108.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về vancomycin
1.1.1. Cấu trúc vancomycin
Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid ba vịng có phân tử lượng khoảng

1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid tạo thành cấu trúc 3 vòng và liên
kết với disaccharid được tạo từ đường glucose và đường amin vancosamin [19], [56].
Vancomycin có cơng thức phân tử là C66H75Cl2N9O24 và được phân lập từ
Streptococcus orientalis [19], [56].

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [4], [56]
1.1.2. Dược động học
1.1.2.1. Hấp thu
Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống [3], [61]. Tiêm bắp gây hoại
tử nơi tiêm nên không được sử dụng [15],[26]. Do vậy, thuốc được truyền tĩnh mạch
để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân (ngoại trừ trường hợp điều trị viêm đại tràng giả
mạc do Clostridium difficile, vancomycin dùng đường uống) [26], [61].
1.1.2.2. Phân bố
Tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30–55% [26] có thể
giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bệnh nhân bỏng, suy
thận giai đoạn cuối) [3].

3


Thể tích phân bố của vancomycin dao động từ 0,4-1,0 L/kg phụ thuộc vào
nhiều yếu tố như tình trạng bệnh, tuổi và lượng dịch trong cơ thể [32], [74].
Thuốc đạt nồng độ điều trị trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch
cổ trướng và hoạt dịch. Một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật. Vancomycin
hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm. Trong trường hợp
màng não bị viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy khoảng 21-22% nồng độ thuốc
trong huyết tương. Thuốc qua được nhau thai và phân bố vào máu cuống rốn [3].
Vancomycin thấm vào phổi cũng hạn chế, nồng độ vancomycin trong phổi
bằng khoảng 25% nồng độ thuốc trong huyết tương [32].
1.1.2.3. Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận. Ở người có chức năng thận bình
thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ
lọc ở cầu thận, một lượng nhỏ được thải trừ qua mật. Chỉ một lượng nhỏ vancomycin
được loại bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng [3].
Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng,
bỏng, lọc máu, và người cao tuổi [32]. Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc là khoảng 6
giờ, và có thể kéo dài đến 7 ngày đối với bệnh nhân suy thận [26].
1.1.2.4. Mơ hình dược động học
Mơ hình dược động học của vancomycin rất phức tạp. Sau khi truyền tĩnh
mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể được mơ tả theo mơ hình dược động
học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [15], [74].
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu theo mơ hình 2 ngăn,
thuốc được phân bố theo 2 pha: pha phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, pha
thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ [15], [74].
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu tn theo mơ hình
dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và
pha beta trên đồ thị.
Tuy nhiên, mơ hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên
thực tế do tính phức tạp về tốn học. Vì vậy, mơ hình dược động học 1 ngăn được sử

4


dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha
phân bố kết thúc [15].

Hình 1.2. Mơ hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu [15]
1.1.2.5. Dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt
- Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em: Nghiên cứu của Schaad và công sự (1980) cho thấy
thanh thải của vancomycin của trẻ sinh non tăng từ 15 - 30 mL/phút/1,73m2, thời gian

bán thải giảm và thể tích phân bố (Vd) khơng thay đổi như với kháng sinh nhóm
aminoglycosid. Kết quả của nghiên cứu cũng cho thấy độ thanh thải của vancomycin
tăng dần theo tuổi và đạt đỉnh ở độ tuổi 3,9 sau đó giảm dần theo tuổi [61].
- Đối với người cao tuổi: thể tích phân bố, t1/2 tăng và độ thanh thải vancomycin giảm
đáng kể so với người trẻ. Khả năng tích lũy trên bệnh nhân cao tuổi do giảm thanh
thải vancomycin là vấn đề cần quan tâm, kể cả trên những bệnh nhân cao tuổi có chức
năng thận bình thường. Do đó cần giám sát nồng độ vancomycin để tránh các tác
dụng phụ gây ra do sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu [61].
- Bệnh nhân bị bỏng nặng: Vết bỏng nặng có thể ảnh hưởng đến dược động học của
thuốc, bao gồm làm tăng đáng kể độ thanh thải qua thận trong giai đoạn tăng chuyển
hóa (> 48 giờ sau khi bị bỏng). Vancomycin là thuốc thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng
còn nguyên vẹn, do đó, tăng thanh thải thận dẫn đến làm tăng thanh thải vancomycin.
Vì vậy, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng cần phải tăng liều để duy trì nồng độ thuốc
đạt đích mục tiêu mong muốn. Độ thanh thải vancomycin trên nhóm bệnh nhân bị
5


bỏng nặng cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân bình thường. Thể tích phân bố
trên bệnh nhân bị bỏng khơng thay đổi so với bệnh nhân bình thường. Do tăng thanh
thải vancomycin, nhóm bệnh nhân bị bỏng có nồng độ thấp hơn so với nhóm khơng
bị bỏng khi dùng cùng 1 chế độ liều [20], [30]. Điều này cho thấy trên những bệnh
nhân bị bỏng có thể gia tăng nguy cơ dưới mức tối ưu diệt khuẩn của vancomycin và
gia tăng sự phát triển của chủng vi khuẩn đề kháng [30]. Vì vậy cần phải giám sát
điều trị thông qua nồng độ thuốc trên những đối tượng bệnh nhân bỏng nặng để tối
ưu việc sử dụng vancomycin.
- Đối với bệnh nhân béo phì: Bệnh nhân béo phì được định nghĩa là bệnh nhân có
BMI (chỉ số khối cơ thể) ≥ 30 kg/m2. Thanh thải vancomycin tăng so với người bình
thường nhưng thể tích phân bố của bệnh nhân béo phì khơng thay đổi. Tuy nhiên, thể
tích phân bố tính theo cân nặng của bệnh nhân béo phì thấp hơn so với người bình
thường [73]. Vì vậy, liều dùng của bệnh nhân béo phì nên được tính bằng mg/kg dựa

trên cân nặng thực tế. Do Vd không đổi nên thời gian bán thải của vancomycin trên
bệnh nhân béo phì ngắn hơn so với người bình thường, vì vậy, khoảng cách đưa liều
nên được rút ngắn để đảm bảo được nồng độ điều trị trong máu [61].
- Bệnh nhân suy thận: Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng cịn
ngun vẹn, do đó, trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, t1/2 kéo dài và thanh
thải vancomycin giảm [61]. Thời gian bán thải của thuốc là khoảng 6 giờ trên bệnh
nhân có chức năng thận bình thường, trên bệnh nhân suy thận t1/2 có thể kéo dài đến
7 ngày [26].
- Bệnh nhân có tăng thanh thải thận (ARC): ARC được định nghĩa là Clcr> 130
mL/phút/1,73 m2 [14], [55]. Một số tài liệu khác định nghĩa ARC là GFR >160
mL/phút/1,73 m2 ở nam giới và >150 mL/phút/1,73 m2 ở nữ giới [88]. Các nghiên
cứu đều đồng thuận rằng trên những bệnh nhân ARC thường tăng thải vancomycin
và làm giảm khả năng đạt hiệu quả điều trị [23]. Nghiên cứu của Baptista và cộng sự
(2011) cho thấy nồng độ vancomycin của nhóm tăng thanh thải thận (Clcr > 130
ml/phút) thấp hơn đáng kể so với nhóm khơng tăng thanh thải (Clcr ≤ 130 ml/phút)
và có thể khơng đạt nồng độ mục tiêu sớm khi sử dụng chế độ liều chuẩn [14]. Nghiên
cứu của He và cộng sự (2019) trên trẻ em nhiễm trùng do MRSA cũng cho kết quả
6


tương tự. Cụ thể, so với nhóm có chức năng thận bình thường, nồng độ đáy của
vancomycin và tỷ lệ đạt được nồng độ đáy mục tiêu (10-20 mg/L) trên nhóm có tăng
thanh thải thận thấp hơn đáng kể (p<0,05) [39]. Nghiên cứu của Chu và cộng sự
(2020), nhóm bệnh nhân có ARC thường trẻ hơn và có nồng độ đáy thấp hơn đáng
kể so với nhóm bệnh nhân khơng có ARC [24]. Như vậy, bệnh nhân có tăng thanh
thải có thể làm giảm đáng kể nồng độ vancomycin trong máu và làm giảm khả năng
đạt được đích mục tiêu khi sử dụng chế độ liều thơng thường. Do đó, với những bệnh
nhân tăng thanh thải thận (Clcr > 130 ml/phút) sẽ thải thuốc nhanh hơn so với ở bệnh
nhân chức năng thận bình thường, vì vậy cần phải rút ngắn khoảng cách đưa liều
(khoảng 8 giờ) [32].

1.1.3. Dược lực học
Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian [15], [26], [74].
Hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin hiệu quả nhất khi nồng độ thuốc trong máu gấp
khoảng 3 – 5 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [15], [26].
1.1.3.1. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thơng qua ức chế q trình sinh tổng hợp
vỏ tế bào vi khuẩn bằng cách gắn với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa
D-alanyl-D-alanin tự do, từ đó ức chế peptidoglycan polymerase và phản ứng
transpeptid hóa [3], [15], [19]. Do kích thước lớn, vancomycin khơng thấm qua màng
tế bào vi khuẩn Gram (-), nên khơng có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-)[19].
Ngồi ra, vancomycin cịn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá
trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau nên khơng xảy ra
kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin [3].

7


Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin [19]
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết các vi khuẩn Gram dương, tuy
nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis. Các vi khuẩn Gram
âm đều kháng thuốc thơng qua giảm tính thấm của lớp màng ngồi. Vancomycin có
tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí, bao gồm: tụ cầu, đặc
biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả các chủng kháng
methicilin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng
Streptococci nhóm B. Các viridans streptococci và enterococci như Enterococcus
faecalis thường “dung nạp” vancomycin, tức là thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ
khơng diệt khuẩn ở nồng độ thơng thường trong máu. Clostridium difficile và hầu hết
các chủng Clostridia khác đều nhạy cảm cao với vancomycin. Nhưng để tránh nguy
cơ kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng điều trị nhiễm khuẩn Clostridium difficile

khi các kháng sinh khác đã khơng cịn tác dụng. Không dùng vancomycin cho các
trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá mức sau khi dùng kháng sinh.
Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli và
Listeria thường nhạy cảm với vancomycin. Các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và
nấm đều kháng lại vancomycin [3].

8


1.1.3.3. Cơ chế đề kháng vancomycin
Cầu khuẩn ruột Enterococci
Cầu khuẩn ruột Enterococci kháng vancomycin bằng cách thay đổi đích tác
dụng D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl - D-serin, làm giảm
ái lực với glycopetid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp peptidoglycan [19]. Đề kháng
glycopeptid thường gặp nhất ở E.faecium, sau đó là E.faecalis (khoảng 80% ở E.
faecium và khoảng 5% ở E. Faecalis) và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác [56].
Tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus)
Có 3 kiểu đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin bao gồm: VISA
(Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian
với vancomycin), hVISA (hetero Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus –
tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin), VRSA (vancomycin
resistance Staphylococcus aureus – tụ cầu vàng kháng vancomycin).
Cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin chính là sự dày lên của thành
tế bào vi khuẩn (vi khuẩn tăng cường tổng hợp D-alanyl-D-alanin, tạo ra các đích giả
cho vancomycin do đó làm giảm tác dụng của vancomycin) [19].
1.1.4. Áp dụng dược động học/ dược lực học (PK/PD) trong điều trị
1.1.4.1. Thơng số PK/PD dự đốn hiệu quả điều trị của vancomycin
Có nhiều thơng số PK/PD đã được đề xuất để dự đoán hiệu quả của
vancomycin bao gồm: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC (T > MIC); tỷ số giữa
diện tích dưới đường cong theo thời gian và MIC (AUC24/MIC); tỷ số giữa nồng độ

lớn nhất trong máu (Cmax) và MIC (Cmax/MIC). Dựa vào kết quả của nhiều nghiên
cứu dựa trên mơ hình động vật và một số nghiên cứu trên người, thông số PK/PD dự
đoán hiệu quả của vancomycin là AUC24/MIC.
Nghiên cứu của Ackerman và cộng sự, Löwdin và cộng sự và nghiên cứu của
Lasson và cộng sự, đã chỉ ra rằng tác dụng diệt vi khuẩn S.aureus và Staphylococcus
epidermidis của vancomycin không phụ thuộc vào nồng độ. Bằng cách mô phỏng
nồng độ đỉnh của vancomycin là 40, 20,10 và 5 mg/L trong mô hình invitro với thời
gian bán thải thơng thường của vancomycin là 6 giờ, Lasson và cộng sự khơng tìm
thấy sự khác biệt về đường cong tiêu diệt diệt khuẩn với S.aureus (Hình 1.4).
9


Hình 1.4. Đường cong tiêu diệt tụ cầu vàng trong điều kiện hiếu khí ở các nồng độ
khác nhau
Nghiên cứu trên mơ hình gây giảm bạch cầu trên chuột, các nghiên cứu đã chỉ
ra rằng AUC24/MIC là thông số tốt nhất để dự đoán hiệu quả của vancomycin trong
điều trị S.aureus bao gồm cả S.aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), MRSA, và
các chủng giảm nhạy cảm với vancomycin (VISA) [72].

Hình 1.5. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) [72]
Nghiên cứu của Moise Broder và cộng sự (2004) nghiên cứu mối quan hệ của
AUC24/MIC và hiệu quả trên 108 bệnh nhân viêm phổi do tụ cầu vàng kháng

10


methicillin (MRSA) đã cho thấy AUC24/MIC là thông số tốt nhất để dự đoán hiệu quả
lâm sàng của vancomycin. Đáp ứng trên lâm sàng và vi sinh của vancomycin ở những
bệnh nhân có AUC24/MIC ≥ 400 cao hơn so với bệnh nhân có AUC24/MIC < 400 (p=

0,0046). Kết quả của nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khơng có mối tương quan giữa
%T>MIC và hiệu quả điều trị nhiễm trùng. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu (cả
bệnh nhân điều trị thành cơng và thất bại) đều có %T>MIC =100%, điều này cho
thấy, %T>MIC khơng phải thơng số để dự đốn hiệu quả của vancomycin [63]. Như
vậy, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và thông số PK/PD
được khuyến cáo tốt nhất của vancomycin là AUC24/MIC. Tỷ lệ AUC24/MIC ≥ 400
là mục tiêu điều trị cho hiệu quả lâm sàng của vancomycin [15], [26], [32], [74].
Như trên đã trình bày, thơng số PK/PD đự đốn hiệu quả lâm sàng và độc tính
của vancomycin là AUC24/MIC. Để tối ưu hiệu quả lâm sàng của vancomycin thì
AUC24/MIC ≥ 400. Tuy nhiên, tổn thương thận cấp (AKI) do vancomycin là vấn đề
rất đáng được quan tâm trong giám sát điều trị vancomycin. Nhiều nghiên cứu chỉ ra
rằng AKI có mối liên quan với sự phơi nhiễm vancomycin [73]. Tương tự, cũng có
nhiều nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa AKI và AUC24. Chi tiết mối liên quan
giữa AKI và AUC24 được trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính trên thận của vancomycin
Tác giả (năm TLTK Quần thể - Phương Ngưỡng làm tăng độc tính trên thận
xuất bản)
Lodise 2009

pháp nghiên cứu
[52]

Nghiên cứu hồi cứu, Nguy cơ độc thận của nhóm AUC ≥ 1300
tất cả loại nhiễm trùng

mg.h/L tăng 2,5 lần so với nhóm AUC < 1300
mg.h/L (25,9% vs. 10,1%, p =0,05)
Nguy cơ độc thận tăng 1,13 lần (CI 95%: 1,06
-1,20) khi tăng mỗi 1 mg/L Ctrough

Suzuki 2012

[85]

Nghiên cứu hồi cứu – Độc thận xảy ra khi AUC24/MIC từ 600-800
nhiễm trùng hô hấp Không gặp độc thận khi AUC24/MIC từ 400 –
dưới do MRSA

Le 2015

[47]

600

Nghiên cứu hồi cứu, Nguy cơ độc thận tăng 3,7 lần (OR = 3,7; 95%
tất cả loại nhiễm trùng

11

CI: 1,2 – 11,0) khi AUC24 ≥ 800 mg.h/L


Tác giả (năm TLTK Quần thể - Phương Ngưỡng làm tăng độc tính trên thận
xuất bản)

pháp nghiên cứu
Nguy cơ độc thận tăng 2,5 lần (OR=2,5; 95%
CI: 1,1 -5,8) khi Ctrough ≥ 15 mg/L

Finch 2017

[35]

Nghiên cứu hồi cứu, TDM dựa trên AUC (trung vị AUC24 :474 (360
tất cả loại nhiễm trùng

– 611)) làm giảm độc tính trên thận khoảng 2
lần (OR = 0,514; 95% CI: 0,332 – 0,794) so
với TDM dựa trên Ctrough (trung vị AUC 705
(540 -883)).

Lodise 2019

[53]

Nghiên cứu tiến cứu đa Nguy cơ độc thận cao nhất khi AUC24 ≥ 793
trung tâm, nhiễm trùng (tỷ lệ gặp độc thận do vancomycin khi AUC24
≤ 343; > 343 –793 và ≥ 793 lần lượt là 10%;

máu do MRSA

29,14 và 41,94%).
Neely 2018

[65]

Nghiên cứu tiến cứu, Nhóm gặp độc thận có trung vị AUC24 là 625
tất cả loại nhiễm trùng

mg.h/L và trung vị Ctrough = 15,7 mg/L

Nhóm khơng độc thận có trung vị AUC24 423
mg.h/L và trung vị Ctrough = 8,7 mg/L

Zasowski
2018

[95]

Nghiên cứu hồi cứu – Nguy cơ độc thận tăng 3,7 lần (RR= 3,7; 95%
nhiễm trùng hô hấp CI: 1,646 – 8,470) khi AUC24 ≥ 677 mg.h/L
dưới và nhiễm trùng hoặc tăng 3,1 lần (RR = 3,1 95% CI: 1,243 –
7,755) khi Ctrough ≥ 18.8 mg/L

máu do MRSA

Từ kết quả của các nghiên cứu, ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính AKI liên
quan đến vancomycin dao động từ 600 – 1300 mg.h/L. Do đó, dựa vào các bằng
chứng về AKI hiện có, hướng dẫn 2020 đã khuyến cáo AUC24/MIC tối ưu cho hiệu
quả lâm sàng đồng thời tối thiểu hóa độc tính là 400-600 với MICBMD ≤ 1 mg/L (xác
định bằng phương pháp vi pha lỗng) [73].
1.1.4.2. Khả năng đạt thơng số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác
định
Xác định được khả năng đạt AUC24/MIC mục tiêu với các chế độ liều khác
nhau tại giá trị MIC xác định là rất quan trọng để dự báo được khả năng đạt được hiệu
quả trên lâm sàng. Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định được thể hiện bằng khái
niệm xác suất đạt mục tiêu – PTA (Probability of target attainment). PTA là xác suất

12

đạt được giá trị mục tiêu của thông số PK/PD tại giá trị MIC xác định dựa trên mô
phỏng Monte Carlo.
Từ năm 2006, CLSI đã đưa ra hướng dẫn điểm gãy MIC để phân loại mức độ
nhạy cảm với vancomycin giảm xuống 2 mg/L, như vậy khi MIC ≤ 2 mg/L được xác
định là tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin [74]. Khả năng đạt mục tiêu (PTA)
thường được xác định tại các giá trị MIC 0,5; 1,0 và 2,0 mg/L.
Nghiên cứu của Patel và cộng sự năm 2011 tiến hành nghiên cứu khả năng đạt
mục tiêu PK/PD của vancomycin (AUC24/MIC ≥ 400) dựa trên mô phỏng Monte
Carlo. Chế độ liều của vancomycin được mô phỏng bao gồm: 0,5 g/12h; 1g/12h;
1,5g/12h; 2g/12h. Giá trị MIC từ 0,5 mg/L đến 2 mg/L [69]. Kết quả cho thấy:
• Với MIC <1 mg/L, PTA đạt trên 80% khi dùng chế độ liều 1g/12h
• Với MIC =1 mg/L, tỷ lệ đạt mục tiêu khi dùng chế độ liều 1g/12h chỉ từ 39%
- 94% tùy theo chức năng thận của bệnh nhân. Với chế độ liều 1,5g/12h, tỷ lệ
đạt mục tiêu dao động từ 66% - 97%. Và với MIC =1 mg/L, xác suất đạt được
mục tiêu trên 80% khi dùng chế độ liều 2g/12h.
• Với MIC = 2 mg/L, khả năng đạt được mục tiêu ở bệnh nhân có chức năng
thận bình thường rất thấp và < 80% kể cả ở chế độ liều cao 2g/12h. Với chế
độ liều 2g/12h, tỷ lệ đạt được mục tiêu trên 80% chỉ đạt được khi chức năng
thận suy giảm (Clcr ≤ 40 ml/ph).
Năm 2014, nghiên cứu của Pai và cộng sự cũng tiến hành mô phỏng Monte
Carlo với 8 chế độ liều vancomycin: 1 g/24h, 2 g/24h, 3 g/24h, 4 g/24h; 0,5 g/12h,
1g/12h, 1,5g/12h và 2g/12h [68]. Kết quả nghiên cứu (hình 1.7) cho thấy:
• Khi MIC ≤ 1 mg/L, 100% đạt được mục tiêu AUC24/MIC ≥ 400 ở tất cả chế
độ liều khi nồng độ đáy (Ctrough) từ 15 mg/L – 20 mg/L.
• Nhưng khi MIC > 1 mg/L thì xác suất đạt được mục tiêu AUC24/MIC ≥ 400
giảm dần (<80% với MIC =1,5 mg/L) và khi MIC = 2 mg/L thì khơng có chế
độ liều nào có thể đạt được đích mục tiêu kể cả chế độ liều cao 2g/12h hoặc
4g/24h mặc dù nồng độ đáy (Ctrough) đạt mục tiêu từ 15 mg/L – 20 mg/L.

13

Hình 1.6. Khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 với các chế độ liều khi Ctrough từ
15 – 20 mg/L
Do đó, hướng dẫn đồng thuận 2020 đã khuyến cáo với MICBMD > 1 mg/L
(MICBMD: MIC xác định bằng phương pháp vi pha loãng), tỷ lệ AUC24/MIC xác suất
đạt được mục tiêu AUC24/MIC ≥ 400 là thấp hơn khi sử dụng liều thơng thường;
trong khi đó liều cao hơn có thể có nguy cơ độc tính khơng cần thiết, và quyết định
thay đổi phác đồ nên dựa trên đánh giá lâm sàng [73] hoặc lựa chọn kháng sinh khác
thay thế vancomycin [46]. Ngồi ra, khi MICBMD < 1mg/L khơng khuyến cáo giảm
liều để đạt được mục tiêu AUC24/MIC [73].
1.1.5. Cách dùng và liều dùng
Liều dùng và cách dùng vancomycin được xem xét dựa trên vị trí nhiễm trùng,
mức độ nghiêm trọng của bệnh, trọng lượng bệnh nhân, chức năng thận và tính nhạy
cảm của vi khuẩn gây bệnh. Việc cá thể hóa và tiến hành TDM vancomycin là rất
quan trọng để tối ưu hóa liều vancomycin [32].

14


1.1.5.1. Liều dùng
➢ Liều nạp
Nhiều nghiên cứu cho thấy lợi ích của việc dùng liều nạp: tỷ lệ bệnh nhân đạt
đích mục tiêu AUC24/MIC ≥ 400 cao hơn; giúp nhanh chóng đạt được đích mục tiêu
hơn so với khơng dùng liều nạp [50], [70], [71].
Việc sử dụng liều nạp vancomycin khơng làm gia tăng độc tính trên thận cũng
như các tác dụng không mong muốn khác [59], [62]. Những bệnh nhân nhiễm khuẩn
do S.aureus, nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10 mg/L có thể dẫn tới thất
bại điều trị và làm xuất hiện chủng VISA, VRSA. Do đó, cần dùng liều nạp để giảm
thiểu thời gian có nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10 mg/L [74].

Đối tượng bệnh nhân khuyến cáo dùng liều nạp là bệnh nhân nặng hoặc bệnh
nhân điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực, bệnh nhân lọc máu, bệnh nhân nhiễm trùng
MRSA nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, nhiễm
khuẩn thần kinh trung ương, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, viêm phổi liên
quan đến chăm sóc y tế) [31], [73], [32].
Đối với đường truyền ngắt quãng, liều nạp khuyến cáo từ 20 đến 35 mg/kg
(dựa trên cân nặng thực) và không vượt quá 3000 mg [73]. Với bệnh nhân nặng béo
phì có nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng có thể sử dụng liều nạp với liều từ 20 đến
25 mg/kg theo trọng lượng cơ thể thực tế và không vượt quá 3000 mg [73].
Đối với đường truyền liên tục, liều nạp khuyến cáo từ 15 mg/kg – 20 mg/kg
(dựa trên cân nặng) [73].
➢ Liều duy trì
Đối với đường truyền ngắt quãng, liều duy trì ban đầu khuyến cáo của
vancomycin là 15-20mg/kg (dựa trên cân nặng thực tế ABW) mỡi 8 đến 12 giờ đối
với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, liều đơn khơng được vượt quá 2g, trừ
trường hợp nồng độ đáy dưới mục tiêu [32], [73], [74]. Với bệnh nhân tăng thanh thải
(tăng thanh thải thận (ARC) được định nghĩa là có Clcr > 130 mL/min/1.73 m2 [55])
như bệnh nhân bỏng, hoặc bệnh nhân trẻ tuổi nên dùng vancomycin mỗi 8 giờ [32].
Đối với bệnh nhân suy thận, liều duy trì cần phải hiệu chỉnh (giảm liều dùng hoặc
tăng khoảng đưa liều) và được hiệu chỉnh liều dựa trên độ thanh thải creatinin của
15


bệnh nhân (ước tính theo cơng thức Cockroft - Gault) [32]. Liều duy trì được dùng
sau khi truyền liều nạp 1 lần khoảng cách đưa thuốc, ví dụ 8h, 12h hoặc 48h [9].
Đối với đường truyền liên tục, liều duy trì ban đầu thơng thường là 30-40
mg/kg (tối đa lên tới 60 mg/kg) và được dùng ngay sau liều nạp [73].
Khi tiến hành TDM vancomycin, liều duy trì sẽ được hiệu chỉnh dựa trên nồng
độ vancomycin trong máu đo được [2], [79].
1.1.5.2. Cách dùng

Đối với đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng, vancomycin được truyền chậm ít
nhất trong 0,5 giờ (500 mg) hoặc 1 giờ (1000 mg). Khi xảy ra hội chứng “người đỏ”,
tốc độ truyền phải giảm (ví dụ 500 mg ít nhất trong 1 giờ) [32].
Vancomycin phải được pha lỗng trong dung mơi (dung dịch glucose 5% hoặc
NaCl 0,9%) để tạo ra dung dịch pha lỗng có nồng độ thuốc không quá 5 mg/ml và
được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút (liều 500 mg) hoặc 100 phút (liều
1g) [3], [56].
Đối với đường truyền tĩnh mạch liên tục: 1 - 2 g vancomycin được pha vào
dung dịch glucose 5% hoặc NaCl 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ [3].
Vancomycin dùng đường truyền tĩnh mạch liên tục và truyền tĩnh mạch ngắt
qng khơng có sự khác biệt về hiệu quả điều trị lâm sàng [74]. Tuy nhiên, truyền
tĩnh mạch liên tục có thể giảm hội chứng “Red man – người đỏ” và độc tính trên thận
[32], [56], [73].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
1.1.6.1. Hội chứng người đỏ (Red man)
Hội chứng này có các biểu hiện như ngứa, đỏ bừng trên mặt cổ và thân trên.
Hội chứng thường xảy ra với liều lớn và truyền quá nhanh (>500mg dưới 30 phút)
[3], [74]. Cơ chế của hội chứng này có thể liên quan đến việc giải phóng histamin ở
bạch cầu ưa base và tế bào mast [3], [56], [74]. Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra hội
chứng “người đỏ” cần truyền thuốc chậm trong khoảng 60 phút. Đối với liều cao (2g)
thời gian truyền vancomycin phải kéo dài 1,5-2 giờ [74]. Dùng thuốc kháng histamin
trước khi truyền vancomycin làm giảm bớt nguy cơ của hội chứng này. Nếu bị tụt
huyết áp nặng, cần sử dụng thuốc kháng histamin, corticosteroid, truyền dịch [3].
16