- Trang chủ >>
- Y - Dược >>
- Truyền nhiễm
HBV ở BỆNH NHÂN kém DUNG nạp LIỆU CHÚNG TA có dám bắt đầu LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (268.56 KB, 6 trang )
14:38, 21/10/2022
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
Home Page
|
Tài liệu chuyên môn
|
Bạn cần biết
hệ
|
Thông tin hội nghị
|
Liên
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM
BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
CÁC ĐIỂM CHÚ Ý
- Việc phòng ngừa và
điều trị kháng thuốc là một vấn đề lâm sàng quan trọng trong xử trí nhiễm
viêm gan B.
- Sự gia tăng
kháng thuốc phụ thuộc vào sự tác động lẫn nhau của virus, vật chủ và các yếu tố
của thuốc kháng virus.
kháng thuốc có thể dự báo trước, và việc áp dụng có lợi thế giúp bác sĩ
- Con đường chung của
điều trị phác thảo trước các lựa chọn điều trị bổ sung.
- Không tuân thủ điều trị là một yếu tố nguy cơ của
sự xuất hiện kháng thuốc, điều này có thể
dẫn đến sự xuất hiện trở lại của virus huyết thanh và diễn tiến lâm sàng của bệnh.
- Tư vấn và giáo dục bệnh nhân thường xuyên là một phần quan trọng trong xử trí
viêm gan virus
B mạn tính.
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG GIẢ ĐỊNH
gan HBeAg (-) và xơ gan tiến triển trêm mơ học.
Ơng T. là một người gốc Á 57 tuổi có bệnh
Ơng đã bắt đầu điều trị với lamivudine 1 năm nay và đạt được đáp ứng sinh học và virus học
theo mục tiêu điều trị, với men gan ALT trở về bình thường và hàm lượng virus HBV không xác
định được. Tuy nhiên, ông T không uống lamivudine trong 3 tháng gần nhất do đi du lịch ở nước
ngồi, trong thời gian này ơng cảm thấy không được khỏe với một bệnh cảnh không rõ ràng. Sau
khi trở về và bắt đầu lại liệu pháp lamivudine, ông T liền xuất hiện bệnh cảnh xơ gan mất bù
nặng ngay khi đang trong quá trình điều trị. Lượng virus huyết thanh tăng trở lại và chủng kháng
lamivudine được xác nhận, mặc dù được điều trị hỗ trợ tích cực, bao gồm cả nỗ lực thêm vào các
thuốc kháng virus khác để giải cứu, ông T vẫn không thể qua khỏi và đã tử
vong.
1. GIỚI THIỆU
Trong suốt thập kỷ qua, sự phát triển của các đồng phân nucleoside (NA) đường uống
an tồn và tiện lợi đã có những bước tiến vượt bậc. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng
với các thuốc như lamivudine (LMV), adefovir dipivoxil và telbivudine đề cao vấn đề
nổi trội của kháng thuốc. Dự phòng và điều trị kháng thuốc là một vấn đề lâm sàng
quan trọng trong xử trí viêm gan B mạn tính. Tác động lâm sàng của kháng thuốc đi
kèm với nhiều thất bại trong điều trị, bao gồm bệnh gan tiến triển và tăng nguy cơ ung
thư gan. , ghép mô thất bại ở bệnh nhân sau ghép, giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh
HBeAg, và mối quan tâm của y tế công cộng bao gồm tiềm năng tạo ra vaccine có khả
năng thoát khỏi đột biến và lây truyền của virus đa kháng thuốc.
Trong các thử nghiệm lâm sàng của liệu pháp HBV mạn, không tuân thủ điều trị chiếm
30% số trường hợp tái phát virus huyết thanh. Tần suất theo dõi rõ ràng là chặt chẽ
www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html
1/6
14:38, 21/10/2022
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
hơn rất nhiều trong thử nghiệm lâm sàng, và có ít các dữ liệu hiện hành được công bố
về tác động của không tuân thủ điều trị trong điều trị viêm gan B mạn trong thực hành
lâm sàng hàng ngày. Hơn nữa, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng thường sử dụng
80% dung nạp và nguyên tắc chuẩn liều thuốc như là một tập hợp chấp nhận được
trong phân tích dữ liệu cuối cùng (mục đích điều trị so với đánh giá ngồi protocol),
tính ứng dụng của vấn đề này trong giai đoạn sau đăng ký thường ngày của điều trị
viêm gan B mạn tính là khơng rõ ràng. Trong khi tình huống lâm sàng giả định của ơng
T. đưa ra phổ nặng nề nhất của các biến chứng tiềm năng, sự gia tăng các đột biến
kháng thuốc và diễn biến lâm sàng xấu đi ở bệnh nhân không tuân thủ điều trị, được
tìm thấy rõ ràng trong thực hành lâm sàng thường ngày.
2. KHÁNG THUỐC
Sự phát triển kháng thuốc phụ thuộc sự ảnh hưởng lẫn nhau của nhiều yếu tố. những
yếu tố này liên quan đến virus (tốc độ nhân đôi, các men dịch mã ngược dễ bị lỗi
transcriptase/polymerase, khả năng nhân đôi của các virus tương đương), vật chủ
(dung nạp điều trị, qua điều trị thuốc trước đó, yếu tố di truyền như chuyển hóa thuốc
thành các bán phân hoạt động), thuốc (tiềm lực của thuốc kháng virus, hàng rào di
truyền của thuốc đối với kháng virus, tính chất dược lý học) và tế bào gan (các khoảng
trống để virus nhân lên). Hơn nữa, liệu pháp kháng virus có thể khơng đạt đến các chỗ
tập trung nhiều virus nhân lên, và khơng thể loại bỏ các hóa trị của DNA dạng vịng
kín, thứ rất quan trọng đối với sự trung gian nhân lên của HBV bên trong tế bào gan.
3. CÁC PHƯƠNG THỨC KHÁNG CỤ THỂ ĐỐI VỚI
ĐỒNG PHÂN NUCLEOTIDE (NA) ĐƯỜNG UỐNG
Đề kháng thuốc diễn ra bởi vì sự phát triển của các đột biến thích ứng dưới áp lực
chọn lọc của liệu pháp kháng virus, với hậu quả là dẫn đến giảm tính dễ bị tổn thương
của đột biến virus với khả năng ức chế của thuốc. Các NA hiện hành có thể được sắp
xếp tùy theo cấu trúc hóa học: đồng phân L-nucleoside như là LMV, telbivudine,
emtricitabine và clevudine; acyclic phosphonate như là ADV và tenofovir (TDF); và
nhóm có vịng cyclopentane như entecavir (ETV). Sự sắp xếp hóa học của các NA
đường uống này có ích vì các phương thức kháng thuốc là có thể dự báo được và
nhìn chung có đặc hiệu về cấu trúc.
4.PHƯƠNG THỨC L-NUCLEOSIDE
LMV là L-nucleoside điển hình nhất và đi kèm với 80% tỷ lệ kiểu gen kháng thuốc sau
5 năm sử dụng. Điều trị với LMV có thể dẫn đến đột biến kháng rtM204V/I/S (được tìm
thấy ở vị trí YMDD trong vùng C của chuỗi HBV polymerase) có hoặc không rtL180M
(vùng B). Các đột biến dẫn đến kháng LMV giảm độ nhạy in vitro đối với LMV từ 1001000 lần.
Một khi kháng virus xuất hiện với L-nucleoside xuất hiện, tác dụng của liệu pháp giải
www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html
2/6
14:38, 21/10/2022
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
cứu “chuyển đổi” với các thuốc khác trong cùng 1 nhóm sẽ bị giảm đi do kháng chéo,
và do đó lý tưởng nhất là không nên sử dụng. Hơn nữa, liệu pháp kết hợp thuốc bên
trong nhóm cũng khơng được khuyến nghị, bởi vì các thuốc này có thể cạnh tranh với
cơ chế hoạt động của tế bào và mục tiêu của virus. Cũng cần ghi nhận rằng đột biến
rtM204V/I có làm giảm tính dễ bị thương tổn đối với ETV. Trong một số ít trường hợp,
kháng thuốc LMV tiên phát cũng có thể được quan sát với sự xuất hiện của rtA181T.
5. CON ĐƯỜNG ACYCLIC PHOSPHONATE
Tỷ lệ kháng kiểu gen với ADV xuất hiện ít thường xuyên hơn so với kháng LMV. Điều
trị với ADV có thể lựa ra rtN236T (vùng D) có hoặc khơng rtA181T/V (vùng B). TDF là
một đồng phân nucleotide có cấu trúc tương đồng với ADV. TDF có tiềm lực lớn hơn
nhiều so với ADV, một phần là do nó có thể được sử dggg ở một liều cao hơn nhiều
bởi vì ít độc cho thận hơn. Kháng chéo tồn tại giữa ADV và TDF trên in vitro, và các
nghiên cứu về lâu dài với TDF là cần thiết để xác định các đột biến khác có thể xuất
hiện trong tình huống lâm sàng.
Bảng .1. Các con đường kháng virus trong nhiễm HBV mạn tính.
Bảng .2. Tỷ lệ kháng thuốc hàng năm đối với các thuốc đường uống trong nhiễm HBV mạn
tính
www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html
3/6
14:38, 21/10/2022
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
6. CON ĐƯỜNG CHUNG
Phần lớn các bệnh nhân với kháng thuốc LMV đều có rtM204V/I, và do đó một lựa
chọn giải cứu là thêm vào liệu pháp ADV. Tuy nhiên, con đường chung lựa chọn
rt181T/V đưa đến kháng acyclic phosphonates (ví dụ ADV), và kháng một phần với
LMV. rtA181T/V được tìm thấy trong 40% số ca thất bại với điều trị ADV và 5% ca điều
trị thất bại với LMV. Sự phát triển của rtA181T/V cũng được tìm thấy có một khả năng
ức chế trên nhiều chủng hoang dã tiết virion, và dẫn đến thách thức định nghĩa truyền
thông về đợt bùng phát của virus (tăng ≥ 1.0 log10 IU/mL so với mức nền).
7. CON ĐƯỜNG KHÁNG ENTECAVIR SỬ DỤNG LẦN
ĐẦU
ETV là thuốc kháng virus đường uống hiệu quả nhất, với các nghiên cứu in vitro chỉ ra
100-300 lần hiệu quả hơn so với LMV. Kháng ETV được ghi nhận lần đầu ở bệnh
nhân có kháng LMV trước đó. Bùng phát virus với entecavir cần ít nhất 3 thay thế, bao
gồm 2 đột biến kháng lamivudine (rtM204V và rtL180M), thêm vào đó là 1 thay thế ở
rtS2021, rt184G và/hoặc rtM250V. Do đó, đối với bệnh nhân điều trị lần đầu, ETV có
một rào cản di truyền đối với đề kháng lớn hơn, và do đó tỷ lệ tích lũy đề kháng kiểu
gen trong 5 năm chỉ là 1.2% (bảng 33.2).
8.CÁC HẬU QUẢ LÂM SÀNG CỦA KHÔNG TUÂN THỦ
ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỀ KHÁNG THUỐC
Tác động của việc không tuân thủ điều trị trong viêm gan B mạn đối với chăm sóc sức
khỏe là khó để lượng giá. Tuy nhiên, nó có vẻ như là một nguyên nhân quan trọng đối
với việc sử dụng thêm tài nguyên chăm sóc sức khỏe, bao gồm tăng số lần đến khám,
yêu cầu thêm các điều tra và thay đổi phác đồ điều trị. Hơn nữa, không tuân thủ điều
www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html
4/6
14:38, 21/10/2022
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
trị có thể thúc đẩy sự xuất hiện đề kháng virus. Sự phát triển đề kháng virus có thể
dẫn đến đợt bùng phát virus, giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở bệnh nhân
HBeAg (+), cơn tái phát viêm gan khi đang và ngưng điều trị, tiến triển mô học của
bệnh, và bệnh gan mất bù.
9. PHÒNG NGỪA KHÁNG VIRUS
Có nhiều yếu tố liên quan đến phịng ngừa đề kháng virus đối với các thuốc đường
uống. Giáo dục và tư vấn bệnh nhân đối với tiến trình tự nhiên của nhiễm HBV, các
biến chứng tiềm tàng, và chỉ định dùng liệu pháp kháng virus đều rất quan trọng (theo
các phác đồ đã được xuất bản của AASLD, EASL và APASL). Hơn nữa,với khả năng
điều trị kéo dài và có thể vô hạn trong bối cảnh bệnh gan HBeAg (-) và xơ gan, việc
khuyến khích tuân thủ điều trị là việc làm cấp bách để hạn chế tối đa sự xuất hiện
kháng thuốc.
Trong bệnh lý viêm gan B mạn tính, việc đánh giá trực tiếp khả năng tuân thủ liệu trình
điều trị bằng cách đo lường nồng độ thuốc trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu là
điều không thể. Hơn nữa, việc đo như vậy vừa rắc rối vừa tốn nhiều tiền. Do đó, một
phương pháp chung giúp cải thiện khả năng tuân thủ điều trị là có sự tham gia của
một y tá chuyên về bệnh lý gan, có sự giáo dục thường xuyên cho bệnh nhân và gia
đình, cung cấp thêm các thông tin dưới dạng tài liệu viết tay, khuyến khích các bệnh
nhân tự làm chủ được liệu trình điều trị của mình, theo dõi số viên thuốc, và phát triển
một mối liên hệ về mặt điều trị tốt giữa bác sĩ điều trị với bệnh nhân/gia đình.
Một khi việc điều trị được chỉ định ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lần
nào, vấn đề được yêu cầu là việc lựa chọn thuốc điều trị đầu tiên cho bệnh nhân phải
được tiến hành cẩn thận. Các thuốc mạnh với khả năng đề kháng thấp nên được sử
dụng càng sớm càng tốt. Có rất nhiều vấn đề quan tâm được đặt ra xung quanh liệu
trình điều trị kết hợp cho bệnh nhân bị nhiễm HBV, tương tự như liệu trình HAART
được sử dụng trong điều trị HIV. Một cách lý tưởng, việc kết hợp liệu trình điều trị với
các thuốc có tính hợp đồng tăng mức cùng với các cơ chế hoặc vị trí hoạt động khác
nhau thì nên được áp dụng. Tuy nhiên, các thuốc đường uống hiện tại sử dụng để
điều trị nhiễm HBV tất cả đều có các cơ chế hoạt động tương tự nhau. Thêm vào đó,
việc kết hợp các thuốc có tính điều hịa miễn dịch như interferon với các thuốc đường
uống thì được chứng minh là khơng có lợi nhiều hơn so với liệu trình đơn trị liệu. Vào
năm 2008, vẫn chưa có đủ các số liệu để khuyến cáo việc sử dụng liệu trình điều trị
kết hợp ngay từ ban đầu trong việc điều trị những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính nếu
chúng ta đã sử dụng những loại thuốc kháng virus thế hệ mới hơn và mạnh hơn như
ETV hoặc TDF.
Việc theo dõi trong quá trình điều trị bao gồm việc kiểm tra men gan và định lượng
HBV huyết thanh mỗi 3 tháng. Việc kiểm tra định kỳ mỗi 3 tháng như thế này sẽ giúp
đánh giá được hiệu quả của liệu trình kháng virus dựa trên đáp ứng, tính ổn định và
sự tăng tải lượng virus. Nếu như tải lượng virus tăng lên trong quá trình điều trị, việc
tuân thủ cần được đánh giá, và ở những bệnh nhân tuân thủ liệu trình điều trị thì sự
tăng tải lượng virus thường tương đương với sự đề kháng với liệu trình điều trị kháng
www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html
5/6
14:38, 21/10/2022
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
virus. Tại thời điểm này, test đánh giá genotype của virus cần được tiến hành để
khẳng định tình trạng đề kháng và xác định đột biến nào liên quan đến sự đề kháng
virus như thế này (Bảng 33.1). Điều này sau đó sẽ cho phép việc bắt đầu bổ sung một
liệu trình điều trị bổ sung với việc phối hợp thêm một thuốc mới (gọi là salvage
therapy), dựa trên sự hiểu biết về con đường đề kháng của virus. Kinh nghiệm lâm
sàng cho thấy liệu trình điều trị với việc phối hợp thêm một loại thuốc mới (salvage
therapy) thì có hiệu quả hơn nhiều so với việc tiến hành các liệu trình đơn trị liệu nối
tiếp nhau. Một điều cần nhấn mạnh là để có thể đạt được sự ức chế quá trình nhân
lên của virus một cách tối ưu, thì liệu trình điều trị này cần phải điều trị càng sớm càng
tốt ngay khi phát hiện tình trạng đề kháng. Rõ ràng, sẽ là quá muộn để phải chờ đến
khi nào có các dấu hiệu của tình trạng đề kháng thuốc như đợt cấp của suy gan, đặc
biệt là ở những bệnh nhân mà tình trạng suy gan ở bên dưới đã quá nặng nề.
Một câu hỏi quan trọng được đặt ra đó là ngưỡng tải lượng virus như thế nào thì tình
trạng đề kháng sẽ khơng xuất hiện. Một cách tối ưu, tốt nhất nên ức chế hoàn tồn
virus xuống ngưỡng khơng phát hiện được, mặc dù điều này khơng phải lúc nào cũng
có thể đạt được trong thực hành lâm sàng. Trên thực tế, ức chế sự nhân lên của virus
một cách ổn định và kéo dài dưới 3log10 copies/mL (tương đương với xấp xỉ 2.2 log10
IU/mL) là ngưỡng virus có thể chấp nhận được để hạn chế tối thiểu sự xuất hiện của
tình trạng đề kháng, đặt tình huống là bệnh nhân đang được sử dụng một loại thuốc
kháng virus mạnh.
10. KẾT LUẬN
Sự xuất hiện của tình trạng đề kháng virus trong điều trị nhiễm HBV mạn tính khơng
chỉ biểu hiện ở sự tăng nồng độ virus cũng như các xét nghiệm sinh hóa, mà cịn có
thể dẫn đến các tiến triển về mặt mơ học, suy gan và thậm chí là tử vong. Việc có quá
ít thuốc điều trị kết hợp và yêu cầu cần thiết phải điều trị trong thời gian dài làm cho
vấn đề kháng thuốc trở thành một thách thức lớn trên lâm sàng. Việc tuân thủ điều trị
là một vấn đề quan trọng trong việc ngăn ngừa sự đề kháng virus. Các chiến lược
nhằm hạn chế tối thiểu sự đề kháng virus bao gồm việc giáo dục và hỗ trợ bệnh nhân
từ cả bác sĩ lẫn điều dưỡng chuyên khoa về gan, lựa chọn cẩn thận liệu trình điều trị
đầu tiên, theo dõi đều đặn tải lượng virus, và hiểu được con đường đề kháng virus để
có thể lựa chọn được một liệu trình phù hợp.
Home Page
|
Tài liệu chun mơn
|
Bạn cần biết
|
Thơng tin hội nghị
|
Liên hệ
Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh
www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html
6/6
