Nghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng vànồng độ của một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) máungoại vi ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị bằng thuốc ức chếIL-6

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các cytokin IL-6, IL-1 và TNF-α là các cytokin gây viêm có vai
trị nổi bật trong viêm khớp dạng thấp (VKDT) và là các đích nhắm
điều trị. IL-10, một cytokin chống viêm điển hình, có thể trở thành
một đích nhắm điều trị trong tương lai. IL-2 và IL-8 là hai cytokin có
vai trị chưa rõ ràng nhưng nồng độ của các cytokin này có liên quan
đến tình trạng nặng và hiệu quả điều trị.
Tocilizumab (TCZ) đã được chứng minh về hiệu quả và độ an
toàn cao. Tuy nhiên, toàn bộ các tác động sinh học của thuốc trên bệnh
nhân VKDT vẫn chưa được làm sáng tỏ. Đồng thời, các nghiên cứu vẫn
chưa tìm ra được những marker sinh học giúp đánh giá hiệu quả hay là
yếu tố dự đoán đáp ứng trị của bệnh nhân với TCZ. Tại Việt Nam,
nghiên cứu về TCZ còn nhiều hạn chế và chưa có nghiên cứu về sự
thay đổi của nồng độ các cytokin. Vì vậy chúng tơi thực hiện đề tài
“Nghiên cứu sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ của
một số cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) ở máu ngoại
vi bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng thuốc ức chế
IL-6” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ môt số cytokin (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 và
TNF-α) và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và hoạt động bệnh (HĐB) ở bệnh nhân VKDT điều trị tại bệnh
viện Chợ Rẫy.
2. Đánh giá sự biến đổi các chỉ số HĐB và nồng độ một số cytokin ở
bệnh nhân VKDT sau 4, 8, 12 và 24 tuần điều trị với TCZ.
Tính cấp thiết của luận án
Vai trị của các cytokin trong bệnh sinh VKDT ngày càng được
nghiên cứu nhiều hơn do tầm quan trọng của nó. Những hiểu biết về
vai trò các cytokin liên tục thay đổi thay đổi qua các nghiên cứu. Vai

2
trò của mỗi cytokin cần được nghiên cứu nhiều hơn, đánh giá sâu
hơn nhằm làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh VKDT và tìm ra được các
đích nhắm điều trị hiệu quả nhất.
Một số cytokin có vai trị quan trọng nhưng lại thất bại trong việc
làm đích nhắm điều trị. Những biến đổi sinh học khi dùng các đích
nhắm này chưa được nghiên cứu rõ. Việc nghiên cứu sự biến đổi sinh
học khi điều trị có thể mang lại sự đánh giá tốt hơn hiệu quả điều trị
đồng thời có thể tìm ra được marker dự đốn đáp ứng điều trị.
Những đóng góp mới của luận án
Nồng độ các cytokin được nghiên cứu đều tăng trên bệnh nhân
VKDT. Tỷ lệ tăng lần lượt là IL-6 (94,57%), IL-10 (80,62%), TNF-α
(43,41%), IL-8 (34,88%), IL-1β (30,23%) và IL-2 (9,30%). Nồng độ
IL-6 và IL-10 có liên quan đến HĐB. Nồng độ IL-1β, IL-2 và TNF-α
giảm ở giai đoạn muộn của bệnh. Nồng độ IL-1β, IL-2, IL-10 và
TNF-α tương quan thuận với nồng độ kháng thể. Nồng độ IL-1β, IL2, IL-6, IL-10 và TNF-α tương quan thuận với nhau.
Thuốc TCZ làm giảm HĐB sau 4, 8, 12 và 24 tuần. Nồng độ các
kháng thể giảm sau điều trị TCZ. Nồng độ các cytokin IL-1β, IL-2,
IL-6, IL-8 và IL-10 giảm sau 12 tuần điều trị. Nồng độ TNF-α giảm
4, 8 tuần điều trị. Nồng độ IL-6 cao trước điều trị có thể là yếu tố dự
đốn đáp ứng điều trị tốt.
Bố cục của luận án: Luận án gồm 120 trang. Đặt vấn đề: 02
trang, Chương 1 Tổng quan: 32 trang, Chương 2 Đối tượng và
phương pháp nghiên cứu: 18 trang, Chương 3 Kết quả nghiên cứu: 30
trang, Chương 4 Bàn luận: 35 trang, Kết luận: 02 trang, Kiến nghị:
01 trang. Luận án có 32 bảng, 24 biểu đồ, 1 sơ đồ, 7 hình và 128 tài
liệu tham khảo (11 tài liệu tiếng Việt và 117 tài liệu tiếng Anh).


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp: VKDT là một bệnh
viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ nguyên nhân, đặc
trưng bởi viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng.
1.1.2. Dịch tễ học: Tỷ lệ mắc bệnh chung là 0,5 - 1,1%, tỷ lệ này
khác nhau giữa các quốc gia, các khu vực. Tỷ lệ nữ/nam là 2-3/1.
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng: viêm nhiều khớp đối xứng, cứng khớp
buổi sang, biến dạng khớp. Biểu hiện ngoài khớp: nốt thấp, viêm mao
mạch, teo gân, cơ, dây chằng, các biểu hiện nội tạng và thiếu máu.
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng: Hồng cầu giảm; VS và CRP tăng;
RF và anti-CCP (+); X-Quang bàn tay, MRI, Siêu âm khớp: mất
khống đầu xương cạnh khớp, bào mịn xương, hẹp khe khớp, tràn
dịch khớp, viêm màng hoạt dịch, phù tủy xương.
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp
Các yếu tố nguy cơ: di truyền, epigenetic, giới tính, hút thuốc,
nhiễm trùng, các yếu tố khác (khói bụi, béo phì, uống rượu, stress…)
Vai trò của các thành phần miễn dịch
Các kháng thể: RF kháng trực tiếp phần Fc của IgG. Anti-CCP
kháng trực tiếp các peptide citrullin hóa. Ngồi ra cịn có anti-CarP
(44%) và kháng thể kháng acetylated protein (40%). Lympho T: vai
trò nhận diện kháng nguyên, tiết ra các cytokin và chemokine. Th1
được hoạt hóa mạnh trong VKDT và tiết ra IFN-gamma, IL-2 và
TNF-α. Th2 tiết ra các cytokin chống viêm như IL-4, IL-5, IL-10.
Th17 chủ yếu tiết ra IL-17. Th9 tiết IL-9 tăng cao trong màng hoạt
dịch và có liên quan đến HĐB cao. Treg có vai trị ngăn chặn các đáp
ứng tự miễn. Lympho B: vai trị chính là sản xuất tự kháng thể, hoạt
hóa tế bào T sản xuất cytokin gây viêm và có thể đóng vai trò như

4
một APC. Đại thực bào: tổng hợp các cytokin gây viêm và các
enzym gây phá hủy khớp, hướng động tế bào lympho tăng sinh mạch
mạch máu và tăng sinh nguyên bào sợi và có thể đóng vai trị như
một APC. Các tế bào khác: các tế bào mast, tế bào đuôi gai và tế bào
NK sản xuất các cytokin gây viêm, đóng vai trị như một APC.
Màng hoạt dịch: Là nơi xảy ra các đáp ứng viêm chính.
Phá hủy sụn và xương: sụn bị phá hủy bởi sự xâm lấn trực tiếp
bởi màng hoạt dịch và bới các protease. Mất xương do nhiều yếu tố
liên quan (cytokin, M-CSF, OPG, PTHrP và RANKL).
1.1.6. Chẩn đoán VKDT: Tiêu chuẩn ACR 1987: độ nhạy 91 94% và độ đặc hiệu 89%. Tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010: áp dụng
trong giai đoạn sớm, khớp viêm dưới 06 tuần và thể ít khớp.
1.1.7. Điều trị viêm khớp dạng thấp
1.1.7.1. Mục tiêu điều trị: giảm động bệnh, cải thiện chất lượng
cuộc sống, duy trì vận động và sinh hoạt.
1.1.7.2. Nguyên tắc điều trị: chẩn đoán sớm và sử dụng nhóm
thuốc DMARDs, kết hợp điều trị dùng thuốc và khơng dùng thuốc,
điều trị lâu dài, tồn thân, theo mục tiêu và điều trị bệnh lý đi kèm.
1.1.7.3. Thuốc điều trị: thuốc điều trị triệu chứng (corticoid và
NSAIDs), thuốc điều trị cơ bản: DMARDs cổ điển, DMARDs tổng
hợp nhắm đích và DMARDs sinh học.
1.2. Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp
1.2.1. Tổng quan về cytokin: nhiều loại tế bào tiết ra có nhiều vai
trị sinh học. Tác động sinh học có tính chất đa hướng, phức tạp. Bình
thường, nồng độ trong máu rất thấp, tồn tại trong thời gian ngắn
nhưng có thể tăng lên hàng ngàn lần và tạo ra các đáp ứng sinh học.
1.2.2. Vai trò của cytokin trong viêm khớp dạng thấp:


5

TNF-α: được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào, bạch cầu đơn
nhân, nguyên bào sợi, tế bào mast và tế bào NK. Hiện diện nhiều
trong dịch khớp. TNF-α tham gia nhiều q trình viêm, hủy sụn
xương, kích thích sản xuất cytokin gây viêm khác IL-1, IL-6, IL-8.
IL-1: chủ yếu được tạo ra bởi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào.
Nồng độ cao của IL-1β liên quan đến các chỉ số HĐB. IL-1 kích
thích sản xuất các cytokin, chemokine, iNOS, prostaglandin và
MMPs làm phá hủy sụn khớp viêm. IL-1 có thể hoạt hóa hủy cốt bào
bằng cách kích thích tế bào T sản xuất các RANKL.
IL-2: cytokin gây viêm điển hình, tiết ra bởi tế bào Th1. IL-2 kích
thích sản xuất ra các cytokin khác, thúc đẩy quá trình apoptosis của
tế bào T, biệt hóa và duy trì tế bào Treg, kích thích tạo kháng thể. IL2 tăng cao trong huyết thanh và có liên quan đến mức độ tổn thương
X-Quang và những tình trạng nặng kém đáp ứng với điều trị.
IL-8: được sản xuất bởi đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào T
(quan trọng là Th17), bạch cầu đa nhân, tế bào nội mô và tế bào sụn.
Chức năng chính là điều khiển sự di chuyển các bạch cầu, giúp tăng
sinh, biệt hóa, duy trì, thối giáng các tế bào và sản xuất các cytokin.
IL-8 hiện diện nhiều trên cả màng hoạt dịch và dịch khớp. Khi điều
trị VKDT với etanercept, nồng độ IL-8 giảm cùng HĐB.
IL-10: được sản xuất bởi bạch cầu đơn nhân, đại thực bào,
lympho T và B. IL-10 là một cytokin chống viêm, làm giảm sản xuất
các cytokin gây viêm. IL-10 hiện diện nhiều trong dịch khớp bệnh
nhân VKDT. IL-10 có thể trở thành một đích nhắm điều trị.
IL-6: được tạo ra bởi tế bào T, tế bào B, bạch cầu đơn nhân và
nguyên bào sợi. IL-6 được tìm thấy nhiều nhất trong dịch khớp và có
liên quan đến mức độ nặng của VKDT. IL-6 biệt hóa Th17, tiết ra
IL-17, TNF-α và ức chế biệt hóa Treg. IL-6 kích thích tạo ra VEGF,


6

tăng sinh mạch máu, kích hoạt các tế bào nội mơ để sản xuất IL-8 và
MCP-1. IL-6 kích thích tạo cốt bào, kích thích sản xuất RANKL.
1.3. Điều trị với các thuốc ức chế cytokin
1.3.1. Chỉ định và chống chỉ định:
Chỉ định: không đáp ứng với điều trị cơ bản hoặc có yếu tố tiên
lượng nặng. Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh lý
nhiễm trùng đang tiến triển, nhiễm lao không hoạt động nhưng chưa
được điều trị, suy tim nặng, ung thư, viêm gan tiến triển.
1.3.2. Các thuốc ức chế cytokin: thuốc ức chế TNF-α (TNFi);
thuốc ức chế IL-1; thuốc ức chế IL-6:
1.3.3. Theo dõi điều trị các thuốc ức chế cytokin
1.3.3.1. Đánh giá HĐB: chỉ tiêu đánh giá đơn lẻ và chỉ số kết hợp.
1.3.3.2. Các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị: đánh giá mức
độ đáp ứng điều trị theo EULAR 2005; đánh giá bệnh nhân đạt mục
tiêu điều trị theo EULAR 2014; đánh giá đáp ứng điều trị theo ACR.
1.3.3.3. Theo dõi tác dụng phụ của các thuốc ức chế cytokin: ức
chế tủy, nhiễm trùng chỗ tiêm, nhiễm trùng toàn thân, sốc phản vệ,
tăng HA, rối loạn lipid, thủng đường tiêu hóa, tăng men gan.
1.4. Các nghiên cứu trong và ngoài nước
1.4.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
1.4.1.1. Nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn của TCZ: Đa số
các nghiên cứu cho thấy TCZ làm giảm các chỉ số HĐB sau 2 – 4
tuần và hiệu quả tiếp tục đến tuần thứ 24 – 52. Yazici Y (2013) lại
cho thấy sau 16 tuần, hiệu quả TCZ không tiếp tục cải thiện thêm.
1.4.1.2 Nghiên cứu về nồng độ các cytokin trong VKDT: Tuy có
một số điểm khác nhau nhưng nhìn chung thì các nghiên cứu cho
thấy nồng độ của nhiều cytokin có khuynh hướng tăng. Nồng độ một
số cytokin, nổi bật nhất là IL-6, có mối tương quan đến HĐB.

7
1.4.1.3. Nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ cytokin khi điều trị
TCZ và mối liên quan giữa nồng độ cytokin ban đầu với đáp ứng
điều trị: các nghiên cứu có các kết luận khác nhau về sự tăng hay
giảm nồng độ IL-6. Việc dùng nồng độ IL-6 ban đầu là yếu tố tiên
lượng điều trị còn nhiều điều bàn cãi.
1.4.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
1.4.2.1. Nghiên cứu về nồng độ cytokin trên bệnh nhân VKDT:
còn rất hạn chế với các kết quả khác nhau giữa các nghiên cứu.
1.4.2.2. Nghiên cứu về đáp ứng lâm sàng và cận lâm sàng khi
điều trị TCZ trong VKDT: các nghiên cứu cịn nhiều hạn chế (số
lượng bệnh nhân ít, thời gian theo dõi điều trị ngắn). Chưa có nghiên
cứu đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 129 bệnh nhân VKDT tại BVCR.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn cho mục tiêu 1: chẩn đoán xác định theo ACR 1987.
Tiêu chuẩn cho mục tiêu 2: 46 (trong số 129) bệnh nhân có chỉ
định điều trị TCZ theo khuyến cáo của Hội Thấp Khớp Học Việt
Nam (HTKVN) và Hội Thấp Học Hoa Kỳ (ACR). Chỉ định điều trị
TCZ (Actemra): bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị cơ bản; hoặc
bệnh nhân có yếu tố tiên lượng nặng. Chống chỉ định TCZ: dị ứng
với TCZ; phụ nữ có thai, cho con bú; bệnh lý nhiễm trùng đang tiến
triển; nhiễm lao chưa được điều trị; đang có viêm gan tiến triển.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: Có thai, cho con bú; Mắc bệnh ảnh
hưởng tới nồng độ cytokin: nhiễm trùng, ác tính, bệnh lý nặng, cấp
tính (nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ não cấp, suy thận cấp, suy tim

8
NYHA III, IV); bệnh lý mạn tính (đái tháo đường, tăng HA, viêm
gan siêu vi); đang dùng các thuốc DMARDs sinh học.
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Địa điểm nghiên cứu là
bệnh viện Chợ Rẫy.Thời gian nghiên cứu: 6/2015 - 10/2019.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mơ tả cắt ngang có phân tích. Theo
dõi dọc có so sánh trước và sau điều trị.
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu: ngẫu nhiên, thuận tiện.
2.2.3. Nội dung nghiên cứu
2.2.3.1. Mô tả cắt ngang: Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu sẽ
được thu thập các thông tin theo bệnh án (phụ lục 1).
2.2.3.2. Theo dõi, đánh giá khi điều trị TCZ:
Phác đồ điều trị TCZ: theo khuyến cáo của HTKHVN và
EULAR/ACR. Thời điểm theo dõi, đánh giá: T0 (trước điều trị), T1
(sau 4 tuần), T2 (sau 8 tuần), T3 (sau 12 tuần) và T6 (sau 24 tuần).
Các chỉ tiêu theo dõi, đánh giá: thông tin theo bệnh án (phụ lục 2).
2.2.4. Các xét nghiệm cận lâm sàng: thực hiện tại BVCR. VS
(mm/h): phương pháp Wetergren, máy Therma Linear. CRP huyết
tương (mg/L): Phương pháp miễn dịch đo độ đục bằng máy Mindray
BS.800M. Anti-CCP (UI/mL): cơng nghệ miễn dịch hóa phát quang.
Kít xét nghiệm 1P65 ARCHITECT anti-CCPReagent Kit. RF
(UI/mL): phương pháp định lượng miễn dịch đo độ đục.
Xét nghiệm nồng độ các cytokin: kỹ thuật chíp sinh học trên
máy EVIDENCE của hãng Randox. Các giá trị bất thường dựa trên
khuyến cáo của hãng có so sánh với giá trị người bình thường.
Ngun lý: Các cytokin được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch hóa
phát quang theo kiểu sandwich. Các tín hiệu phát quang từ mỗi ô
trong biochip sẽ được đo bằng hệ thống máy EVIDENCE dựa trên kỹ

9
thuật hình ảnh số. Quy trình chuẩn bị mẫu xét nghiệm: Lấy 2 ml
máu tĩnh mạch của các đối tượng nghiên cứu cho vào ống xét nghiệm
khơng có chất chống đơng, đưa đến phịng xét nghiệm trong vịng 30
phút. Để trong tủ ấm 37 độ cho tới khi co cục máu. Ly tâm với tốc độ
từ 3500 đến 5000 vòng/phút. Tách huyết thanh và lưu tủ -80 0 C đến
khi làm xét nghiệm. Rã đông trước khi định lượng cytokin. Các mẫu
bị hỏng, bị vỡ hồng cầu, không đủ số lượng huyết thanh sẽ bị loại.
2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
2.3.1. Tiêu chuẩn phân loại ACR 1987
2.3.2. Công thức và tiêu chuẩn đánh giá mức độ HĐB DAS28
2.3.3. Tiêu chuẩn đánh giá đạt mục tiêu điều trị (EULAR 2014)
2.3.4. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị (EULAR 2005)
Sơ đồ nghiên cứu

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU129 bệnh nhân VKDT đủ t
Lựa chọn

Mối

Khảo sát các đặc điểm LS, C
Định lượng nồng độ cytokin


Lựa chọn 46 BN có chỉ địn

10

Khảo sát các đặc điểm LS, CLS và định lượng nồng độ cytokin huyết thanh sau 4 tuầ
Đánh giá s

3.1.lượng
Đặc điểm
chung
nhóm
nồng độ
cytokin
huyếtbệnh
thanhnhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới: nữ chiếm 89,15%.
Bảng 3.1: Tuổi đời, tuổi khởi phát bệnh có trung bình trong độ
tuổi trung niên. Thời gian mắc bệnh trung bình khá dài (5,50 năm).
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi đời: đa số bệnh nhân từ
50 tuổi trở lên (71,99%), nhóm tuổi từ 50 – 59 (34,88%) gần tương
đương nhóm từ 60 trở lên (37,11%).
Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh: đa số
bệnh nhân có tuổi khởi phát bệnh từ 40 trở lên (77,52%), trong đó
nhóm tuổi từ 50 – 59 chiếm nhiều nhất (34,11%).
Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh: phần
lớn bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 6 tháng trở lên (88,37%).
Biểu đồ 3.5: Phân bố bệnh nhân theo theo tổn thương XQ
( phân loại Steinbrocker): đa số bệnh nhân ở giai đoạn 2 (58,14%),
giai đoạn 4 chiếm rất ít (3,88%).
Bảng 3.2: Tình trạng điều trị: tỷ lệ dùng corticoid không cao
(51,16%) với liều trung bình ở mức vừa phải (7,42 mg
methylprednisolone/ngày) và thời gian trung bình khá dài (37,80
tháng). Tỷ lệ điều trị MTX là chưa tốt (72,02%), nhưng thời gian

điều trị MTX khá dài (23,73 tháng). Tỷ lệ dùng HCQ thấp (17,05%).
Biểu đồ 3.6: Phân bố bệnh nhân theo liều dùng corticoid: đa số các
bệnh nhân dùng liều methylprednisolone từ 4 đến 8 mg/ngày.
Biểu đồ 3.7: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng điều trị MTX: tỷ
lệ điều trị MTX từ 3 tháng trở lên không cao (46,52%).
Bảng 3.3: Mức độ hoạt động bệnh
Chỉ tiêu
SKĐ28

n = 129

X ± SD

129

13,37 ± 8,35

Trung vị [ tứ phân vị]


11
SKS28

129

4,86 ± 4,50

TGCKBS (phút)

129

65,06 ± 88,30

30,00 [5,00 – 120,00]

VS (mm/h)

127

61,67 ± 37,60

54,00 [25,00 – 96,00]

DAS28-VS

127

5,87 ± 1,36

CRP (mg/L)

128

68,56 ± 69,81

DAS28-CRP

128

5,48 ± 1,23

52,20[19,80 - 87,80]

SKĐ28: số khớp đau 28; SKS28: số khớp sưng 28; TGCKBS: thời
gian cứng khớp buổi sáng (phút)
Nhận xét: Tất cả các chỉ số đánh giá HĐB là khá cao
Biểu đồ 3.8: Phân bố bệnh nhân theo phân loại HĐB: HĐB cao
chiếm đa số (72,09% đối với DAS28-VS và 63,57% đối với DAS28CRP). HĐB thấp hoặc lui bệnh chiếm tỷ lệ rất thấp (2,33% đối với
DAS28-VS và 3,09% đối với DAS28-CRP).
Bảng 3.4: Nồng độ kháng thể huyết thanh: trung vị nồng độ
(UI/ml) là cao đối với cả RF (146,00) và anti CCP (68,40).
Biểu đồ 3.9: Phân bố bệnh nhân theo mức độ dương tính
của các kháng thể: Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ kháng thể dương tính
cao có tỷ lệ cao (63,20% đối với RF và 70,97% đối với anti-CCP).
3.2. Nồng độ môt số cytokin và mối liên quan với một số đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hoạt động bệnh
Bảng 3.5: Đặc điểm nồng độ một số cytokin huyết thanh
Chỉ tiêu
IL-1β
(pg/mL)
IL-2
(pg/mL)

Tăng

X

± SD

Trung vị [tứ phân vị]

Tăng

X

± SD

n = 129

Tỷ lệ (%)

39

30,23

25,88 ± 62,00
7,00 [2,94 – 21,56]
12

9,30

46,91 ± 106,93


12
Chỉ tiêu

n = 129
Trung vị [tứ phân vị]

IL-6

(pg/mL)
IL-8
(pg/mL)
IL-10
(pg/mL)
TNF-α
(pg/mL)

Tăng

X

± SD

Trung vị [tứ phân vị]
Tăng

X

± SD

Trung vị [tứ phân vị]
Tăng

X

± SD

Trung vị [tứ phân vị]
Tăng

X

± SD

Trung vị [tứ phân vị]

Tỷ lệ (%)

19,21 [7,25 – 36,71]
122

94,57

29,59 ± 40,36
13,52 [4,57 – 37,03]
45

34,88

276,55 ± 397,89
104,81 [32,11 – 331,25]
104

80,62

22,86 ± 52,12
4,74 [2,47 – 20,46]
56

43,41

29,53 ± 71,54
8,44 [3,88 – 22,90]

Nhận xét: nồng độ tất cả các cytokin, bao gồm cả cytokin gây
viêm và cytokin kháng viêm đều có khuynh hướng tăng cao. Trong
đó, tỷ lệ tăng cao nhất là IL-6 (94,57%) và IL-10 (80,62%).
Bảng 3.6: Mối tương quan giữa nồng độ cytokin và HĐB: IL-6
tương quan với DAS28-VS. IL-10 tương quan với SKĐ28, VS, CRP,
DAS28-VS, DAS28-CRP. TNF-α tương quan với VS. Tất cả các hệ
số tương quan ở mức ít đến vừa (r < 0,4).
Bảng 3.7: Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với HĐB theo
DAS28-VS: Nồng độ IL-6 và IL-10 ở nhóm bệnh nhân có HĐB cao
(DAS28-VS > 5,1) cao hơn so với nhóm cịn lại.
Bảng 3.8: Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với HĐB theo
DAS28-CRP: Sự khác biệt nồng độ của các cytokin IL-1β, IL-2, IL6, IL-8, IL-10 và TNF-α giữa nhóm có DAS28-CRP > 5,1 và nhóm
cịn lại là khơng có ý nghĩa thống kê.


13
Bảng 3.9: Mối tương quan giữa nồng độ cytokin và nồng độ
kháng thể: nồng độ RF và anti-CCP tương quan thuận với nồng độ
IL-1β, IL-2, IL-10 và TNF-α.
Bảng 3.10: So sánh nồng độ các cytokin theo nồng độ RF: nồng
độ IL-1β, IL-2, IL-10 và TNF-α cao hơn ở nhóm có nồng độ RF
dương tính cao. Nồng độ IL-8 ở nhóm có nồng độ RF dương tính cao
lại thấp hơn nhóm còn lại.
Bảng 3.11: So sánh nồng độ các cytokin theo nồng độ anti-CCP:
nồng độ IL-1β, IL-2, IL-10 và TNF-α cao hơn ở nhóm có nồng độ

anti-CCP dương tính cao so với nhóm cịn lại.
Bảng 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ các cytokin: IL-1β, IL2, IL-6, IL-10 và TNF-α có tương quan thuận với nhau. Riêng IL-8
chỉ có mối tương quan thuận với IL-6.
Bảng 3.13: So sánh nồng độ các cytokin theo giai đoạn bệnh
(Steinbrocker): Nồng độ của các cytokin bao gồm IL-1β, IL-2 và
TNF-α cao hơn ở nhóm bệnh nhân giai đoạn 1 và 2 so với nhóm 3 và
4 (theo phân loại Steinbrocker).
3.3. Sự biến đổi HĐB và nồng độ cytokin khi điều trị TCZ
3.3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trước điều trị
Bảng 3.14: Số lượng bệnh nhân qua các lần tái khám là 46/T0,
46/T1, 43/T2, 40/T3 và 14/T6.
Bảng 3.15: Đặc điểm chung: thời gian mắc bệnh trung bình khá
cao (6,22 ± 6,07 tháng). Đa số đã được điều trị MTX (45/46).
Bảng 3.16: Mức độ HĐB: HĐB của nhóm bệnh nhân điều trị với
TCZ là cao được thể hiện ở tất cá các chỉ số đánh giá bao gồm
SKĐ28, SKS28, VS, CRP và DAS28


14
Bảng 3.17: Nồng độ kháng thể của nhóm bệnh nhân điều trị TCZ
là khá cao. Trong đó, trung vị nồng độ của anti-CCP cao hơn nhiều
lần so với giá trị bình thường.
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ anti-CCP dương tính
cao chiếm đa số. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ RF dương tính cao gần
tương đương với nhóm bệnh nhân có nồng độ RF âm tính hoặc
dương tính thấp.
3.3.2. Sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ cytokin
của các bệnh nhân được điều trị với thuốc TCZ
Bảng 3.18 và 3.19: Sự thay đổi SKĐ28 và SKS28: SKĐ28 và
SKS28 giảm so với trước khi điều trị ở tất cả các lần tái khám, giảm

rõ rệt ngay ở lần tái khám đầu.

Biểu đồ 3.11: Sự thay đồi SKĐ28 và SKS28 (*:p < 0.05; Phép
kiểm T bắt cặp).
Bảng 3.20 và 3.21: Sự thay đổi chỉ số VS và CRP: Chỉ số VS và
CRP giảm so với trước khi điều trị ở tất cả các lần tái khám.


15

Biểu đồ 3.12: Sự thay đổi chỉ số VS và CRP (* :p<0.05;Wilcoxon
Signed- Rank Test).
Bảng 3.22 và 3.23: Sự thay đổi chỉ số DAS28-VS và DAS28CRP khi điều trị: DAS28 giảm so với trước điều trị ở tất cả các lần tái
khám, giảm rõ rệt ngay ở lần tái khám đầu. Ở lần tái khám thứ hai,
DAS28 tiếp tục giảm so với lần tái khám đầu. Sự khác biệt DAS28
giữa những lần tái khám sau là khơng có ý nghĩa thống kê.

Biểu đồ 3.13: Sự thay đổi DAS28 khi điều trị TCZ (* :p <0.05;
Phép kiểm T test bắt cặp).
Biểu đồ 3.14: Sự thay đổi tỷ lệ phân loại HĐB theo DAS28-VS:
HĐB giảm dần, đến lần tái khám thứ 6 thì khơng cịn bệnh nhân có
HĐB cao. Sau 12 tuần, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị theo
DAS28-VS là 36% và sau 24 tuần thì tỷ lệ này là 33%.


16
Biểu đồ 3.15: Sự thay đổi tỷ lệ phân loại HĐB theo DAS28-CRP:
HĐB giảm dần. Sau 12 tuần, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị
theo DAS28-CRP là 42% và sau 24 tuần thì tỷ lệ này là 36%.
Biểu đồ 3.16: Đánh giá đáp ứng điều trị theo phân loại EULAR

2005: tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng trung bình và tốt sau 12 tuần chiếm
84,70% theo DAS28-VS và 87,50% theo DAS28-CRP. Sau 24 tuần,
các tỷ lệ này là 83,30% và 78,60%.
Biểu đồ 3.17: Sự thay đổi nồng độ RF và anti-CCP khi điều trị
TCZ (* :p <0.05; Wilcoxon Signed- Rank Test): nồng độ RF giảm so
với trước điều trị TCZ ở các thời điểm sau điều trị 8 tuần, 12 tuần và
24 tuần. Nồng độ anti-CCP giảm sau 4 tuần và 12 tuần.
Bảng 3.24. Sự thay đổi nồng độ các cytokin khi điều trị TCZ:
nồng độ các cytokin IL-1β, IL-2, IL-8 ở các thời điểm T1, T2, T3 và
T6 đều giảm so với trước điều trị. Nồng độ IL-10 giảm so với trước
điều trị ở các thời điểm T1, T2 và T3. Nồng độ TNF-α giảm so với
trước điều trị ở các thời điểm T1 và T2. Riêng nồng độ IL-6 khơng
thay đổi sau 8 tuần và giảm có ý nghĩa thống kê sau 12 tuần điều trị.
Giữa các lần tái khám thứ 2 đến thứ 6, đa số sự thay đổi nồng độ các
cytokin là khơng có ý nghĩa thống kê.
3.3.3. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ban đầu và hiệu
quả trị của TCZ
Bảng 3.25: So sánh nồng độ cytokin trước điều trị theo hiệu số
∆DAS28-VS3 (hiệu số DAS28-VS thời điểm T0 và DAS28-VS thời
điểm T3): Nồng độ IL-6 (thời điểm T0) ở nhóm có hiệu số ∆DAS28VS3 > 1,2 cao hơn so với nhóm cịn lại.


17
Bảng 3.26: So sánh nồng độ cytokin trước điều trị theo hiệu số
∆DAS28-CRP3 (hiệu số DAS28-CRP thời điểm T0 và DAS28-CRP
thời điểm T3): Sự khác biệt nồng độ của các cytokin IL-1β, IL-2, IL6, IL-8, IL10 và TNF-α (thời điểm T0) ở nhóm có hiệu số ∆DAS28CRP3 > 1,2 so với nhóm cịn lại là khơng có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.27: Mối liên quan giữa nồng độ IL-6 trước điều trị và các
hiệu số ∆DAS28: ∆DAS28-VS3 ở nhóm có nồng độ IL-6 trước điều
trị cao (> 27 pg/mL) cao hơn so với nhóm cịn lại.
Biểu đồ 3.18: Đường cong ROC của nồng độ IL-6 trước điều trị

với giá trị dự đoán hiệu quả điều trị tốt với TCZ (∆DAS28-VS3 >
1,2): giá trị cut-off của nồng độ IL-6 là 26,97 (pg/mL) với độ nhậy là
64,5%, độ đặc hiệu là 87,5% và diện tích dưới đường cong là 0,738.
3.3.4. Tác dụng phụ trong quá trình điều trị với TCZ: tất cả các
bệnh nhân đều không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng nào trong
thời gian nghiên cứu.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
Tuổi đời, tuổi khởi phát bệnh và tỷ lệ nữ giới gần tương tự với
các nghiên cứu trong và người khác, cùng nằm trong quy luật chung
về tuổi và giới của bệnh VKDT. Thời gian mắc bệnh gần tương tự
với thời gian mắc bệnh của nhóm nghiên cứu trong các nghiên cứu
trong và ngoài nước khác. Phân loại tổn thương XQ theo
Steinbroker: đa số bệnh nhân ở giai đoạn 2, tỷ lệ bệnh nhân ở giai
đoạn 4 rất thấp, tương ứng với tỷ lệ mắc bệnh trên 6 tháng là 88,37%.
Tình trạng điều trị: đa số chưa được kiểm soát điều trị tốt, có sự
lạm dụng corticoid và việc điều trị cơ bản cũng chưa tốt. Mức độ
HĐB: khá cao. Mức độ HĐB này có thể cao hoặc thấp hơn so với các
nghiên cứu trong nước khác nhưng cao hơn so với các nghiên cứu nước


18
ngoài. Nồng độ RF và anti-CCP: dường như cao hơn các nghiên cứu
trong và ngoài nước khác. Điều này được giải thích một phần là do
kết quả xét nghiệm có biên độ rất lớn, phân phối khơng chuẩn, khó so
sánh. Ngồi ra, nồng độ kháng thể này có thể phản ánh một phần
mức độ HĐB cao và tình trạng điều trị chưa tốt.
4.2. Đặc điểm nồng độ cytokin và mối liên quan giữa nồng độ
cytokin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và HĐB:
Nồng độ của tất cả các cytokin đều có khuynh hướng tăng cao Trong

đó tỷ lệ tăng cao nhất là IL-6, TNF-α và IL-10. Kết quả này gợi ý
đến vai trò quan trọng của ba cytokin này trong bệnh sinh của VKDT.
Tuy nhiên, có sự khác nhau giữa các nghiên cứu. Để lý giải vấn đề
này có thể dựa vào cơ chế bệnh sinh vô cùng phức tạp của bệnh
VKDT với sự khác nhau giữa các bệnh nhân và khác nhau giữa các
giai đoạn bệnh trên cùng bệnh nhân. Trong đó, con đường hoạt hóa
lympho T khác nhau sẽ dẫn đến sự tạo thành các cytokin khác nhau.
Sự gia tăng nồng độ các cytokin trong nghiên cứu của chúng tơi có
thể gợi ý đến vai trị quan trọng của sự sự hoạt hóa Th1, Th17.
Bảng 4.1: So sánh nồng độ cytokin với các nghiên cứu khác: một
số nồng độ cytokin có kết quả gần giống nhau nhưng một số nồng độ
cytokin lại rất khác biệt. Giải thích ngun nhân của sự khác nhau
này thì ngồi việc các nhóm bệnh nhân giữa các nghiên cứu là khác
nhau cịn có thể có liên quan đến kỹ thuật định lượng nồng độ
cytokin tại các trung tâm xét nghiệm cũng rất khác nhau. Việc dùng
giá trị nồng độ cytokin đơn thuần có thể khơng đủ hiệu quả trong
việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh hay đánh giá tình trạng bệnh mà cần
phải đánh giá thêm mối liên quan của nồng độ các cytokin với nhau
và mối liên quan của cytokin với các yếu tố khác.


19
Mối liên quan giữa cytokin và HĐB: một số tác giả cho rằng
nồng độ của một số cytokin có liên quan đến HĐB, rõ nhất là mối
liên quan của IL-6. Tuy nhiên, các kết quả cũng rất khác nhau. Kết
quả nghiên cứu cho thấy IL-6 và IL-10 có mối liên quan đến mức độ
HĐB. Sự nổi trội của IL-6 về mối liên quan đến HĐB có thể gợi ý
vai trị quan trọng của cytokin này trong VKDT.
Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và nồng độ kháng thể RF,
anti-CCP: chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này. Kết quả của

chúng tôi gần giống với tác giả Meyer P.W. và cs (2010) khi các
cytokin IL-1β, IL-2, IL-10 và TNF-α tương quan thuận với cả RF và
anti-CCP. Tuy nhiên tác giả này lại cho thấy IL-6 tương quan thuận
với các kháng thể và IL-8 khơng có mối tương quan. Tác giả
Pavkova Goldbergova M. (2012) kết luận rằng IL-6, IL-8, IL-10 và
TNF-α tương quan với anti-CCP và chỉ TNF-α tương quan với RF.
Bệnh nhân VKDT với mức độ HĐB cao có thể tạo ra cùng lúc
nhiều cytokin và các kháng thể dẫn đến mối tương quan giữa nồng độ
của IL-1β, IL-2, IL-10 và TNF-α với các kháng thể như trong nghiên
cứu. Tuy nhiên vẫn có thể đặt ra câu hỏi rằng IL-10 ngồi vai trị
chống viêm có thể có vai trị gây viêm bằng cách hoạt hóa các
lympho B tạo ra các kháng thể? Khác với kết quả nghiên cứu của hai
tác giả nước ngồi, nghiên cứu của chúng tơi cho thấy nồng độ IL-6
khơng có mối tương quan với RF và anti-CCP. Điều này có thể liên
quan đến vai trị miễn dịch của IL-6. IL-6 là cytokin có nhiều vai trị
khác nhau, được sản xuất từ nhiều thành phần khác nhau và chịu tác
động của nhiều con đường miễn dịch khác nhau. Trong khi đó, các
kháng thể được sản xuất theo cơ chế hoạt hóa Th2. Do đó nồng độ
IL-6 có thể không tương quan với nồng độ kháng thể. IL-8 có mối
tương quan nghịch với cả hai kháng thể. Tuy nhiên mối tương quan


20
này là khơng chặt chẽ. Ngồi ra, nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ
IL-8 khơng có mối liên quan với HĐB, giai đoạn bệnh và chỉ có mối
tương quan với IL-6. Điều này có thể gợi ý IL-8 dường như khơng có
nhiều vai trị trong cơ chế bệnh sinh VKDT.
Mối tương quan giữa nồng độ các cytokin: ngoại trừ IL-8 chỉ
có mối tương quan thuận với IL-6, mối tương quan giữa các cytokin
trong nghiên cứu cho thấy rõ hơn cơ chế bệnh sinh phức tạp: có sự

tham gia của nhiều thành phần miễn dịch tạo ra cả cytokin gây viêm
và chống viêm. Các cytokin đóng vai trị trung gian, tác động lẫn
nhau và kích thích tạo thêm nhiều loại cytokin khác. Vì cả hai loại
cytokin gây viêm và chống viêm cùng tăng nên phải đặt ra vấn đề là
loại cytokin nào sẽ vượt trội hơn. Dựa trên biểu hiện tình trạng viêm
tồn thân của các bệnh nhân nên có thể cho rằng các cytokin gây
viêm chiếm ưu thế hơn các cytokin chống viêm. Sự gia tăng của IL10 có thể hiểu được là do đáp ứng miễn dịch của cơ thể nhằm ức chế
lại phản ứng viêm. Việc IL-8 chỉ tương quan với IL-6 có thể càng gợi
ý thêm giả thiết cytokin này khơng có vai trị nhiều trong VKDT. Mối
tương quan này có thể giải thích một phần bởi hai cytokin này được
tạo ra dưới tác động của IL-17 theo con đường hoạt hóa Th17.
Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và giai đoạn bệnh (phân
loại Steinbrocker): Mối liên quan này có thể chính là mối liên quan
giữa cytokin và HĐB. Ở giai đoạn muộn của bệnh, tình trạng viêm
giảm làm giảm sản xuất các cytokin. Do đó, nồng độ cytokin ở giai
đoạn 1 – 2 cao hơn giai đoạn 3 – 4.
4.3. Sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ các
cytokin khi điều trị với TCZ: nghiên cứu cho thấy TCZ đạt hiệu
quả rõ rệt khi làm giảm tất cả các chỉ số đánh giá HĐB (bao gồm


21
SKĐ28, SKS28, VS, CRP và chỉ số DAS28) ngay sau khi điều trị và
hiệu quả này tiếp tục kéo dài đến tuần thứ 24.
Biểu đồ 4.1, 4.2, 4.3 và 4.4: So sánh gián tiếp: các chỉ số VS,
CRP và DAS28 trong nghiên cứu giảm gần tương đương với các
nghiên cứu trên thế giới.
Biểu đồ 4.5: So sánh gián tiếp: tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều
trị (EULAR 2014) dường như thấp hơn so với các tác giả nước ngoài.
Biểu đồ 4.6: So sánh gián tiếp: tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt và

trung bình (EULAR 2005) tương đương với kết quả của các tác giả
nước ngoài.
4.3.5. Sự thay đổi nồng độ kháng thể RF và anti-CCP khi điều
trị TCZ: nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ RF giảm khi điều trị
với các bDMARD. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ RF
giảm sau 8 tuần, 12 tuần và 24 tuần; nồng độ anti-CCP có giảm trong
12 tuần, không giảm sau 24 tuần.
4.3.6. Sự thay đổi nồng độ cytokin khi điều trị TCZ: Việc giảm
nồng độ các cytokin IL-1β, IL-2, IL-8 và IL-10 sau điều trị cùng với
việc giảm tình trạng viêm tồn thân (giảm SKĐ28, SKS28, VS, CRP
và DAS28) cho thấy tác dụng của TCZ làm ức chế tác động của IL-6
lên hệ miễn dịch làm giảm sản xuất một số cytokin gây viêm và
chống viêm khác. Trong số bốn cytokin này thì IL-10 là cytokin có
vai trò chống viêm. Nghiên cứu trước đây cho thấy nồng độ IL-10
tăng cao đồng thới trong dịch khớp cùng với các cytokin gây viêm
khác. Nghiên cứu này cho thấy khi ức chế IL-6 làm giảm nồng độ
đồng thời các cytokin gây viêm và cytokin chống viêm.
Các nghiên cứu về sự thay đồi nồng độ TNF-α có kết quả khác
nhau. Để giải thích sự khác nhau này có thể dựa trên cơ chế bệnh


22
sinh không đồng nhất, khác nhau giữa các bệnh nhân. Đây chỉ là một
quan sát, cần có thêm nhiều nghiên cứu khác.
Nồng độ IL-6 không thay đổi sau 8 tuần trong nghiên cứu của
chúng tơi có điểm tương đồng với các tác giả Nishimoto N. (2008) và
Shimamoto K. (2013). Tác giả Nishimoto đưa ra “mơ hình bồn tắm”
dựa trên giả thiết sự thải trừ IL-6 dạng gắn kết thụ thể bị ức chế. Tuy
nhiên, để giải thích cho kết quả nồng độ IL-6 giảm sau 12 tuần có thể
dựa vào tác dụng đáp ứng miễn dịch khi ức chế IL-6, sau một thời

gian làm giảm nồng độ các cytokin bao gồm cả IL-6. Kết quả này
tương tự với kết quả của Kashama T. (2013). Do đó, việc đánh giá sự
thay đổi nồng độ cytokin cần được quan sát theo thời gian điều trị.
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ban đầu và hiệu
quả trị của TCZ trên bệnh nhân VKDT
Số lượng nghiên cứu về vấn đề này còn rất hạn chế với các kết
quả khác nhau. Kết quả của chúng tôi phần nào giống với kết quả của
tác giả Diaz-Torne C. (2017): những bệnh nhân có nồng độ IL-6 cao
kết hợp sIL-6R thấp có đáp ứng tốt với TCZ sau 3 – 6 tháng. Đánh
giá các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng nồng độ các cytokin, nhất
là IL-6, trước điều trị như một marker dự đoán hiệu quả điều trị của
TCZ cịn rất nhiều bàn cãi, có thể cần kết hợp thêm nồng độ sIL-6R.
4.5. Hạn chế của đề tài nghiên cứu: Điểm hạn chế chính của đề
tài là khơng có nhóm chứng nên việc đánh giá sự thay đổi lâm sàng
cận lâm sàng và nồng độ cytokin chỉ dựa vào kết quả trước và sau
điều trị. Đồng thời, việc đánh giá sự gia tăng nồng độ cytokin chỉ dựa
trên giá trị tham khảo của khoa Sinh Hóa BVCR. Khi thực hiện
nghiên cứu chúng tơi thực hiện thời gian theo dõi vượt quá so với đề
cương (12 tuần) nên số lượng bệnh nhân đánh giá sau 24 tuần cịn ít.
KẾT LUẬN


23
1. Nồng độ môt số cytokin huyết thanh và mối liên quan với một
số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và HĐB
-

TV [TPV] nồng độ (pg/ml) của các cytokin huyết thanh như sau:
IL-1β là 7,00 [2,94 – 21,56]; IL-2 là 19,21 [7,25 – 36,71]; IL-6
là 13,52 [4,57 – 37,03]; IL-8 là 104,81 [32,11 – 331,25]; IL-10 là

4,74 [2,47 – 20,46]; TNF-α là 8,44 [3,88 – 22,90].

-

Tỷ lệ tăng các cytokin: IL-6 (94,57%), IL-10 (80,62%), TNF-α
(43,41%), IL-8 (34,88%), IL-1β (30,23%) và IL-2 (9,30%)

-

Nồng độ của các cytokin IL-6 và IL-10 ở nhóm bệnh nhân có
DAS28-VS > 5,1 cao hơn so với nhóm cịn lại.

-

IL-6 tương quan với DAS28-VS. IL-10 tương quan với SKĐ28,
VS, CRP, DAS28. TNF-α tương quan với VS.

-

IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10 và TNF-α có tương quan thuận với nhau.

-

Nồng độ các cytokin bao gồm IL-1β, IL-2 và TNF-α ở nhóm
bệnh nhân giai đoạn 1 và 2 cao hơn so với nhóm 3 và 4 (theo
phân loại Steinbrocker).

-

Nồng độ các cytokin IL-1β, IL-2, IL-10 và TNF-α cao hơn ở

nhóm có nồng độ kháng thể (RF và anti CCP) dương tính cao so
với nhóm cịn lại.

2. Sự biến đổi các chỉ số HĐB và nồng độ một số cytokin ở bệnh
nhân VKDT sau 4, 8, 12 và 24 tuần điều trị với TCZ
-

Các chỉ số đánh giá HĐB bao gồm SKĐ28, SKS28, VS, CRP,
DAS28-VS và DAS28-CRP đều giảm so với trước khi điều trị ở
tất cả các thời điểm sau 4, 8, 12 và 24 tuần điều trị.

-

Trung bình chỉ số DAS28-VS và DAS28-CRP trước điều trị là
5,45 ± 1,09 và 5,10 ± 0,99; sau 12 tuần là 3,44 ± 1,15 và 3,28 ±
1,05; sau 24 tuần là 3,55 ± 0,89 và 3,38 ± 1,09.


24
-

Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt và trung bình với điều trị (phân
loại EULAR 2005) sau 12 tuần và 24 tuần theo DAS28-VS là
85% và 83%; theo DAS28-CRP là 87% và 79%.

-

Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị (phân loại EULAR 2014)
sau 12 tuần và 24 tuần theo DAS28-VS là 36% và 33%; theo
DAS28-CRP là 42% và 36%.

-

Nồng độ RF giảm sau 8, 12 và 24 tuần điều trị. Nồng độ antiCCP giảm sau 4 và 12 tuần điều trị.

-

Nồng độ các cytokin IL-1β, IL-2, IL-8, IL-10 giảm sau 4, 8 và 12
tuần điều trị. Nồng độ TNF-α giảm sau 4, 8 tuần nhưng không
giảm sau 12 tuần điều trị. Nồng độ IL-6 không thay đổi sau 4,8
tuần điều trị nhưng giảm có ý nghĩa thống kê sau 12 tuần điều trị.

-

Nồng độ IL-6 cao trước điều trị có thể là yếu tố dự đốn đáp ứng
tốt với TCZ. Nồng độ ngưỡng dự đoán là 26,97 pg/mL (diện tích
dưới đường cong 0,738; độ nhạy 64,5%; độ đặc hiệu 87,5%).
KIẾN NGHỊ
Có thể sử dụng nồng độ IL-6 huyết thanh là một trị số để tham

khảo thêm trong việc đánh giá hoạt động bệnh VKDT và để theo dõi
đáp ứng điều trị khi điều trị với Tocilizumab.
Nồng độ IL-6 huyết thanh cao của bệnh nhân VKDT trước điều trị
có thể là yếu tố dự đốn đáp ứng tốt với TCZ.
Cần có thêm nhóm chứng trong các nghiên cứu tương tự tiếp theo
để đảm bảo tính khoa học.