CNSXDP báo cáo tổng hợp paracetamol

K22YDH1

NhhNhan
BÀI 1 : TỔNG HỢP PARACETAMOL

1. Kể tên các giai đoạn tổng hợp Paracetamol. Trình bày nguyên lý phản ứng của từng giai đoạn.
 Các giai đoạn tổng hợp Paracetamol
 Giai đoạn 1: tổng hợp p – nitrosophenol (phản ứng nitroso hóa)
 Giai đoạn 2: tổng hợp p – aminophenol (phản ứng khử khóa)
 Giai đoạn 3: tổng hợp Paracetamol (phản ứng acyl hóa)
 Nguyên lý phản ứng của các giai đoạn tổng hợp Paracetamol
 Giai đoạn 1: tổng hợp p – nitrosophenol (phản ứng nitroso hóa)
a. Phương trình phản ứng:

b. Đặc điểm phản ứng:
 Cơ chế: nitro hóa thế ái điện tử. Là q trình đưa nhóm –NO vào hợp chất hữu cơ. Đây là phản ứng
giữa hợp chất thơm có chứa nhóm thế hoạt hóa nhân mạnh (-OH, -NR2,…) và acid nitro.
 Tác nhân ái điện tử: ion nitrozoni NO+. NO+ mang điện (+) dễ thế vào vị trí ortho và para, trong khơng
gian nhóm –OH cản trở làm giảm khả năng NO+ thế vào ortho mà thế vào para nhiều hơn.
 Điều kiện: phản ứng tiến hành ở nhiệt độ thấp (<10oC), khuấy trộn liên tục, chất xúc tác H2SO4.
 Giai đoạn 2: tổng hợp p – aminophenol (phản ứng khử hóa)
a. Phương trình phản ứng:

b. Đặc điểm phản ứng:
 Cơ chế: khử hóa. Là q trình nhận thêm điện tử của 1 nguyên tử hoặc ion. Trong hóa học hữu cơ, khử
hóa là q trình làm giảm độ oxy hóa của chất đem khử, trong đó hợp chất hữu cơ lấy thêm nguyên tử
hydro, loại khỏi nó các dị tố (thường là oxy) hoặc nhận thêm điện tử.
 Tác nhân khử hóa: 3 nhóm chính:


K22YDH1

NhhNhan

+ Tác nhân khử hóa học
+ Tác nhân là hydro phân tử với xúc tác
+ Tác nhân khử hóa điện hóa
Tác nhân khử hóa giai đoạn 2 là một tác nhân khử hóa học (các hợp chất của lưu huỳnh):
Na2S.9H2O, dạng tinh thể ngậm 9 phân tử nước dễ hút ẩm, có thể khử hóa nhóm nitroso thành amoni.
 Điều kiện: duy trì nhiệt độ tốt nhất ở 58 – 60oC, gia nhiệt trong quá trình phản ứng, tốc độ khuấy.
Trung hòa sản phẩm phụ bằng H2SO4.
 Giai đoạn 3: tổng hợp Paracetamol (phản ứng acyl hóa)
a. Phương trình phản ứng:

b. Đặc điểm phản ứng:
 Acyl hóa là q trình thay thế nguyên tử hydro của hợp chất hữu cơ bằng nhóm acyl (RCO-). Phân
loại: N, O, S, C – acyl hóa. Có 3 cơ chế phản ứng: gốc tự do, ái điện tử, ái nhân.
 Giai đoạn 3 thuộc loại N – acyl hóa theo cơ chế ái điện tử do thay vào –NH2.
 Tác nhân acyl hóa: acid carboxylic –OH, ester –OR, amid –NH2, anhydric –OCOR, halogen acid – X.
Tác nhân acyl hóa của giai đoạn 3 là anhydric acetic, là một tác nhân acyl hóa mạnh theo cơ chế ái
điện tử.
 Điều kiện: kiệt nước, gia nhiệt.
2. Vẽ sơ đồ quy trình. Giải thích quy trình.
 Vẽ sơ đồ quy trình
 Giai đoạn 1:


K22YDH1

NhhNhan

 Giai đoạn 2:

 Giai đoạn 3:

 Giải thích quy trình
GIAI ĐOẠN 1: TỔNG HỢP P – NITROSOPHENOL
 Khơng dùng phản ứng Nitro hóa vì sẽ tạo ra 2 đồng phân ortho và para, phương pháp sẽ phức
tạp hơn do phải dùng phương pháp cất kéo hơi nước để loại tạp. Tiến hành ở nhiệt độ cao dễ gây cháy nổ,
nguy hiểm, khơng thực tế ở phịng thí nghiệm.
 Khơng điều chế sẵn HNO2 mà điều chế ngay trong quá trình phản ứng: vì HNO2 là acid yếu,
dễ bị phân hủy ở nhiệt độ thường, có thể tác dụng với O2 tạo ra NO2 (màu nâu đỏ) làm giảm hiệu suất
phản ứng:

3HNO2
NO + ½ O2

3NO + HNO3 + H2O
NO2 (màu đỏ)

 Khuấy kĩ phenol và cho máy khuấy hoạt động liên tục:
 Ở nhiệt độ thường phenol không tan trong nước, cần khuấy kĩ để đảm bảo phenol được phân tán đều
trong nước.


K22YDH1

NhhNhan

 Máy khuấy hoạt động liên tục để tránh quá nhiệt cục bộ và tăng diện tích tiếp xúc các chất với nhau.
Do đó, NO+ được tạo ra dễ dàng gắn vào phenol từ đó tạo ra p – nitrosophenol với hiệu suất cao nhất.

 Thêm muối vào nước đá bên ngoài: để giảm độ hạ băng điểm của nước xuống dưới 0oC, đảm
bảo duy trì nhiệt độ khối phản ứng 0 – 5oC.
 Làm lạnh cả trong, ngoài phản ứng và hạ nhiệt độ xuống khoảng 0 – 5oC:
 Vì đây là điều kiện tạo ra NO+, nếu nhiệt độ quá cao hiệu suất phản ứng không cao, sản phẩm dễ bị
đen.
 Phản ứng tỏa nhiệt mạnh, nhất là khi thêm H2SO4 nhiệt độ tăng rất nhanh, do đó cần hạ nhiệt độ xuống
khoảng 0 – 5oC để khi nhỏ H2SO4 vào vẫn đảm bảo nhiệt độ của phản ứng giữ được <10oC.
 Cho H2SO4 từ từ và sát đáy cốc:
 Cho sát đáy cốc:
+ Nếu nhỏ trên bề mặt thì H2SO4 có tính háo nước dễ bị văng ra ngồi gây nguy hiểm.
+ Cho sát đáy cốc vì vị trí này động năng của cánh khuấy là mạnh nhất, khi cho acid vào dễ phân tán
trong dung dịch do đó tăng hiệu suất tạo ra HNO2 và tăng diện tích tiếp xúc của phenol với tác nhân
NO+

tăng hiệu suất phản ứng.

 Cho từ từ H2SO4:
+ Để lượng HNO2 tạo ra vừa đủ để phản ứng hết với phenol, hạn chế lượng HNO2 tạo ra bị phân hủy.
+ Nếu cho quá nhanh các tác nhân sẽ tạo ra ồ ạt, do đó dễ tạo nhiều sản phẩm phụ (sản phẩm đồng
phân) làm giảm hiệu suất.
+ Khi thêm H2SO4 nhanh, nhiệt độ tăng đột ngột sẽ có hiện tượng quá nhiệt cục bộ, tạo các mảng lốm
đốm màu đen.
 Đảm bảo nhiệt độ của khối phản ứng luôn dưới 10oC: vì đây là điều kiện để phản ứng nitroso
hóa xảy ra.
 Rửa tủa bằng nước lạnh đến khi nước rửa đạt pH = 4 -5:
 Do paracetamol ít tan trong nước lạnh, nên rửa tủa bằng nước lạnh để tránh hao hụt sản phẩm.
 Rửa tủa để loại H2SO4 dư vì giai đoạn sau có tác nhân khử hóa mạnh là Na2S mà H2SO4 có tính OXH
sẽ phản ứng với Na2S làm giảm hiệu suất phản ứng giai đoạn sau. Ngồi ra, đến giai đoạn 2 nếu H2SO4
cịn dư sẽ tấn cơng vào sản phẩm có tính base yếu là p – aminophenol và tạo ra nhiều sản phẩm phụ
làm giảm hiệu suất phản ứng.

 Không để giấy lọc trồi lên: vì khối phản ứng có thể bám vào trong gây tắc lỗ lọc ở phía dưới.
 Khi lọc bằng phễu lọc Buchner phải có thêm bình an tồn: để giảm áp suất lọc tránh vỡ bình
và tránh hơi nước đọng lại có thể gây hư máy.
GIAI ĐOẠN 2 : TỔNG HỢP P – AMINOPHENOL


K22YDH1

NhhNhan

 Điều chế tác nhân khử trước khi tạo thành phản ứng: vì Na2S.9H2O rất dễ hút ẩm và dễ bị oxy
hóa do tác nhân có tính khử mạnh.
 Cho S vào phải khuấy từ từ: để tránh O2 xâm nhập tác dụng với S sinh ra sản phẩm phụ.
 Điều chế tác nhân khử phải đun thêm 60 phút: để thủy phân hết các polysulfid tạo ra khi
NaOH tác dụng với S.
 Cho p – nitrosophenol vào dung dịch natrisulfid từ từ: vì phản ứng giữa 2 chất là phản ứng tỏa
nhiệt, nếu cho quá nhanh phản ứng xảy ra mãnh liệt, vượt ngưỡng nhiệt độ tối ưu là 55 – 65oC làm cho
phản ứng xảy ra khơng hồn toàn, hiệu suất giảm.
 Làm lạnh khối phản ứng xuống dưới 20oC và thêm từ từ H2SO4 để trung hòa đến pH = 7:
 Khi thêm H2SO4 nhiệt độ sẽ tăng lên rất nhanh, cần làm lạnh trước để tránh q nhiệt
 Đưa về mơi trường trung tính pH = 7 để loại NaOH dư, Ngoài ra để hạn chế việc tạo ra các tác nhân
khử khác và tạo ra nhiều sản phẩm phụ, tránh ảnh hưởng đến giai đoạn sau.
 Sử dụng acid H2SO4 để vừa trung hòa vừa không thêm ion lạ như khi dùng HCl hay HNO3.
 Q trình trung hịa có khí H2S tạo thành rất độc nên phải làm trong tủ hút.
 Thêm từ từ H2SO4 để tránh H2S tạo thành nhiều sẽ đẩy khối phản ứng trào ra ngồi.
 Hút thật kiệt nước: vì qua giai đoạn 3 cần sử dụng anhydric acetic, nếu có nước anhydric acetic
sẽ bị thủy phân thành acid acetic và methanol khơng cịn tác dụng tiến hành phản ứng acyl hóa.
GIAI ĐOẠN 3 : TỔNG HỢP PARACETAMOL
 Tiến hành giai đoạn acyl hóa trên bếp cách thủy: vì đun trực tiếp trên bếp điện nhiệt độ sẽ quá
cao, do đó đun cách thủy để dễ gia nhiệt.

 Dùng đũa thủy tinh gãi thành và đáy bình: để tạo vết xước, tinh thể paracetamol dễ dàng bám
vào các vết xước đó để kết tinh.
 Hịa tan tinh thể paracetamol trong 4 phần nước sơi: để tạo dung dịch bão hịa, đủ hịa tan
mầm tinh thể mà khơng hịa tan tạp.
 Lọc nóng: vì paracetamol tan trong nước nóng, ít tan trong nước lạnh. Nếu khơng làm nóng phễu,
hệ thống lọc thì paracetamol có thể kết tinh trên giấy lọc và bị loại bỏ cùng với bã than hoạt do đó sẽ
không thu được sản phẩm hoặc paracetamol kết tinh dưới bình hút chân khơng làm hao hụt sản phẩm.
 Tẩy màu bằng than hoạt: để loại bỏ các tạp chất làm cho sản phẩm trắng sáng hơn. Tẩy màu
bằng than hoạt do than hoạt có tính hấp phụ nên sẽ hấp phụ các tạp chất vào. Tuy nhiên chỉ cho 1 lượng
vừa đủ vì nếu cho quá nhiều thì than hoạt sẽ hấp phụ cả paracetamol vào làm hao hụt sản phẩm.