Báo cáo độ ổn định viên nén LOPERAMID HCL

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
LIÊN BỘ MÔN KIỂM NGHIỆM – HỐ PHÂN TÍCH

CHUN ĐỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC

NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
VIÊN NÉN LOPERAMID 2MG

Người hướng dẫn: GS.TS. NGUYỄN ĐỨC TUẤN
Người thực hiện: LÊ VĂN BẨY
MSHV:
20121010507
Lớp: CK I.Kiểm Nghiệm Thuốc và Độc Chất 2020 - 2022

CẦN THƠ 2021


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
LIÊN BỘ MÔN KIỂM NGHIỆM – HỐ PHÂN TÍCH

CHUN ĐỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC

NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
VIÊN NÉN LOPERAMID 2MG

CẦN THƠ 2021


1

Chương 1.

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
VIÊN NÉN LOPERAMID 2MG
1.1. Mục đích
Để đánh giá độ ổn định của sản phẩm do việc nâng quy mô từ nghiên cứu
và phát triển sang quy mô sản xuất lưu hành trên thị trường.
1.2. Thiết kế thử nghiệm
Sản phẩm được ép trong vỉ PVC và được bảo quản theo điều kiện bảo quản
được nêu trong hướng dẫn của nhà sản xuất.
1.2.1. Nguyên liệu thử
Màng dính: Màng nhơm dày 0,25 mm, mặt trong phủ keo dính nhiệt, mặt
ngồi phủ PVC, mặt ngồi sáng ánh thiếc bạc .
Màng tạo hình: Màng PVC 0.25 mm.
Số lơ

Kiểu đóng
gói

001P051
7
Ép vỉ PVC
002P051
Ép vỉ PVC
7
Ép vỉ PVC
003P051
7

Điều kiện/thời hạn bảo quản

Điều kiện thực (36 tháng); Lão hóa cấp tốc (6 tháng)

Điều kiện thực (36 tháng); Lão hóa cấp tốc (6 tháng)
Điều kiện thực (36 tháng); Lão hóa cấp tốc (6 tháng)

1.2.2. Kế hoạch thử nghiệm
1.2.2.1. Điều kiện bảo quản và khoảng thời gian lấy mẫu
Viên nén tròn LOPERAMID 2MG được vào ép vỉ PVC 0,25 mm, 15
viên/vỉ, vỉ được đựng trong một hộp giấy carton và bảo quản ở các điều
kiện sau:
Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian lấy mẫu

Bảo quản ở điều kiện dài hạn: Nhiệt độ
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 tháng
30oC ± 2, độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Lão hóa cấp tốc:Nhiệt độ 40oC ± 2, độ ẩm
0,1, 3, 6 tháng
tương đối 75% ± 5%
Thời gian biểu chi tiết được đính kèm.
1.2.2.2. Thử nghiệm và tiêu chuẩn thử:


2

Phòng nghiên cứu phát triển/kiểm tra chất lượng chịu trách nhiệm bảo
quản và thử nghiệm mẫu tuân theo điều kiện bảo quản và phương pháp
thử đã được thẩm định.
Các mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản trước ngày thử như đã ghi trong
thời gian biểu và để ở 25 - 30oC cho đến khi phân tích.
Cơng việc phân tích phải được tiến hành không muộn hơn 4 tuần kể từ

khi lấy mẫu ra khỏi nơi bảo quản.
Quy trình thử: Số: ……………… Các thông số thử nghiệm là:
a.Thử nghiệm vật lý:
- Tính chất cảm quan
- Độ hịa tan
b.Độ đồng đều hàm lượng
c. Định tính loperamid hydroclorid
d. Đinh lượng loperamid hydroclorid
1.3. Số lượng mẫu thử (của một lô/một điều kiện bảo quản)
1.3.1. Thử lão hóa cấp tốc
Hình thức
: 0* viên
Độ hịa tan
: 6 viên
Hàm lượng + Định tính
: 20 viên
Độ đồng đều hàm lượng
: 10 viên
Tổng số viên cho 1 lần thử
: 36 viên
Số lần thử
: 4 lần
Tổng lượng cần: 36 viên x 4 = 144 viên (làm tròn 150 viên)
= 10 vỉ x 15 viên = 01hộp
1.3.2. Nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện dài hạn
Hình thức
: 0* viên
Độ hịa tan
: 6 viên
Hàm lượng + Định tính

: 20 viên
Độ đồng đều hàm lượng
: 10 viên
Tổng số viên cho 1 lần thử
: 36 viên
Số lần thử
: 7 lần
Tổng lượng cần: 36 viên x 7 = 250 viên (làm tròn 255 viên)
= 17 vỉ x 15 viên = 02hộp


3

Tổng số thuốc cần cho cả 2 thử nghiệm cần: 01hộp + 02hộp = 3hộp x 10
vỉ
*Việc quan sát được thực hiện trên các viên dùng thử các chỉ tiêu khác
1.4. Nội dung báo cáo
1. Người chịu trách nhiệm
2. Tóm tắt
3. Mục đích
4. Ngun liệu thử
5. Thành phần
6. Đóng gói
7. Điều kiện bảo quản và thời gian biểu của quá trình thử
8. Quy trình phân tích
9. Chuẩn đối chiếu
10. Kết quả
10.1. Độ ổn định vật lý
10.2. Độ ổn định hóa học
a. Độ ổn định trong điều kiện bảo quản dài hạn

b. Độ ổn định trong điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc
11. Bàn luận/kết luận:
12. Kết quả thử ở bảng
Người xét duyệt

…………………….

Người kiểm tra

Người soạn thảo

……………………

….............................


4

THỜI GIAN BIỂU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN TRÒN
LOPERAMID 2MG
Ngày 19.05.2017
Bảo quản
Thời điểm

9 tháng

Điều kiện
Cấp tốc
Dài hạn
Cấp tốc

Cấp tốc
Dài hạn
Cấp tốc
Dài hạn
Dài hạn

Thời gian biểu
Số lô: 001
19.05.2017
19.05.2017
19.06.2017
19.08.2017
19.08.2017
19.11.2017
19.11.2017
19.02.2018

Số lô: 002
19.05.2017
19.05.2017
19.06.2017
19.08.2017
19.08.2017
19.11.2017
19.11.2017
19.02.2018

Số lô: 003
19.05.2017
19.05.2017

19.06.2017
19.08.2017
19.08.2017
19.11.2017
19.11.2017
19.02.2018

12 tháng

Dài hạn

19.05.2018

19.05.2018

19.05.2018

18 tháng

Dài hạn

19.11.2018

19.11.2018

19.11.2018

24 tháng

Dài hạn

19.05.2019

19.05.2019

19.05.2019

36 tháng

Dài hạn

19.05.2020

19.05.2020

19.05.2020

Bắt đầu
1 tháng
3 tháng
6 tháng

Ghi chú:
Lão hóa cấp tốc: Nhiệt độ 40oC ± 2oC/ độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Điều kiện dài hạn: Nhiệt độ 30oC ± 2oC/ độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Người xét duyệt

…………………….

Người kiểm tra

……………………

Người soạn thảo

…………………....


5

Chương 2
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
THÀNH PHẨM THUỐC: VIÊN NÉN LOPERAMID 2MG
HÀM LƯỢNG:
Loperamid hydroclorid 2 mg
Ngày 19/05/2020
Hồ sơ số:
…………..……………………………………………
Loại nghiên cứu:
Mục tiêu:

Độ ổn định trước và sau khi lưu hành
Độ ổn định của thành phẩm thuốc được bảo
quản ở điều kiện dài hạn và điều kiện lão hóa
cấp tốc

Thời gian nghiên cứu:
Đóng gói:

36 tháng

Ép vỉ PVC

Xuất xứ:

Việt Nam

Đơn vị nghiên cứu độ ổn định: Phòng nghiên cứu & phát triển
DS. ………………………
Đảm bảo chất lượng:

DS. ………………………


6

2.1. Chịu trách nhiệm
Người chịu trách
nhiệm
DS. ……………….

Nghiên cứu phát triển Thử nghiệm vật lý

DS. ……………….

Kiểm tra chất lượng

Phòng

Chịu trách nhiệm
Thử nghiệm hóa học và vi sinh

2.2. Tóm tắt
Báo cáo này trình bày số liệu về độ ổn định của viên nén tròn Loperamid
HCL 2mg được bảo quản tới 36 tháng trong bao bì đóng gói sơ cấp và thứ
cấp dự kiến lưu hành trên thị trường.
Mọi biến đổi có liên quan đến bảo quản xảy ra trong sản phẩm cuối cùng
đã được theo dõi bằng các phép thử kiểm tra độ ổn định chuyên biệt.
Thiết kế thử nghiệm được dựa trên đặc tính ổn định của hoạt chất
loperamid và những yêu cầu cụ thể của dạng bào chế.
Tuổi thọ: Chế phẩm có tuổi thọ 3 năm.
Hướng dẫn bảo quản: Nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30oC, tránh ánh sáng.
2.3. Mục tiêu
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá độ ổn định của viên nén tròn
Loperamid HCL 2mg được bảo quản ở điều kiện dài hạn và điều kiện lão
hóa cấp tốc. Các mẫu thuốc được đặt nhiều tư thế để thuốc chắc chắn tiếp
xúc với hệ thống bao bì đóng gói.
2.4. Vật liệu thử
Thơng tin chi tiết về các lô đem thử nghiệm độ ổn định được liệt kê trong
bảng sau:
2.4.1 Nguyên liệu:
Nguyên liệu
- Loperamid HCL
- PVP K30(Poly
vinyl pyrrolidone)
- Tinh bột mì
- Lactose
Avicel 101
(Microcrystalline

001

Dược chất

Số lơ
002P
Dược chất

003
Dược chất

India

TD dính
TD độn
TD độn

TD dính
TD độn
TD độn

TD dính
TD độn
TD độn

China
Việt nam
India

TD độn, rã

TD độn, rã

Nguồn gốc


7

cellulose)
Màu đỏ alura
Màu vàng tartrazin
Màu xanh patent
Magnesi stearat
Aerosil (Colloidal
silicon dioxide)

TD độn, rã
Tạo màu
Tạo màu
Tạo màu
TD trơn

Tạo màu
Tạo màu
Tạo màu
TD trơn

Tạo màu
Tạo màu
Tạo màu
TD trơn

TD trơn

TD trơn

TD trơn

China
India
India
India
India
India

2.4.2 Thành phẩm:
Hàm
lượng

Số lô

2mg/viên
2mg/viên
2mg/viên

001
002
003

Sản xuất
Ngày sản
Nơi sản xuất

xuất
15.05.2017 Việt Nam
16.05.2017 Việt Nam
17.05.2017 Việt Nam

Cỡ lô
(viên)

Quy mô
Sản xuất pilot
Sản xuất pilot
Sản xuất pilot

100.000
100.000
100.000

2.5. Thành phần:
Cho 1 viên nén tròn LOPERAMID 2MG :
TT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

Thành phần
Loperamid hydroclorid
PVP K30(Poly vinyl pyrrolidone)
Tinh bột mì
Lactose
Avicel 101(Microcrystalline cellulose)
Màu đỏ alura
Màu vàng tartrazin
Màu xanh patent
Magnesi stearat
Aerosil (Colloidal silicon dioxide)
Tổng cộng

2.6. Đóng gói

Khối lượng
1 viên (mg)
2
6
119
240
64
0,084
0.014
0.002
8
0,9
440

8

Các thử nghiệm về độ ổn định đối với các lơ thuốc đã nêu trên được đóng
gói như sau:
Thuốc được ép trong vỉ PVC gồm các lớp:
 Màng dính: Màng nhơm dày 0,25 mm, mặt trong phủ keo dính nhiệt,
mặt ngoài phủ PVC, mặt ngoài sáng ánh thiếc bạc.
 Màng tạo hình: Màng PVC 0.25 mm.
2.7. Điều kiện bảo quản và các thời điểm lấy mẫu:
Các mẫu thuốc khác nhau của các chế phẩm thuốc đã được đóng
gói, đã được thử theo lịch trình sau đây:
Điều kiện bảo quản
Nhiệt độ 30oC ± 2oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Nhiệt độ 40oC ± 2oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%

0

Khoảng thời gian thử (tháng)
1
3
6 9 12 18 24 36

X

-

X

X

X

X

X

X X

X

X

X

X

-

-

-

-

-

2.8. Quy trình phân tích

Các phép thử độ ổn định của viên nén tròn LOPERAMID 2MG đã được
tiến hành theo phương pháp thử của tiêu chuẩn cơ sở.
Trong quá trình thử nghiệm về độ ổn định, các chỉ tiêu chính để đánh giá
độ ổn định được ghi ở bảng dưới đây:
Chỉ tiêu thử

Phương
pháp thử

Giới hạn
Viên nén tròn, màu hồng nhạt, cạnh và
thành viên lành lặn
Khơng ít hơn 80% Loperamid hydroclorid
so với hàm lượng ghi trên nhãn được hịa
tan trong 30 phút

Hình thức

TCCS

Độ hịa tan

TCCS

Định tính

TCCS

Phải cho phản ứng của Loperamid HCl

TCCS

Phải đạt theo DĐVN IV

TCCS

90,0 % – 110,0% C 29H33ClN2O2.HCl so
với hàm lượng ghi trên nhãn

Độ đồng đều hàm
lượng (HPLC)
Hàm lượng
( HPLC )
2.9. Chuẩn đối chiếu


9

Dùng chuẩn đối chiếu Loperamid hydroclorid của Viện kiểm nghiệm
thành phố Hồ Chí Minh
Số lơ: QT037 080417
Hàm lượng : 99,6 %
2.10. Kết quả
Các kết quả thử được trình bày trong các bảng kèm theo.
2.10.1. Độ ổn định vật lý
Nghiên cứu độ ổn định vật lý của viên nén tròn Parepemic đã chứng tỏ
viên nén không bị biến đổi sau 36 tháng bảo quản ở nhiệt độ 30oC ± 2 C
độ ẩm tương đối 75% ± 5 % và sau 6 tháng trong điều kiện lão hóa cấp
tốc ở nhiệt độ 40oC ± 2 C độ ẩm tương đối 75% ± 5 %.
Hình thức viên khơng có biến đổi gì đáng kể.

2.10.2. Độ ổn định hóa học
 Độ ổn định ở điều kiện dài hạn:
Bảo quản ở điều kiện trong 36 tháng ở nhiệt độ 30 oC ± 2 C độ ẩm tương
đối 75% ± 5 % khơng có ảnh hưởng gì đáng kể lên tính ổn định hóa học
của thành phẩm thuốc.
Hàm lượng Loperamid HCL đã không thay đổi đáng kể sau khi bảo quản
ở điều kiện dài hạn trong 36 tháng so với hàm lượng ban đầu của các lơ.
 Độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc:
Bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc trong 6 tháng khơng ảnh hưởng đến
độ ổn định hóa học.
Hàm lượng Loperamid HCL đã không thay đổi đáng kể so với giá trị ban
đầu của các lô.
2.11. Bàn luận/kết luận
Bảo quản ở điều kiện thử nghiệm dài hạn không làm thay đổi kết quả định
lượng Loperamid hydroclorid, không nhận thấy có biến đổi đáng kể về độ
ổn định vật lý và hóa học. Vì các dữ liệu thử nghiệm dài hạn và lão hóa
cấp tốc cho thấy sự thay đổi rất nhỏ hoặc không thay đổi theo thời gian và
sự dao động rất thấp nên việc phân tích thống kê được xem là không cần
thiết.


10

Tuổi thọ:
Căn cứ vào các số liệu về kết quả nghiên cứu đã xác định được tuổi
thọ của chế phẩm là 3 năm.
Hướng dẫn bảo quản:
Chế phẩm được ghi nhãn bảo quản: Để nơi khô mát, nhiệt độ không
quá 30oC, tránh ánh sáng.

11

TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
Chế phẩm: Viên nén LOPERAMID 2MG
Hàm lượng: Loperamid hydroclorid 2 mg /viên nén trịn
Đóng gói: Ép vỉ PVC 0,25 mm

Bảo quản

Thời gian
(tháng)

Điều kiện

Chỉ tiêu

Ban đầu
3
6
9
12
18
24
36

Nhiệt độ 30oC
± 2o C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%

1
3
6

Nhiệt độ 40oC ±
2oC
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%

Hình thức
Viên nén trịn
màu xám, một
mặt có chữ, một
mặt trơn, cạnh và
thành viên lành
lặn.
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng

Định tính

Số lơ : 001

Độ đồng đều hàm
lượng Loperamid
hydroclorid

Chế phẩm phải
cho phản ứng
của Loperamid Theo DĐVN IV
HCL.

Độ hòa tan
(%)

Hàm lượng
Loperamid
hydroclorid

Khơng ít hơn 80%
Loperamid HCL so
với lượng ghi trên nhãn 90,0%– 10,0%
được hòa tan trong 30
phút

Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng

Đúng
Đúng
Đúng

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

90,45 %
87, 40 %
93,45 %
92,63 %
91,12 %
90,51 %
89, 34 %
88,11 %

101,87 %
99, 48 %
103,11 %
102,64 %
102,22 %
101, 71 %
101,23 %
100,29 %

Đúng
Đúng
Đúng

Đạt
Đạt
Đạt

89,90%
90, 49 %
89, 59 %

101,25%
101,49 %
101,02 %


12

TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
Chế phẩm: Viên nén LOPERAMID 2MG
Hàm lượng: Loperamid hydroclorid 2 mg /viên nén trịn
Đóng gói: Ép vỉ PVC 0,25 mm

Bảo quản

Viên nén trịn màu
Điều kiện
xám, một mặt có

chữ, một mặt trơn,
cạnh và thành viên
Chỉ tiêu
lành lặn.
Ban đầu
Đúng
Đúng
Đúng
Nhiệt độ 30oC
Đúng
± 2oC
Đúng
Độ ẩm tương
Đúng
đối 75% ± 5%
Đúng
Đúng
Nhiệt độ 40oC
Đúng
± 2oC
Đúng
Độ ẩm tương
Đúng
đối 75% ± 5%

Thời gian
(tháng)

3
6

9
12
18
24
36
1
3
6

Hình thức

Định tính

Số lơ : 002

Độ đồng đều hàm
lượng Loperamid
hydroclorid

Chế phẩm phải
cho phản ứng
của Loperamid Theo DĐVN IV
HCL.
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng

Đúng

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đúng
Đúng
Đúng

Đạt
Đạt
Đạt

Độ hòa tan
(%)

Hàm lượng
Loperamid
hydroclorid

Khơng ít hơn 80%
Loperamid HCL so
với lượng ghi trên nhãn 90,0%– 10,0%
được hòa tan trong 30

phút
90,45 %
101,87 %
97,33
102,39 %
96,61
101, 62 %
92,77
101,50 %
91,49
100,00 %
90,29
100,25 %
89,19
100,15 %
88,32
99,59 %
92,88%
89,83 %
88,54 %

100,23%
100,34 %
101,79 %


13

TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
Chế phẩm: Viên nén LOPERAMID 2MG

Hàm lượng: Loperamid hydroclorid 2 mg /viên nén trịn
Đóng gói: Ép vỉ PVC 0,25 mm

Bảo quản

Viên nén trịn màu
Điều kiện
xám, một mặt có
chữ, một mặt trơn,
cạnh và thành viên
Chỉ tiêu
lành lặn.
Ban đầu
Đúng
Đúng
Đúng
Nhiệt độ 30oC
Đúng
± 2oC
Đúng
Độ ẩm tương
Đúng
đối 75% ± 5%
Đúng
Đúng
Nhiệt độ 40oC
Đúng
± 2oC
Đúng
Độ ẩm tương

Đúng
đối 75% ± 5%

Thời gian
(tháng)

3
6
9
12
18
24
36
1
3
6

Hình thức

Định tính

Số lơ : 003

Độ đồng đều hàm
lượng Loperamid
hydroclorid

Độ hịa tan
(%)

Hàm lượng
Loperamid
hydroclorid

Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng
Đúng

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Khơng ít hơn 80%
Loperamid HCL so
với lượng ghi trên nhãn 90,0%– 10,0%
được hòa tan trong 30
phút
90,45 %
101,87 %
91,25%

103,12 %
91,45 %
102,65 %
92, 63 %
102, 22 %
91,12 %
101, 71 %
90,51 %
101, 89 %
89,34 %
100, 39 %
88,11 %
100, 84 5

Đúng
Đúng
Đúng

Đạt
Đạt
Đạt

88,26%
89,63%
88,91 %

Chế phẩm phải
cho phản ứng
của Loperamid Theo DĐVN IV
HCL.

99,83%
98,75 %
99,48 %