Tài liệu Tiếp Cận Mới Trong Tiệt Trừ Helicobacter pylori , Điều Trị theo Trình Tự docx

Tiếp Cận Mới Trong Tiệt Trừ Helicobacter pylori ,
Điều Trị theo Trình Tự

Điều trị Helicobacter pylori theo trình tự dựa trên ý tưởng đưa thêm nhiều
kháng sinh vào phác đồ điều trị nhưng theo một trình tự thay vì kết hợp 4 thứ thuốc
một lần. Điển hình là điều trị 5 ngày đầu tiên với một kết hợp nhẹ nhàng (ví dụ,
pantoprazole, 40 mg, với amoxicillin, 1 g, ngày 2 lần) theo sau là 5 ngày với 2 kháng
sinh khác cộng với một thuốc ức chế bơm proton (proton-pump inhibitor =PPI) (ví dụ,
clarithromycin, 500 mg, và tinidazole, 500 mg, cộng với pantoprazole, 40 mg, ngày 2
lần), như sơ đồ dưới đây:


Năm 2007, trong một tiền cứu rộng, có đối chứng, Vaira và đồng sự (2) cho
thấy tỉ lệ thành công là 90% cho phương thức điều trị "mới" này so với 80% cho
phương thức "cũ."
Jafri và đồng sự (3) thực hiện một phân tích tổng hợp (meta-analysis) các thử
nghiệm lâm sàng về điều trị theo trình tự.
Kết quả vẫn khẳng định cho hiệu quả của việc điều trị theo trình tự.
Có nhiều lý do cho thấy tại sao chiến lược điều trị này lại có ý nghĩa.


Vi khuẩn H. pylori
H.pylori trên niêm mạc dạ dày
Trước hết, sau một thập kỷ điều trị dựa trên clarithromycin và việc tiếp tục điều
trị đại trà bằng các macrolides tác dụng kéo dài, 10% đến 15% các chủng H. pylori đã
đề kháng với clarithromycin (4). Do đó, tỉ lệ thất bại lên đến khoảng 20% cho điều trị
bộ ba kết hợp (triple combination therapies) (PPI + amoxicillin + clarithromycin), đã
từng rất hiệu quả 10 năm trước đây (5,6). Do sự tồn tại lâu dài của H. pylori ở những
bệnh nhân có loét có thể tiếp tục gây ra những biến chứng, tỉ lệ thất bại 20% cũng có
nghĩa là mọi người đều cần phải được theo dõi để tìm thấy bằng chứng đã tiệt trừ xong
H. pylori.

Kế đến, điều trị theo trình tự với nhiều kháng sinh không làm tăng tác dụng phụ
nhưng vẫn diệt được gần hết các chủng H. pylori , chỉ còn sót lại những chủng đa
kháng. Do đó, điều trị theo trình tự phối hợp việc điều trị ban đầu và điều trị nhắc lại
trong một chuỗi trị liệu, với cùng chi phí và cùng tác dụng phụ như phác đồ điều trị
chuẩn hiện đang được áp dụng.
Thứ ba là, sự tuân thủ một phương thức trị liệu phức tạp sẽ tốt hơn khi được
thực hiện lần đầu, khi bệnh nhân đang có động cơ tốt để điều trị . Thật đáng buồn cho
thầy thuốc và bệnh nhân khi họ đã cùng nhau theo sát một phương thức điều trị nhưng
rồi xét nghiệm thở urea (urea breath test) sau điều trị lại vẫn cứ dương tính.
Những hiểu biết về điều trị theo trình tự dựa trên kinh nghiệm của gần 20 năm
tiệt trừ H. pylori. Trong dạ dày, vi trùng H. pylori chiếm nhiều vi-môi trường (micro-
environments) rất khác biệt. Sâu trong các tuyến ở hang vị, cách xa với acid trong lòng
dạ dày, pH đo được khoảng 6 đến 8. Ở thân dạ dày, tuy vậy, các tuyến tiết acid gần đó
giữ cho pH thấp hơn nhiều nên vi khuẩn phải dựa trên việc thuỷ giải urea (urea
hydrolysis), tạo ra ammonia và duy trì một nội môi trường có pH khoảng 5.5 để có thể
tồn tại. Do đó, trị liệu kháng sinh cần phải đối phó với một vi sinh vật tăng trưởng
chậm (ít nhạy cảm với penicillin) cư trú ở cả môi trường pH thấp của bề mặt và pH
trung tính sâu trong các tuyến. Ngoài ra, một số H. pylori còn có khả năng tồn tại ngay
cả trong tế bào biểu mô. Một kháng sinh đơn thuần không thể nào xâm nhập vào tất cả
các vị trí đó, và sự nhạy cảm in vitro chưa chắc đã mang đến hiệu quả thực tế trong
điều trị.

Vi khuẩn H. pylori
Giả định rằng mục tiêu điều trị hiện đại là tiệt trừ được ít nhất 80% các trường
hợp nhiễm H. pylori trong lần đầu tiên.
Lần đột phá đầu dùng phác đồ điều trị bộ ba gồm bismuth + tetracycline +
metronidazole trong 14 ngày (7,8). Kết hợp thêm một ức chế thụ thể H2 hoặc một ức
chế bơm proton (PPI) trong những năm gần đây đã tăng cường hiệu quả cho phác đồ
điều trị này, hiện vẫn đang còn được sử dụng rộng rãi. Dược động học của các phối
hợp nhiều thuốc phức tạp này chưa được hiểu tường tận, ngoại trừ bismuth và

tetracycline có thể tạo gọng kìm (chelate) và tác dụng trực tiếp lên lớp niêm mạc hơn
là sự phân tán của thuốc từ máu qua niêm mạc. Việc đáng chú ý là metronidazole
trong phối hợp thuốc này vẫn thường vượt qua được sự đề kháng kháng sinh ở khoảng
30% chủng H. pylori được phân lập. Tỉ lệ tiệt khuẩn của phác đồ đầu tiên "bộ ba điều
trị có bismuth " vẫn còn đạt khoảng 80%. Phác đồ điều trị này vẫn tiếp tục đem lại lợi
ích cho những bịnh nhân dị ứng với penicillin.
Sự đột phá kế tiếp là việc nhận ra rằng các chất ức chế bơm proton (PPI), đầu
tiên là omeprazole, có khả năng tăng cường tác dụng của amoxicillin. Bằng cách làm
cho pH của dạ dày trở thành trung tính, PPI tước đi yếu tố bảo vệ H. pylori , giúp cho
amoxicillin phát huy tác dụng diệt khuẩn. Tỉ lệ tiệt khuẩn của phối hợp 2 thuốc (như
PPI và amoxicillin) đạt từ 50% đến 80% tuỳ theo tình trạng ức chế acid dạ dày. Bài
học với PPI trong vai trò này là "nhiều hơn sẽ tốt hơn." Bằng cách thêm vào
clarithromycin, một macrolide bền với acid, có thời gian bán huỷ dài và có một tỉ lệ
diệt khuẩn cố hữu là 40% khi dùng đơn độc, tỉ lệ tiệt khuẩn đạt 80% đến 90% trong
thời gian từ 7 đến 14 ngày (9). Tuy nhiên, thành công này đạt được trong bối cảnh tỉ lệ
kháng clarithromycin trước kia còn thấp, chỉ từ 3% đến 6%. Hiện nay, tỉ lệ H. pylori
kháng clarithromycin ở các nước phương Tây tăng từ 10% đến 15%, do đó thất bại
trong tiệt khuẩn tăng cao là điều hiển nhiên.
Trong điều trị theo trình tự, 5 ngày đầu tiên với amoxicillin và PPI sẽ giảm 8
đến 10-log H. pylori , có khi đạt được tiệt trùng ở ít nhất 50% bịnh nhân. Đến lúc này,
phần 2 của phác đồ điều trị (clarithromycin và tinidazole) sẽ tác dụng để tiêu diệt
những quần thể vi sinh vật nhỏ còn sót lại. Nhược điểm của clarithromycin là khi có
đột biến ngẫu nhiên ở gen 23S ribosome của H. pylori sẽ ngăn cản sự gắn kết của
kháng sinh khiến nó không còn hiệu quả. Với sự giảm thiểu của quần thể H. pylori
trước khi tiếp xúc với clarithromycin, các đột biến này, về mặt thống kê, là ít khả năng
xảy ra. Tương tự, nitroimidazoles mất hiệu quả khi có đột biến ngẫu nhiên bất hoạt gen
rdxA khiến kháng sinh không còn được chuyển hoá thành dạng có độc tính cho vi
khuẩn (6). Một lần nữa, lượng vi khuẩn thấp đạt được sau 5 ngày đầu tiên với
amoxicillin và PPI sẽ giảm thiểu xác xuất đột biến. Bằng cách kết hợp 2 tác nhân khác
nhau (clarithromycin và tinidazole), có thể đạt được tỉ lệ tiệt khuẩn cao.

Sau cùng là thời gian điều trị. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá thời gian điều trị
tính từ 3 ngày trở lên. Nói ngắn gọn, 3 ngày là quá ít để diệt H. pylori, 5 ngày là tối
thiểu, 7 ngày là khó diệt, 10 ngày là tối ưu cho việc tuân thủ và tiệt trừ vi khuẩn. Thời
gian điều trị tiệt trừ không bao giờ nên vượt quá 14 ngày. Do đó, việc điều trị theo
trình tự 5 ngày + 5 ngày có vẻ là chọn lựa khôn ngoan nhất, dựa theo nhiều dữ liệu lâm
sàng tốt. Nếu quên uống một hoặc 2 liều vào ngày thứ 5 hoặc 6, có thể sẽ không đạt
mục tiêu tiệt khuẩn, do đó, nên uống bù vào những ngày tiếp theo (kết hợp 4 thứ
thuốc).


Barry Marshall, MD Nobel Y Học 2005, người khám phá ra vai trò
gây bệnh viêm loét dạ dày của vi khuẩn H.pylori
Làm sao để áp dụng phác đồ điều trị theo trình tự này khi tất cả các thuốc đều ở
dưới dạng hoá dược (generic)? Do điều trị theo trình tự thật hữu ích về mặt chi phí-
hiệu quả, các bác sĩ và dược sĩ nên tính toán thế nào để cung cấp thuốc dưới dạng từng
gói đặc biệt để tăng cường sự tuân thủ điều trị. Điều trị theo trình tự lúc đầu có thể
khiến thầy thuốc tốn thêm một ít thời gian, nhưng điều này rất thiết thực vì bịnh nhân
sẽ đỡ phải đến vào những lần thứ 2, thứ 3 sau đó để được tiếp tục điều trị tiệt khuẩn.