Hóa dược 1 của bộ môn hóa dược – hóa lý – hóa hữu cơ

LỜI NÓI ĐẦU
Trong vài thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển nhanh chóng của các
ngành khoa học kỹ thuật nói chung, ngành Hóa Dược trên phạm vi tồn thế giới
cũng đã có những bước tiến mạnh mẽ, cung cấp cho ngành Y-Dược nhiều thuốc
mới để phục vụ công tác phòng và chữa bệnh cho người dân.
Tập bài giảng Hóa dược 1 của bộ mơn Hóa dược – Hóa lý – Hóa hữu cơ
được biên soạn với nội dung bám sát theo các yêu cầu kiến thức cơ bản, chính
xác và khoa học về chun mơn Hóa Dược như cơng thức phân tử thuốc, liên
quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học, tổng hợp và kiểm nghiệm các
nguyên liệu làm thuốc, hướng dẫn sử dụng thuốc, …
Tập bài giảng này gồm có 14 chương, cuối mỗi chương có kèm theo phần
lượng giá để sinh viên có thể tự kiểm tra kiến thức đã học.
Tài liệu này dùng làm tài liệu giảng dạy cho đối tượng sinh viên hệ đại
học thuộc chuyên ngành Dược tại Đại học Duy Tân.


MỤC LỤC
Chương 1. THUỐC GÂY MÊ VÀ THUỐC GÂY TÊ .................................... 1
Chương 2. THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ .................................................. 17
Chương 3. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN ........................... 34
Chương 4. THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH .................................................. 57
Chương 5. THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON .................................. 71
Chương 6. THUỐC GIẢM ĐAU ..................................................................... 81
Chương 7. THUỐC GÂY NÔN VÀ THUỐC CHỐNG NÔN .................... 110
Chương 8. THUỐC CHỮA HO VÀ THUỐC LONG ĐỜM ...................... 118
Chương 9. THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG ......... 128
Chương 10. THUỐC TÁC DỤNG HỆ THẦN KINH THỰC VẬT ........... 136
Chương 11. THUỐC TIM MẠCH ................................................................ 185
Chương 12. THUỐC LỢI TIỂU.................................................................... 217
Chương 13. VITAMIN VÀ CHẤT BỔ DƯỠNG ......................................... 245
Chương 14. THUỐC CHỐNG DỊ ỨNG ....................................................... 284

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chương 1
THUỐC GÂY MÊ VÀ THUỐC GÂY TÊ
Mục tiêu :
1. Trình bày được mục đích dùng thuốc gây mê và gây tê, các đường đưa thuốc gây
mê và gây tê vào cơ thể. Các tiêu chí đánh giá hiệu lực thuốc gây mê.
2. Trình bày được cấu trúc, tác dụng, và tác dụng không mong muốn chung của nhóm
thuốc gây mê và gây tê. Phương pháp điều chế một số thuốc điển hình.
3. Trình bày được cơng thức, tính chất, định tính, định lượng (nếu có), công dụng và
bảo quản một số thuốc : Halothan, nitrogen monoxid, thiopental natri, ketamin
hydroclorid, lidocain hydroclorid, procain hydroclorid, ethyl clorid

A. THUỐC MÊ VÀ THUỐC TIỀN MÊ
I. GÂY MÊ PHẪU THUẬT
* Mục đích: Gây mê nhằm mục đích làm mất ý thức, cảm nhận của bệnh nhân, đồng
thời làm giãn cơ vận động thích hợp cho cuộc phẫu thuật tuy nhiên bệnh nhân vẫn có
khả năng phục hồi sau phẫu thuật.
* Tác dụng thuốc mê: Ức chế thần kinh trung ương.
Phổi
Thuốc mê
Máu
TKTW
Tĩnh mạch
DIỄN BIẾN GÂY MÊ (Các thời kỳ)
TIỀN MÊ: - Thuốc an thần

Thuốc chống nôn, giãn cơ, giảm đau...
THỜI KỲ GIẢM ĐAU (Khởi mê): Bắt đầu ngấm thuốc mê.
- Mất dần ý thức, cảm giác
- Giảm khả năng đáp ứng kích thích
- Nhịp thở khơng đều, mạch nhanh
THỜI KỲ KÍCH THÍCH.
- Kích thích tạm thời (1-2 phút): la hét, giãy dụa,
nhịp tim, huyết áp tăng...Dễ tai biến
THỜI KỲ PHẪU THUẬT: Vào cơn mê hồn tồn.
- Thở đều, nơng (khơng liệt cơ hoành)
- Mất hoàn toàn cảm nhận, phản xạ
- Giãn cơ vận động, huyết áp hạ
HỒI PHỤC: (Tỉnh lại sau phẫu thuật)
Quá trình tỉnh lại đi ngược quá trình vào cơn mê.
Nhanh / chậm phụ thuộc vào thời gian thải trừ thuốc mê.

1


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

II. THUỐC MÊ ĐƯỜNG HƠ HẤP
Lỏng

Khí

- Ether
- Nitrogen monoxid

- Cloroform
(Nitơ protoxid)
- Halothan
- Enfluran
Gắn F
- Izofluran
- Methoxyfluran
- Fluroxen
- Tricloroethylen
* Tác dụng phụ của thuốc mê:
- Suy tuần hồn, hơ hấp.
- Tác dụng phụ riêng từng thuốc mê.
Các tiêu chí thuốc mê lý tưởng:
1. Khởi mê nhanh, nhẹ nhàng; phục hồi nhanh
2. Dễ điều chỉnh liều lượng
3. Giãn cơ vân
4. Khơng ảnh hưởng tuần hồn, hơ hấp
5. Tác dụng phụ thấp
6. Không gây cháy nổ
7. Giá thành thấp
Hiện nay chưa có thuốc mê lý tưởng.
Giải pháp khắc phục:
- Phối hợp nhiều loại thuốc mê để tăng hiệu lực, giảm độc tính.
- Dùng thuốc tiền mê phối hợp.
- Sẵn sàng thuốc cấp cứu tai biến: Trợ hô hấp, tuần hồn; thở oxy...
* Thơng số đánh giá thuốc mê:
1. Khả năng bay hơi: Áp suất hơi (Vp = vapor pressure)
Đơn vị tính: Torr (1 torr = 1/760 mmHg)
2. Hệ số phân bố máu/khí (b/g = blood/gas): Khả năng thuốc mê hịa tan vào
máu. Tan ít đủ hiệu lực gây mê cũng sẽ nhanh hồi phục.

3. MAC (%) (minimal alveolar concentration): Nồng độ tối thiểu của thuốc mê ở
phế nang làm mất đáp ứng kích thích đau ở 50% cá thể.

2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 1.1. Đánh giá thuốc mê theo tiêu chí lý tưởng
Thuốc mê
Ether
Cloroform
Halothan
Enfluran
Isofluran
Nitrogen
monoxid

- Khởi mê
- Phục hồi
- Chậm
- Kéo dài
Như ether
- Nhanh,
nhẹ nhàng
- Nhanh,
nhẹ nhàng
- Nhanh

< 100%,
nhẹ nhàng

Giãn
cơ
+
+

yếu

Tác dụng phụ
riêng
- Tiết dịch, kích ứng
đường hơ hấp.
Độc gan
- Ảnh hưởng tim
- Xuất huyết tử cung
ít độc

Cháy
nổ
++

Độc với thận (F-)
Cười ngặt nghẽo
"hysteri"

-/+

-

Ghi chú: (+): Có tác dụng (-): Khơng tác dụng (-/+): Khơng chắc chắn
* Nhóm thuốc mê lỏng: Các chất lỏng dễ bay hơi; phân loại theo cấu trúc:
Bảng 1.3. Các thuốc mê lỏng và cấu trúc
Ether thường
Ethyl ether
Et-O-Et

Ether phức gắn F
- Enfluran
CHF2-O-CF2CHFCl
- Isofluran
CHF2-O-CHCl-CF3
- Methoxyfluran
CHCl2-CF2-O-CH3

Hydrocarbon gắn X
- Cloroform
CHCl3
- Halothan
CHBrCl-CF3

Hiệu lực: 100% (dùng đơn độc đủ hiệu lực gây mê).
* Bản chất của halogen gắn vào hợp chất hữu cơ:
- Với F và Cl làm tăng khả năng gây mê (halothan, cloroform).
- Với Br làm tăng khả năng trị ho và an thần (bromoform).
- Với I làm tăng khả năng sát khuẩn (iodoform).
* Một số thuốc mê lỏng:
HALOTHAN
Công thức: CHClBr-CF3

ptl: 197,38
Tên khoa học: 2-Bromo 2-cloro 1,1,1-trifluoroethan
Điều chế: Brom hóa 2- cloro-1,1,1-trifluoroethan (I); cất tinh chế ở 50o C:
CH2Cl CF3 + Br2
(I)

HBr

3

CHClBr CF3
Halothan


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất:
- Chất lỏng nặng, linh động, khơng màu, mùi gần với cloroform, vị ngọt nóng;
hơi halothan không cháy.
- Không trộn lẫn với nước; trộn lẫn với dung môi hữu cơ.
- Tỷ trọng ở 20o C = 1,872- 1,877.
Định tính:
- Nhận thức cảm quan; xác định tỷ trọng, nhiệt độ sôi.
- Phổ IR chất thử phù hợp với halothan chuẩn.
Thử tinh khiết: Chú ý đặc biệt các tạp Cl2, Br2 và các tạp bay hơi khác.
Hiệu lực gây mê và sử dụng: Vp 235 torr; b/g 2,3;
MAC 0,77%. Thuốc mê
đường hô hấp, khởi mê nhanh và nhẹ nhàng.

Hỗn hợp gây mê: N2O + oxy + halothan (1-4%).
Một số hạn chế:
- Không làm giãn cơ vân, phải dùng kèm thuốc giãn cơ.
- Hạ huyết áp, tăng nhịp tim; liều cao gây giãn tử cung (khuyên hạn chế dùng
halothan trong sản khoa).
Dạng bào chế: Lọ thuỷ tinh đựng 125 và 250 ml; nút rất kín.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ  25oC, tránh ánh sáng.
Khơng dùng bình kim loại đựng halothan vì bị ăn mịn.
Đọc thêm:
ENFLURAN
Cơng thức:
CHF2-O-CF2-CHFCl
ptl : 184,49
Tên khoa học: 2-Cloro -1,1,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether
Tính chất:
- Chất lỏng trong, không màu, dễ bay hơi mùi dễ chịu.
- Hơi enfluran không cháy. Không trộn lẫn với nước.
- Tỷ trọng ở 25oC = 1,516-1,519; nhiệt độ sôi 56,6oC.
Hiệu lực gây mê và sử dụng:
Vp 175 torr; b/g 1,90; MAC 1,68%.
Khởi mê nhanh, nhẹ nhàng với mùi dễ chịu. Tác dụng giãn cơ trung bình, ít gây
tiết dịch đường hơ hấp. Hơi enfluran khơng cháy, giải phóng F –/cơ thể mức độ thấp.
Là thuốc mê an toàn, được lựa chọn sử dụng hiện nay.
Hỗn hợp gây mê: N2O + enfluran (2-4,5%) và oxy.
Dạng bào chế: Lọ 125 và 250 ml, nút rất kín.
Bảo quản: Để nơi mát, tránh ánh sáng.
* Thuốc mê khí hóa lỏng
Hiệu lực < 100%: Thuốc dùng đơn độc khơng tạo mê, ví dụ N2O.
Ghi chú: Thuốc mê khí hóa lỏng khơng có thơng số đánh giá Vp.

4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

NITROGEN MONOXID
Tên khác: Nitrogen oxid; Khí cười
Công thức: N2O ptl : 44,01
Tên khoa học: Dinitrogen monoxid
Lịch sử: Phát hiện nitơ protoxyd từ năm 1776, dùng gây mê từ 1840.
Điều chế: Đun ở nhiệt độ 170oC, amoni nitrat bị phân huỷ cho N2O:
o
NH4NO3 170 c N2O + H2O
Nhiệt độ cao, sản phẩm phân huỷ sẽ còn là NH3, NO2, N2.
Tính chất:
- Khí khơng màu, khơng mùi. 1,97 g/l (0oC; P = 760 mmHg).
- 1 V khí tan trong 1,4 V nước ở 20oC, áp suất thường. Hơi khơng cháy
- Ép dưới áp suất cao hóa lỏng và đựng trong bình chịu áp lực.
Định tính:
- Mẩu than hồng trong luồng khí N2O: mẩu than bùng cháy.
- Lắc khí N2O với dung dịch kiềm pyrogalon: khơng có màu nâu.
Thử tinh khiết: Chú ý các tạp khí độc: khí X, NO, NO2.
Nitrogen monoxid dược dụng:  98,0% N2O (v/v).
Hiệu lực: Thuốc mê hiệu lực < 100%. b/g 0,47; MAC 1,01%
Chỉ định và cách dùng: Dùng làm khí mang trong hỗn hợp gây mê.
Tỷ lệ N2O/ hỗn hợp: > 75%: thiếu oxy; < 60%: an tồn về oxy.
Ví dụ một số hỗn hợp gây mê:
1. N2O 60% + Halothan 1% + Oxy 39%.

2. N2O 60% + Oxy 40%, xen kẽ tiêm thiopental natri 1,25%.
3. N2O 50% + Isofluran 1,5-3% + Oxy.
- Khi phối hợp sẽ tăng tác dụng giãn cơ vân, giảm đau.
Tác dụng phụ: Hội chứng giống hysteri (cịn có tên “khí cười”).
Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp, thận trọng khi vận chuyển.
III. THUỐC MÊ TIÊM
Phân loại: Theo cấu trúc chia ra hai nhóm:
1. Barbiturat: Muối natri: Thiopental, thiamylal, methohexital.
2. Không barbiturat: Ketamin, etomidat, propofol...
Ưu điểm: Dễ phân liều; dễ vận chuyển; khơng gây ơ nhiễm phịng gây mê.
Hạn chế: Thời hạn mê ngắn. Đang nghiên cứu khắc phục.

5


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Một số thuốc mê tiêm:
THIOPENTAL NATRI

O

HN

C2H5

Na S

CH C3H7

N

O CH3
Biệt dược: Pentotal
Công thức: C11H17N2NaO2S ptl: 264,32
Tên khoa học: Muối natri của 5-Ethyl 5--(1-methylbutyl)-2-thioxo-1H,5H-pirimidin4,6-dion
Điều chế: Theo nguyên tắc điều chế dẫn chất acid barbituric (thuốc ngủ).
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm, mùi nhẹ.
- Dễ tan trong nước; dung dịch dễ bị kết tủa lại dạng acid.
Định tính:
- Phản ứng đặc trưng barbiturat: Thêm vài giọt cobalt nitrat vào dung dịch thử:
Xuất hiện màu tím (muối natri không cần thêm NaOH).
- Ion Na+: đốt trên dây Pt, ngọn lửa màu vàng.
- Kết tủa dạng acid bằng acid HCl. Nhiệt độ nóng chảy cặn: 163-165oC.
Định lượng:
1. Hàm lượng Na+: 10,2-11,2%
Chuẩn độ bằng HCl 0,1 M; chỉ thị đỏ methyl.
2. Acid 5-ethyl 5-methylbutyl thio-2 barbituric: 84,0-87,0%.
Acid-base: Kết tủa dạng acid trong dung dịch H2SO4, chiết bằng cloroform, bay
hơi thu cặn (dạng acid). Chuẩn độ cặn/ DMF; lithi methoxid 0,1M; đo điện thế.
Tác dụng: Thuốc gây mê bằng tiêm tĩnh mạch; hiệu lực 100%. Phát huy tác dụng
nhanh, duy trì mê ngắn (15 phút).
Chỉ địmh: Gây mê bằng tiêm tĩnh mạch.
- Dùng độc lập: Các cuộc phẫu thuật ngắn (15 phút).
- Phối hợp với các thuốc mê khác khi phẫu thuật kéo dài.
Liều dùng: Theo bác sỹ gây mê, tuỳ thuộc đối tượng bệnh nhân.
Ngộ độc: Suy tuần hồn, hơ hấp; co thắt phế quản. Nặng: tử vong do liệt hô hấp.

Dạng bào chế: Lọ bột 0,5 và 1,0 g; kèm ống nước pha tiêm, chỉ pha khi dùng.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

6


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

KETAMIN HYDROCLORID
Cl
O

. HCl
NHCH3

Cơng thức: C13H16ClNO .HCl
ptl: 274,19
Tên khoa học: 2-(o-Clorophenyl) 2-(methylamino) cyclohexanon hydroclorid
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc trưng; F = 262-263o C.
- Dễ tan trong nước; tan trong ethanol, cloroform. Tính khử (amin II).
Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với ketamin .HCl chuẩn.
Định lượng:
1. Acid-base/ methanol-nước; NaOH 0,1M; đo điện thế.
R=NH .HCl + NaOH  R=NH + NaCl + H2O
2. Phương pháp môi trường khan.
Tác dụng: Gây mê bằng tiêm; tác dụng nhanh, kèm giảm đau. Tạo trạng thái mê phân
ly: bệnh nhân thức nhưng không cảm giác đau.

Chỉ định: Gây mê phẫu thuật ngắn hạn. Tiêm IM kéo dài tác dụng hơn tiêm IV.
Liều dùng tham khảo:
Tiêm IV: 2 mg/kg cho phẫu thuật kéo dài 5-10 phút.
Tiêm IM: 10 mg/kg cho phẫu thuật kéo dài 12-25 phút.
Dạng bào chế: Ống tiêm 10 mg/ml.
Tác dụng khơng mong muốn: Kích thích hoạt động tim lúc đầu, sau ít phút sẽ hết.
Gây tăng áp dịch não tuỷ và tăng nhãn áp.
Bảo quản: Tránh ánh sáng và ẩm.
* Đọc thêm:
METHOHEXITAL NATRI pha tiêm
O

N

CH2 CH

NaO

CH C
Me
O

N
Me

CH2

C Et

Công thức: C14H17N2NaO3 ptl: 284,3

Tên khoa học: () 5-Allyl-1-methyl-5-(1-methylpent-2-ynyl) barbiturat natri
Là bột đông khô hỗn hợp methohexital natri và natri carbonat khan (đệm).
Tính chất: Bột màu trắng đục, hút ẩm mạnh. Pha khi dùng. Dung dịch tiêm 5% có pH
10,6-11,6.
Tác dụng: Gây mê tiêm. Hiệu lực cao hơn thiopental natri.
Chỉ định:
7


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Gây mê cho phẫu thuật ngắn. Tiêm IV dung dịch 1%. Liều dùng theo tình
trạng bệnh nhân.
- Ví dụ: Tiêm IV 50-120 mg, tốc độ 10 mg/5 giây (1 ml dung dịch 1%). Cần
kéo dài mê: Tiêm kế tiếp, cứ 4-7 phút tiêm 20-40 mg; hoặc truyền liên tục dung dịch
0,2% tốc độ 3 ml/phút.
Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 0,5; 2,5 và 5 g methohexital natri + Na2CO3.
Tác dụng phụ: Tương tự thiopental natri.
Thận trọng: Bệnh nhân động kinh.
Bảo quản: Tránh ẩm.
PROPOFOL
OH
(CH3)2HC

CH(CH3)2

Tên khác: Disoprofol
Biệt dược: Diprivan; Klimofol

Công thức: C12H18O ptl : 178,27
Tên khoa học: 2,6-Di-isopropylphenol
Tính chất:
- Bột kết tinh ở nhiệt độ < 19o C; chất lỏng dầu ở > 20o C.
- Khó tan trong nước; dễ tan trong ethanol và dầu thực vật.
Tác dụng: Thuốc mê đường tiêm tác dụng nhanh; không giảm đau. Bào chế thuốc
tiêm bằng cách pha trong dầu đỗ tương cùng phosphatid trứng, nồng độ 10 mg/ml;
ống tiêm 20 ml.
Chỉ định: Tiêm IV gây mê cho phẫu thuật kéo dài khoảng 1 giờ.
Liều dùng (tham khảo):Người lớn: Tiêm IV 2,0-2,5 mg/kg/lần.
Dạng bào chế: Nhũ dịch tiêm 10 mg/ml, ống 20 ml.
Tác dụng không mong muốn: Giãn mạch, hạ huyết áp, đau đầu, buồn nôn.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
IV. THUỐC TIỀN MÊ
Mục đích sử dụng cùng thuốc mê:
- Tạo cơ sở thuận lợi phát huy sớm tác dụng thuốc mê chính với liều thuốc mê
thấp hơn, giảm độc tính.
- Hỗ trợ giảm đau, giãn cơ khi thuốc mê không đáp ứng.
Các loại thuốc tiền mê:
1. Thuốc giãn cơ vận động: Xem bảng 1.2.
Tác dụng: Làm mềm cơ tạo thuận lợi cho phẫu thuật.
Thường dùng các thuốc phong bế vị trí liên kết thần kinh- cơ vân.

8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 1.2. Thuốc phong bế thần kinh-cơ làm giãn cơ vân
Tên thuốc
Atracurium besilate
Doxacurium clorid
Gallamine triethiodide
Mivacurium clorid
Pancuronium bromid
Rocuronium bromid
Succinylcholine clorid
Tubocurarin clorid
Vecuronium bromid

Phát huy
tác dụng
Trung bình (Tb)
Chậm
Nhanh
Tb
Nhanh
Nhanh
Rất nhanh
Tb/chậm
Nhanh

Thời hạn
tác dụng
Ngắn/Tb
Kéo dài
Tb
Ngắn

Kéo dài
Tb
Rất ngắn
Tb
Tb

Chọn thuốc giãn cơ dựa vào thời gian phát huy và thời hạn tác dụng:
- Phẫu thuật kéo dài: Dùng thuốc phát huy tác dụng chậm, kéo dài, ví dụ:
Doxacurium clorid, pancuronium bromid...
- Phẫu thuật ngắn hoặc thủ thuật cần giãn cơ (luồn ống nội soi...):
Chọn thuốc tác dụng nhanh, ngắn hạn, ví dụ: Succinylcholin clorid.
2. Thuốc an thần: Ức chế thần kinh trung ương yếu hơn thuốc mê, được dùng để hiệp
đồng tác dụng với thuốc mê: Phenobarbital natri, diazepam, clopromazin...
3. Thuốc giảm đau: Morphin, pethidin,v.v…
4. Thuốc chống nôn: Droperidol,…

9


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

B. THUỐC GÂY TÊ
Mục đích và cách gây tê:
Phong bế dẫn truyền thần kinh ngoại vi, làm giảm đau ở khu vực hẹp.
- Gây tê bề mặt: Bôi, phun, đặt…thuốc tê.
- Gây tê sâu: Tiêm IM, tiêm hòa thuốc tê vào dịch não tủy...
I. THUỐC TÊ TIÊM
Cấu trúc: Muối tan trong nước của các chất thuộc các cấu trúc:

1. Ester của acid aminobenzoic :

H 2N

CO

CO

OR

OR

H 2N

Dẫn chất acid p-aminobenzoic:
Ví dụ: Procain, tetracain...

Dẫn chất acid m-aminobenzoic:
Proxymetacaine...

2. Amid:
Ar

NHCO R

Ar

CONH R

Ví dụ: Lidocain, mepivacain...

Dibucain
Chỉ định: Tiêm gây tê; áp dụng các kỹ thuật:
1. Ngoài tủy sống: Gây tê thấm (ngấm), phong bế thần kinh ngoài màng cứng v.v...
Khi cần kéo dài thời gian tê, tiêm thuốc tê cùng 1 liều adrenalin co mạch máu vùng
gây tê.
Chú ý: Không kèm adrenalin khi gây tê đầu chi và tủy sống. Gây tê ngoài tủy sống
phải dùng dung dịch thuốc tê đẳng trương.
2. Gây tê tủy sống: Tiêm thuốc tê hòa vào dịch não tủy làm tê tủy sống. Thường áp
dụng gây tê phẫu thuật vùng chậu-chi dưới.
Tác dụng phụ:
- Tuần hoàn, hô hấp: Hạ huyết áp, chậm nhịp tim, suy hô hấp.
- Thần kinh: Hoa mắt, suy giảm nhận thức.
II. THUỐC TÊ BỀ MẶT
Kỹ thuật gây tê: Bôi, phun, đặt thuốc vào vị trí cần gây tê.
Các loại thuốc dùng gây tê bề mặt:
- Thuốc tê độc tính cao: Parethoxycain .HCl, dyclomin .HCl...
- Thuốc tê tiêm và gây tê bề mặt đều hiệu quả: Lidocain .HCl...
- Chất bay hơi thu nhiệt, gây tê: Ethyl clorid.

10


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 1.4. Danh mục thuốc tê
Thuốc tê

t1/2

(h)

Bupivacain .HCl
Dibucaine .HCl
Lidocain .HCl
Mepivacain .HCl
Oxetacaine
Prilocain .HCl
Ropivacaine.HCl

bề mặt
* Cấu trúc amid
1,5-5,5
1-2
2-3

+
dạ dày
+

<2
* Cấu trúc ester

Liều dùng,
dạng dùng

Gây tê
tiêm
tủy sống
+

+
+
+

+
+

+
+

Benzocain
+
Cloroprocain.HCl
+
Oxybuprocaine.HCl
+ (mắt)
Procain .HCl
+
Proparacain .HCl
+ (mắt)
Proxymetacain.HCl
+ (mắt)
Tetracain .HCl
>1
Tetracain base
+
* Thuốc cấu trúc khác
Dyclomine .HCl
+
Ethyl clorid

+
Pramoxin .HCl
+

+

d.d. 0,25-0,5%
2,5-12 mg/lần
d.d. 0,5-4%
d.d. 0,5-2%
Uống 20 mg
0,5-4%
d.d. 0,2-1%
Kem 20%
d.d 1-3%
d.d.1%; (0,4%)
d.d. 0,25-2%
d.d. 0,5%
d.d. 0,5%
- d.d. 0,5%
- Kem 0,5-1%
d.d. 0,5-1%
Bình xịt
Kem 1%

* Một số thuốc tê:
PROCAIN HYDROCLORID

H2N

C OO CH2 CH2 N

C2H5
. HCl

C2H5

Tên khác: Novocain hydroclorid
Công thức: C13H20N2O2 .HCl ptl: 272,77
Tên khoa học: 2-Diethylaminoethyl-4-aminobenzoat hydroclorid
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm trong ánh sáng, khơng khí.
- Dễ
tan trong nước (1g/1ml), tan trong ethanol; khó tan trong dung mơi hữu cơ.
Hố tính: Tính base và tính khử (do các nhóm amin).
11


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Định tính:
1. Phản ứng đặc trưng nhóm amin thơm I:
Ar-NH2 + NaNO2 + 2 HCl  [Ar-N+N] Cl - + NaCl + 2 H2O (1)
Muối diazoni

[Ar-N+N] Cl- + -naphtol/NaOH



Ar N N
HO

2. Dung dịch procain làm mất màu thuốc tím.
3. Dung dịch procain + thuốc thử chung alcaloid: kết tủa.
4. Phổ IR hoặc sắc ký, so với procain hydroclorid chuẩn.
Định lượng: Phương pháp đo nitrit -Phản ứng (1) ở trên.
Tác dụng: Tiêm thuốc gây tê. Bôi, phun (gây tê bề mặt) không hiệu quả. Thời hạn tác
dụng 1 h. Tiêm cùng adrenalin.
Chỉ định: Gây tê ngoài tủy sống. Tiêm dưới da dung dịch 1-2%; tối đa 3 mg/kg.
Tác dụngkhông mong muốn: Khả năng gây dị ứng thuốc (cấu trúc ester). Các tác
dụng phụ trên thần kinh: Tương tự lidocain.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
LIDOCAIN HYDROCLORID
CH3
NHCO CH2 N

C2H5
C2H5

. HCl . H2O

CH3

Tên khác: Lignocain hydroclorid
Công thức: C14H22N2O .HCl ptl: 234,20
Tên khoa học: 2-Diethylamino-2’,6’-dimethylacetanilid hydroclorid monohydrat
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; F = 76oC.

- Dễ tan trong nước; tan trong ethanol, cloroform.
Hố tính: Tính base và tính khử (amin III)
Định tính:
- Phản ứng của ion Cl-.
- Phổ IR hoặc sắc kí lớp mỏng so với lidocain hydroclorid chuẩn.
Định lượng: Acid-base/ ethanol 96%; NaOH 0,1M; đo điện thế.
Tác dụng: Gây tê và làm chậm nhịp tim.
Chỉ định:
1. Gây tê: Tiêm hoặc gây tê bề mặt đều hiệu quả.
12


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Tiêm: tác dụng nhanh, kéo dài 60-75 phút. Liều gây tê: Tuỳ vùng rộng/hẹp. Tiêm
qua da 5-300 mg/lần (1-60 ml dung dịch 0,5% hoặc 0,5-30 ml dung dịch 1%).
- Gây tê bề mặt: Bôi kem, gel 2-5%; phun khí dung 4%.
2. Loạn nhịp tâm thất: Do phẫu thuật hoặc nguyên nhân khác. Người lớn, lúc đầu
truyền 50-100 mg, tốc độ 25-50 mg/phút. Tiếp sau truyền một nửa liều ban đầu. Tối
đa 250 mg/h.
Tác dụng phụ: Hoa mắt, loạn thị giác, run cơ.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
ETHYL CLORID
Biệt dược: Kelen
Cơng thức: C2H5-Cl
ptl: 64,51
Tên khoa học: Monocloroethan
Tính chất:

- Chất khí ở nhiệt độ > 12oC. Dùng dạng khí hóa lỏng.
- Chất lỏng khơng màu, linh động, mùi ether; rất bay hơi.
- Khối lượng riêng ở -5oC = 0,921-0,926;
- Hơi ethylclorid dễ bắt cháy, tạo hỗn hợp nổ với khơng khí.
- Khó trộn lẫn với nước; hịa lẫn với ethanol và ether.
Định tính: Phổ IR, so với phổ IR của ethyl clorid chuẩn.
Tác dụng: Gây tê do bay hơi nhanh, thu nhiệt làm lạnh nơi tiếp xúc.
Chỉ định: Đau khi chấn thương, phẫu thuật nông và ngắn. Tránh dùng quá mức sẽ gây
hoại tử mô vùng gây tê.
Dạng bào chế: Bình khóa phun rất kín, đựng 20 ml chất khí hóa lỏng.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp; tránh lửa.
Đọc thêm:
BUPIVACAIN HYDROCLORID
Me

C4H9
N

CONH

. HCl . H2O
Me

Công thức: C18H28N2O .HCl .H2O ptl: 342,91
Tên khoa học: 1-Butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidinecarboxamide hydrocloride
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước, ethanol.
Tác dụng: Thuốc tê tiêm. Phát huy tác dụng chậm, kéo dài (t1/2 1,5-5,5 h). Gây tê bề
mặt không hiệu quả.
Chỉ định: Dùng cho nhiều kỹ thuật gây tê, đặc biệt gây tê tủy sống.
- Gây tê ngoài tủy sống: Tiêm dung dịch 0,25 – 0,5%.

- Gây tê tủy sống: Tiêm dung dịch 0,75% có 8,25% glucose.
13


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng khơng mong muốn : Chậm nhịp tim; quá liều dễ ngừng tim.
Chống chỉ định: Gây tê sản khoa; trẻ em dưới 12 tuổi.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
OXETACAINE
OH

O

O

Me

Me

N
N
Me

N
Me

Me

Me

Tên khác: Oxethazaine
Công thức: C28H41N3O3 ptl: 467,6
Tên khoa học: 2,2’-(2-Hydroxyethylimino) bis [N-(-dimethyl-phenethyl)-Nmethylacetamid]
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Khó tan trong nước; tan trong methanol,
cloroform.
Tác dụng: Thuốc tê tác dụng kéo dài.
Chỉ định: Uống cùng antacid giảm đau khi viêm loét dạ dày-tá tràng.
Bào chế kem bôi giảm đau tại chỗ.
Ví dụ: Biệt dược DAEWONTRIGEL
Nơi sản xuất: Cơng ty TNHH Daewon Pharm - Thái lan
Trình bày: Hỗn dịch uống. Gói 10 ml; hộp 20 gói.
Thành phần 1 gói hỗn dịch:
Oxethazaine (oxetacaine)
20 mg
Gel nhôm hydroxid
582 mg
Magnesi hydroxid
196 mg
Tá dược:
vđ. 1 gói
Chỉ định: Phối hợp trong phác đồ chữa viêm loét dạ dày-tá tràng. Đau bụng khó tiêu.
Cách dùng và liều dùng: Nuốt nhanh khi uống; uống cách xa các thuốc khác. Người
lớn uống 1/2-1 gói/lần; 3-4 lần/ngày.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
TETRACAIN HYDROCLORID
H9C4 NH

COO CH2 CH2 N

CH3

. HCl

CH3

Tên khác: Amethocain
Công thức: C15H24N2O2 .HCl ptl: 300,83
Tên khoa học: 2-Dimethylaminoethyl 4-butylaminobenzoat hydroclorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị hơi đắng và tê lưỡi. Dễ tan trong nước; tan trong
ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ.
Tác dụng: Thuốc tê (ester); gây tê bề mặt (da, mắt) hiệu quả. Phát huy tác dụng chậm,
kéo dài (2-3 h). Độc tính cao.
Chỉ định, liều dùng:
14


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Gây tê nhãn khoa: Nhỏ mắt dung dịch 0,5-1%.
- Giảm đau bề mặt: Phun khí dung; (hoặc bôi kem chế từ tetracain base).
Tác dụng không mong muốn: Độc tính cao, khơng gây tê tiêm.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ
1. Ưu điểm của gây tê so với gây mê phẫu thuật:
A.................

B………….
C. Nguy cơ tử vong do quá liều thấp hơn gây mê.
2. Hoàn thiện cơng thức thiopental natri bằng nhóm thế R:
R1 =
HN

R2 =

O
R2

R1
N

CH C3H7
O Me

3. Các phản ứng hóa học định tính procain hydroclorid:
A. Dung dịch procain .HCl, thêm AgNO3 5%: kết tủa trắng xám (Cl-)
B……………
C……………
4. Hồn thiện phương trình định lượng amin thơm I bằng đo nitrit:
Ar-NH2 + ….Y…. + 2HCl  [Ar-N+ N] Cl- + …Z…. + 2H2O
Y=

Z=

5. Thiopental natri ở dạng bột màu…...A….., hút ẩm, mùi khó chịu. Dễ tan trong
nước; dung dịch nước dễ bị…..B…...dạng acid.
A=

B=

6. Hồn thiện cơng thức ketamin hydroclorid bằng nhóm thế R và X:
X

Cl

X=
R

R=

15

. HCl


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

7. Giải pháp đảm bảo cho gây mê hiệu qủa và an toàn:
A..................
B………….
C. Sẵn sàng dụng cụ; oxy; thuốc trợ tuần hồn, hơ hấp để cấp cứu khi
xảy ra qúa liều thuốc mê.
9. Tetracain hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu trắng; nếm có vị đắng nhẹ và cảm
giác …A….. Dễ tan trong…B…; tan trong ether, cloroform.
A=

B=

16


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chương 2
THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ
MỤC TIÊU
1. Trình bày được cách phân loại các thuốc an thần, gây ngủ theo cấu trúc.
2. Nêu được tính chất hóa học, phương pháp định lượng chung của barbiturat và
các dẫn chất benzodiazepine. Phương pháp điều chế một số chất điển hình
3. Trình bày được cơng thức, tính chất, cơng dụng, chế độ bảo quản và quản lý
các thuốc: Phenobarbital, nitrazepam, diazepam, zolpidem tartrat, hydroxyzin.
I. BARBITURAT
1. Dẫn chất acid barbituric
Cấu trúc: Ureid đóng vịng giữa urê và acid malonic:
O
NH2

O C

NH2

Đặc điểm:

HO

HN
H
H

+

O

2 H2O

HO

4

3

2

5

HN

O

O

1

6

H
H

O

- H của nhóm -NH- linh động do đứng giữa các nhóm =C=O
 mang tính acid (gọi là acid barbiturric).
- Acid barbituric chỉ có tính an thần nhẹ;
- Các dẫn chất thế ở vị trí 5 (và đơi khi ở 3) có các tác dụng ức chế thần kinh TW,
tạo giấc ngủ, an thần, giãn cơ hoặc gây mê:
O
HN

Cấu trúc chung:

R1
R2

O
N
R3

O

2. Dẫn chất acid thiobarbituric
Chế tạo: Thay urê bằng thiourê  acid thiobarbituric >
> Thế vị trí 5  các thuốc mê tiêm.

HN

R1
R2

S
HN

(Trình bày ở chương thuốc mê)

17

O

O


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chế phẩm dược dụng: Dạng acid và muối mononatri:
HN

O
R1
R2

O
HN

HN

O
R1
R2

Na O
N

O

Acid

O

muối mononatri

Bảng 4.1. Một số thuốc dẫn chất acid barbituric
Tên chất

R1

R2

R3

Tác dụng

Barbital

-Et

-Et

-H

- Gây ngủ

Pentobarbital

-Et

-CH(CH3)- C3H7

-H

- Gây ngủ

Butobarbital

-Et

-C4H9

-H

- Gây ngủ

Talbutal

-CH2-CH=CH2

-CH(CH3)- C3H7

-H

- Gây ngủ

Phenobarbital

-Et

-Ph

-H

- Gây ngủ
- Giãn cơ

Mephobarbital

-Et

-Ph

-Me

- Gây ngủ
- Giãn cơ

Metharbital

-Et

-Et

-Me

- Gây ngủ
- Giãn cơ

Secobarbital

-CH2-CH=CH2

-CH(CH3)- C3H7

-H

-Giảm đau
- Gây ngủ

Methohexital
(natri)

-CH2-CH=CH2

-CH(CH3)-CCC2H5

-Me

* Tác dụng phụ: Hạ huyết áp, giảm nhịp tim, suy hô hấp.
Ngộ độc: Xảy ra khi dùng quá liều: Ngủ li bì; thở yếu; huyết áp tụt.
Cấp cứu khơng kịp thời sẽ tử vong do liệt hô hấp.
18

- Gây mê


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Giải độc:
- Sơ cứu: Gây nơn; uống chất hấp phụ (than hoạt, lòng trắng trứng)
- Đưa tới bệnh viện giải độc; kèm vật chứng liên quan ngộ độc.
+ Thụt rửa đường tiêu hóa để loại hết thuốc còn dư;
+ Tiêm thuốc trợ tim, thở oxy, chống toan huyết.
* Tính chất hóa học chung:
1- Tính acid: Tan trong dung dịch NaOH.
HN

O
R1
R2

O
HN

O

O

HN

R1
R2

Na O
N

+ NaOH

O

+ H2O (I)

2- Tạo muối với các ion Men+ (Ag+; Co++; Cu++...).
Ví dụ: Với AgNO3, các ion Na+ được thay bằng các ion Ag+:
Muối mononatri

Muối dinatri

+ Ag+

+ 2 Ag+

Muối mono Ag

Muối kép Ag

(tan trong nước)

(không tan trong nước)

* Phản ứng đặc trưng của barbiturat: Tạo muối Co+2.
Barbiturat/Me-OH + CoCl2và CaCl2 + NaOH  màu tím.
(Muối natri không cần thêm NaOH)
3- Đun barbiturat trong d.d. NaOH đặc giải phóng NH3 (xanh q đỏ):
HN

O
R1
R2

O
HN

OH , t o

+ H2 O

O=C(NH2)2

O

+H2O

OH

Urê

* Các phản ứng riêng: Nhóm thế vị trí (5):
+ Ph: thế -Br; -NO3...
+ Dây  (-CH=CH- ; -CC- ...): tính khử; gắn iod...
19

 NH3 + CO2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Định lượng: Phương pháp acid-base.
Các kỹ thuật tiến hành:
1. Trong dung môi ethanol-nước: Theo phương trình (I).
2. Trong dung mơi DMF: Dung mơi base làm tăng phân ly acid yếu  acid mạnh;
dễ phát hiện điểm tương đương bằng chỉ thị màu hoặc đo thế.
3. Thông qua tham gia của pyridin và AgNO3:
O

HN

R1
R2

O
HN

O

Ag N

O

Ag O

+

N + 2 AgNO3

N

+2

R1
R2

NO3
+

NH

O

NO3
+

NH

N

+ NaOH 

+ NaNO3 + H2O

- Áp dụng cho muối mononatri: N=M (chỉ cịn 1H)

PENTOBARBITAL
Cơng thức:

O

HN

C11H18N2O3

C2H5

O

CH C3H7
O CH3

HN

ptl: 226,27
Tên KH: Acid 5-Ethyl-5(1-methylbutyl) barbituric

Điều chế: Loại Et-OH giữa urê và 2-ethyl-2-methylbutyl malonatethyl:

O C

EtO

NH2
NH2

+

EtO

HN

O
C2H5
CH C3H7
O CH3

O
2 Et

20

OH

HN

O
C2H5
CH C3H7
O CH3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất: Dạng acid:
Bột kết tinh màu trắng, vị đắng nhẹ; bền trong khơng khí.
Khó tan trong nước lạnh; tan trong Et-OH vàdung môi hữu cơ; Dễ tan trong
dung dịch NaOH (tạo muối).
Định tính:
- Phản ứng đặc trưng barbiturat.
- Tạo màu: Đun cách thủy pentobarbital + vanilin/ acid sulfuric đặc:
 Màu đỏ nâu.
- Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.
Định lượng: Acid-base theo một trong các kỹ thuật đã nói ở phần chung.
Chỉ định:
- Căng thẳng mất ngủ: Uống dạng acid hoặc muối mononatri.
NL, uống 20-100 mg trước lúc đi ngủ.
Trẻ em, uống 2-6 mg/kg/24 h.
- Tiền mê: Tiêm thuốc tiêm pha từ muối mononatri.
Tác dụng phụ: Dùng lâu có thể bị lệ thuộc.
Quản lý: Theo thông tư 19/2014 quy định về quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng
thần và tiền chất dùng làm thuốc.

PHENOBARBITAL

Tên khác: Gardenal, Luminal
HN

Công thức:
C12H12N2O3
ptl: 232,24

O
C2H5

O
HN

O

Tên KH: Acid 5-ethyl-5-phenyl barbituric
Điều chế: Theo cùng nguyên tắc như điều chế pentobarbital:
Urê + 2-ethyl-2-phenyl malonatethyl  Gardenal.
21


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất: Tương tự pentobarbital.
Định tính:
- Phản ứng chung barbiturat.
- Các phản ứng riêng do gốc thế phenyl (5): Thế Br; tạo màu hồng với thuấc
thử formol/H2SO4.

- Sắc ký, so với phenobarbital chuẩn.
Định lượng: Acid-base, theo các kỹ thuật nói ở phần chung.
Tác dụng: Gây ngủ, giãn cơ.
Chỉ định:
- Căng thẳng mất ngủ: NL, uống 100-300 mg/lần.
- Động kinh, co cơ: NL, uống 50-100 mg/lần  2-3 lần/24 h.
- Tiền mê: Tiêm/ truyền d.d. phenobarbital mononatri, liều gây ngủ.
Nhược điểm: Liều giãn cơ gần với liều gây ngủ

* MEPHOBARBITAL

HN

N

ptl: 246,3

CH3

Tên KH: Acid 5-Ethyl-1-methyl-5-phenyl barbituric
Phenobarbital thêm nhóm methyl ở vị trí 3.
Tác dụng: Giãn cơ, gây ngủ.
Liều dùng giãn cơ xa với liều gây ngủ.
Chỉ định: Động kinh và các trường hợp co cơ vận động.
NL, uống  600 mg/24 h.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín. Thuốc hướng thần.
II. THUỐC DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN
Cấu trúc: Khung cơ bản là 1,4-benzodiazepin
N
9

1

2

8
3
7

C2H5

O

Tên khác: Methylphenobarbital
Công thức: C13H14N2O3

O

6

5

4

22 N

O


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 4.2. Khung cơ bản và thuốc d/c benzodiazepin

Cấu trúc khung

Tên chất

R1

R2

X

a. 2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Diazepam (AT)
Prazepam (AT)
Halazepam (AT)
-Et

R1
O

N

N

R2

-Me
-H

-Cl
-Cl
- Cl

Flurazepam (N) -(CH2)2N(Et)2
Nitrazepam (N)
-H
Clonazepam
-H
(chống động kinh)

X

Cấu trúc khung

Tên chất

-H
-H
-H

-Cl
-NO2
-NO2

-F
-H

-Cl

R1

R2

X

Lorazepam (AT)

-H

-Cl

-Cl

Oxazepam (AT)

-H

-Cl

-H

Temazepam (N)

-Me

-Cl

-H

b. 2H-1,4-benzodiazepin-2-on 3-hydroxy
R1
O

N

OH
N

R2

X

c. 4H-1,2,4-triazolo[3,4-] [1,4]-benzodiazepin:
N

R1

1

2

4

N
8

N

3

9
3

7

R2

6

5

Alprazolam (AT)

-Me

-Cl

Triazolam (N)

-Me

-Cl

Estazolam (N)

-H

-Cl

-H

4

N
X

23

-Cl
-H