Tìm hiểu mối liên quan giữa một số xét nghiệm huyết học với chỉ số chức năng gan

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan là một cơ quan lớn nhất cơ thể đảm nhận nhiều chức năng quan
trọng và phức tạp. Gan đứng ở vị trí cửa ngõ, nối liền ống tiêu hóa với tồn bộ
cơ thể. Vì vậy gan cũng dễ bị tổn thương do các yếu tố gây bệnh có thể xâm
nhập vào gan theo nhiều đường khác nhau [7].
Một trong số những tổn thương đó là xơ gan. Đây cũng là nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong ở các nước Phương Tây. Hàng năm tỷ lệ tử vong vì xơ gan ở
Anh là 6.000, ở Mỹ là 27.000. Ở Việt Nam chưa có con số thống kê cụ thể
nhưng qua khám nghiệm tử thi trước đây tại Bệnh viện Bạch Mai, một số
bệnh viện lớn ở Hà Nội và thực tế điều trị hiện nay cũng cho thấy xơ gan là
bệnh có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao. Xơ gan là bệnh nặng, mạn tính và gây
nhiều biến chứng nguy hiểm. Việc chẩn đoán sớm xơ gan gặp nhiều khó khăn
do triệu chứng lâm sàng nghèo nàn .Vì vậy bệnh thường phát hiện ở giai
đoạn muộn nên việc điều trị gặp nhiều khó khăn. Điều này góp phần làm cho
tỷ lệ tử vong do xơ gan cao. Để chẩn đoán xác định ở giai đoạn sớm phải dựa
vào các xét nghiệm cận lâm sàng: xét nghiệm chức năng gan, soi ổ bụng, sinh
thiết gan [3],[9].
Nhiều tài liệu đã cho thấy được đặc điểm nhiều chỉ số xét nghiệm trong
lâm sàng. Tuy nhiên giữa các tài liệu vẫn chưa có sự thống nhất và thực sự
đầy đủ. Trên phương diện huyết học, chúng tôi muốn hiểu rõ và đầy đủ hơn
về đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, đụng mỏu. Vì vậy,
chúng tơi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích:
1.

Nghiên cứu đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi
và đụng mỏu ở bệnh nhân xơ gan.

2.

Tìm hiểu mối liên quan giữa một số xét nghiệm huyết học với chỉ số
chức năng gan.


2

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh xơ gan
Định nghĩa

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính dẫn tới huỷ hoại
tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh tái tạo từ những tế bào gan lành và
do đó làm đảo lộn hồn tồn cấu trúc của gan: cỏc bố tế bào gan khơng cịn
mối liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu và đường mật nên gan
khơng bảo đảm được chức năng bình thường của nó [8],[28].
Triệu trứng bệnh xơ gan

Do khả năng bù trừ và tái sinh của các tế bào gan rất mạnh nên giai
đoạn đầu triệu chứng thường âm thầm, kín đáo, nghèo nàn càng về sau càng
rõ nét và ngày càng nhiều ảnh hưởng lên nhiều cơ quan qua 2 hội chứng suy
tế bào gan và tăng ALTMC [3].
* Triệu chứng lâm sàng: trên lâm sàng xơ gan được chia thành 2 giai đoạn:
Xơ gan cũn bự: Chỉ có một số triệu chứng gợi ý:
+ Người mệt mỏi, chán ăn, khó tiêu.
+ RLTH, bụng trướng hơi, phõn lỳc lỏng, lỳc tỏo nhưng lỏng là chủ yếu.
+ Đau nhẹ vùng hạ sườn phải.
+ Sao mạch ở da mặt cổ, ngực
+ Bàn tay son.
+ Có thể có gan to, mật độ chắc, mặt nhẵn.

+ Có thể có lách to.
+ Chảy máu cam, chảy máu chân răng.


3

Ở giai đoạn này chẩn đoán xác định phải dựa vào các xét nghiệm cận
lâm sàng: xét nghiệm chức năng gan bị rối loạn, soi ổ bụng, sinh thiết gan để
xét nghiệm mô bệnh học.
Xơ gan mất bù: với hai hội chứng là suy tế bào gan tăng ALTMC
Hội chứng suy tế bào gan:
+Sức khỏe toàn thân giảm sút, khả năng làm việc giảm.
+RLTH: đầy bụng, trướng hơi, ăn uống kém.
+Có thể vàng da (trong đợt tiến triển), sạm da do lắng đọng sắc tố
melanin.
+Có thể có xuất huyết dưới da, chảy máu cam, chảy máu chân răng, nặng
hơn +có thể chảy máu tiêu hóa.
+Có thể sốt nhẹ do nhiễm khuẩn, hoại tử tế bào gan, xơ gan ung thư hóa.
+Sao mạch hoặc lịng bàn tay son.
+Phù hai chi dưới, phù mềm ấn lõm. Đơi khi phù tồn thân.
+Gan thường teo nhỏ, có thể có trường hợp gan to, mật độ chắc, bờ sắc.
Hội chứng tăng ALTMC:
+Cổ trướng: từ ít đến nhiều, do giảm tổng hợp protein.
+Lách to: thường lách to độ 1 hoặc 2, ít khi to vượt quá rốn.
+Tuần hồn bàng hệ kiểu cửa chủ do có sự cản trở máu về tĩnh mạch chủ.
+Xuất huyết tiêu hóa cao: thường do biến chứng của tăng ALTMC gây
vỡ giãn TMTQ, phình vị.
*Triệu trứng cận lâm sàng:
Xét nghiệm máu ngoại vi: thường có thiếu máu nếu có xuất huyết tiêu
hóa, thiếu máu nhược sắc, số lượng tiểu cầu thường giảm.

Các xét nghiệm chức năng gan bị suy giảm rõ rệt:
+ Điện di protein: albumin huyết tương giảm < 40%, γ globulin tăng, tỷ lệ A/G

(Albumin/ Globunin) nhỏ hơn 1. Trong xơ gan albumin giảm nhiều hay ít tùy


4

thuộc vào mức độ tổn thương tế bào gan. Nhưng xét nghiệm này khơng đặc
hiệu trong bệnh gan mạn tính vỡ nú có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất
albumin qua đường tiêu hóa
+ Tỷ lệ prothrombin hạ thấp.
+ Cholesterol este giảm.
+ Amoniac máu nhất là máu động mạch tăng.
+ Các globulin miễn dịch IgG, IgM tăng cao.
+ Bilirubin máu tăng cao cả trực tiếp và gián tiếp nhưng chủ yếu tăng bilirubin

trực tiếp, phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng.
+ Men AST, ALT tăng khi có hủy hoại tế bào gan.
+ GLDH (glutamate lactate dehydrogenase) tăng.
+ Rối loạn điện giải đồ.
+ Soi dạ dày cú gión tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị.
+ Siêu âm kích thước tĩnh mạch cửa giãn >13mm, lách to, tĩnh mạch lỏch gión

>10mm. Siêu âm là thăm do hình ảnh được sử dụng rộng rãi nhất.
Ngoài ra soi ổ bụng và sinh thiết gan là xét nghiệm đặc hiệu nhất để
chẩn đoán xơ gan đặc biệt giai đoạn xơ gan cũn bự.
Xơ gan là bệnh tổn thương nhu mơ gan mạn tính khơng hồi phục, có
từng đợt tiến triển làm bệnh nặng dần lên thể hiện qua hội chứng suy tế bào
gan và tăng ALTMC, thời gian sống trung bình cũng chỉ có 5 năm.Tuy nhiên

nếu được điều trị thích hợp có thể kéo dài nhiều năm.Vấn đề điều trị xơ gan
còn nhiều khó khăn vì thường phát hiện trong giai đoạn muộn. Hiện nay nhờ
sự tiến bộ của y học, việc điều trị đã đạt được nhiều thành tựu. Điều trị hiện
nay tập trung vào điều trị nội khoa để làm chậm sự suy giảm chức năng gan,
trỏnh cỏc biến chứng, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân [28],[3].


5

1.2. Sinh máu
1.2.1. Cơ quan tạo máu

Trong 3 tháng giữa thời kì có thai gan là cơ quan chính sinh hồng cầu,
nhưng sau khi ra đời gan khơng cịn đảm nhận vai trị sinh hồng cầu đó nữa,
tủy xương lúc này đóng vai trị chủ yếu sản xuất tế bào máu. Tuy nhiên gan
vẫn giữ vai trò quan trọng trong quá trình tạo mỏu, nú cung cấp nguyên vật
liệu và nhiên liệu cho các cơ quan sinh máu [26]. Lách và hạch góp phần tạo
hồng cầu trong thời kỳ thai nhi nhưng chức năng chính là sản xuất ra các tế
bào lympho B và T và cũng là nơi tiêu hủy các tế bào máu [25].
1.2.2. Quá trình tạo máu

Quá trình tạo mỏu chớnh là quá trình phân chia và biệt hóa tế bào
nguồn sinh máu. Mọi tế bào máu đều bắt nguồn từ một tế bào thủy tổ ở tủy
xương, cịn có tên gọi là tế bào gốc. Tủy tạo máu là nơi duy nhất có đủ các
yếu tố thuận lợi, để các tế bào gốc tạo máu tăng sinh, biệt hóa và trưởng
thành. Người ta phân ra thành 2 khu vực chính như : khu vực tế bào gốc; khu
vực tăng sinh biệt hóa (Sơ đồ 1).


6

CFU-S

CFU
GEMM
CFU
Meg

CFU
L

CFU
GM

CFU
Ba

CFU
E0

BFU
E

CFU CFU
G
M

B sớm

CFU E

Tiểu cầu BC
BC BC trung tính
BC Mono Hồng cầu
ái kiềm ái toan

Tiền B

Tiền T

Tế bào NKTế bào B Tế bào
T

Sơ đồ 1: Sơ đồ tạo huyết
(Sinh lý bệnh-NXB Y học, tr239)
Khu vực tế bào gốc: Cao nhất là loại tế bào gốc nguyên thuỷ có khả
năng sinh ra tế bào gốc của mọi dòng huyết bào khác do vậy còn được gọi cái
tên khác là: tế bào gốc vạn năng (Multipotential stem cell ). Nó trực tiếp sinh
ra 2 loại tế bào gốc cấp dưới gọi là các đơn vị tạo dòng CFU. Đây là 2 loại tế
bào gốc mà mỗi loại khai sinh trực tiếp một số ( hai hoặc ba) dòng huyết bào
cụ thể do vậy cịn có tên gọi là tế bào gốc đa năng (Pluripotential stem cell).
CFU đa năng gồm 2 loại, mỗi loại là tiền bối của một số dòng huyết bào đơn
năng: CFU-GEMN (là gốc để sinh ra gốc của cỏc dũng bạch cầu hạt(G), hồng
cầu (E), tiểu cầu (Meg), mono bào (M); CFU-L (là gốc của cỏc dũng lympho
bào B, T và NK). Tế bào gốc đơn năng (Unipotential stem cell) là tế bào gốc
của từng dòng huyết bào riêng lẻ: CFU-E, CFU-G,…hoặc nói đúng hơn


7

chúng là các stem cell được ủy nhiệm (Comitted stem cell ), chúng khơng có
khả năng tự sao chép bản thân chỉ có thể sinh ra 2 tế bào con (đều biệt hóa
hơn so với mẹ) cho đến bước cuối cùng thì mức độ biệt húa “chớn” đủ để các
tế bào cháu chắt thực thi nhiệm vụ và được đưa vào máu ngoại vi và không
con khả năng phân bào nữa. Trong tủy xuơng tồn tại nhiều loại và nhiều cấp
bậc tế bào gốc, tạo thành một hệ thống thứ bậc (Hierachy) cao thấp khác
nhau. Tế bào gốc phải có 2 khả năng: tự tái hiện (tự sao chép) tạo ra tế bào
con giống hệt mẹ, nghĩa là vẫn có khả năng phân bào mạnh, duy trì đặc tính
tự sinh sản; biệt hóa để ra máu ngoại vi thực hiện chức năng được phân công.
Khi tế bào gốc phân bào thì một số tế bào con là tự sao, một số là biệt húa.
Đõy được gọi là sự phân bào không đối xứng (Asymetric). Tỷ lệ giữa tự sao
và biệt hóa phải được điều hồ thường xun, nếu q trình sao chép q
mạnh thì số lượng tế bào biệt hóa sẽ tụt xuống tới mức đe dọa cuộc sống của
cơ thể. Nếu có quá nhiều stem cell đi vào con đường biệt húa thỡ tủy xương
sẽ cạn kiệt các tế bào gốc [25].
Khu vực tế bào tăng sinh biệt hóa: tế bào gốc vạn năng có khả năng
tăng sinh biệt hóa thành các tế bào gốc đầu dịng định hướng, các dạng trung
gian của dòng hồng cầu, bạch cầu, mẫu tiểu cầu và cuối cùng trở thành tế bào
máu trưởng thành thực hiện chức năng.
+Hồng cầu: từ CFU-E, dưới tác động của Erythropoietin (EPO), tế bào đầu
dòng của hồng cầu được tạo ra, gọi là nguyên tiền hồng cầu (Proerythroblast).
Một nguyên tiền hồng cầu sinh ra hai nguyên hồng cầu ưa base I (Erythroblast
basophil) và thành bốn nguyên hồng cầu ưa base II. Một nguyên hồng cầu ưa
base sinh ra hai nguyên hồng cầu đa sắc (Erythroblast polycromatophil). Đây
là giai đoạn cuối cùng tế bào cịn khả năng nhân đơi trong quá trình biệt hoỏ
dũng hồng cầu. Nguyên hồng cầu ưa acid (Erythroblast acidophil) được tạo ra
do nguyên hồng cầu đa sắc nhân đôi. Giai đoạn này, sự tổng hợp huyết cầu tố


8

đã gần xong, tế bào khơng cịn phân bào nữa. Hồng cầu lưới là giai đoạn cuối
cùng của sự trưởng thành dịng hồng cầu. Kích thước tế bào bằng hoặc to hơn
hồng cầu trưởng thành một ít (đường kính 7-11µm). Nhõn đó biến mất. Hồng
cầu lưới ở lại tủy xương khoảng 24 giờ thì được phóng thích ra máu ngoại vi.
Tại đây, chúng tồn tại thêm 24-48 giờ nữa ở trạng thái "lưới" rồi mất nhân
hoàn toàn để trở thành hồng cầu trưởng thành. Hồng cầu lưới ở máu ngoại vi
được coi là sự hiện diện của khả năng sinhh hồng cầu của tủy xương. Khi
hồng cầu lưới tăng nghĩa là tủy xương đang sinh hồng cầu mạnh mẽ. Ở máu
ngoại vi, số lượng hồng cầu trưởng thành ở người khoẻ mạnh bình thường nói
chung trong khoảng 4,0-6,0 T/l, tương ứng với lượng huyết cầu tố 120 - 180
g/l [25].
+Bạch cầu: dịng bạch cầu hạt trung tính được sinh ra từ tiền thân là CFU-G.
Tế bào đầu dịng có thể nhận dạng được bằng hình thái học là nguyên tủy bào
(Myeloblast).Từ một nguyên tủy bào cho hai tiền tủy bào (Promyelocyte).
Đến tủy bào, tính chất biệt hố của tế bào được thể hiện rõ nét. Nhân nhỏ lại,
hình bán nguyệt, lưới màu nhõn thụ hơn, khơng cịn hạt nhân. Bào tương ưa
acid hoặc có màu vàng nâu (trung tính). Bắt đầu xuất hiện hạt thứ cấp còn gọi
là hạt đặc hiệu chứa collagenase, lactoferrin, phosphatase kiềm, protein gắn
B12, plasminogen và các chất hoạt hố bổ thể. Các hạt trung tính tăng dần đến
bạch cầu đoạn. Hậu tủy bào là tế bào khơng cịn khả năng phân bào. Từ đây,
tế bào chỉ cịn khả năng hồn chỉnh sự trưởng thành của nó mà thơi. Bạch cầu
đoạn trung tính là tế bào trưởng thành thực hiện chức năng. Trước đây người
ta gọi là bạch cầu đa nhân trung tính (nhiều nhân). Thực ra chúng chỉ có một
nhân mà thơi, bao gồm nhiều đoạn nối với nhau bởi một dây nối mảnh hoặc
một eo nhỏ. Thời gian biệt hóa và trưởng thành từ một tế bào gốc tiền thân
(CFU-G) đến bạch cầu đoạn trung tính mất khoảng 1-2 tuần. Bạch cầu đoạn
trung tính lưu hành trong máu ngoại vi chỉ khoảng 1 ngày. Sau đó chỳng

9

xuyờn mạch vào mô và sống thêm khoảng 1-2 ngày. Ở máu ngoại vi, số lượng
bạch cầu đoạn trung tính đếm được khoảng 4,0 - 11,0 G/l. Số lượng chính xác
của bạch cầu đoạn trung tính ở máu ngoại vi khoảng gấp đơi số đếm vì một
nửa bạch cầu đoạn trung tính nằm sát thành mạch, khơng tham gia vào thành
phần máu lưu hành [33],[31],[32]. Bạch cầu hạt ưa acid và bạch cầu hạt ưa
base chiếm một tỷ lệ nhỏ trong quần thể bạch cầu hạt Số lượng bạch cầu hạt
ưa acid trong máu khoảng 0,1-0,4 G/l và tồn tại khoảng 12 giờ. Bạch cầu hạt
ưa base thường không gặp ở máu ngoại vi hoặc với một tỷ lệ rất thấp trong
một số trường hợp, nhất là bệnh lý tăng sinh tủy ác tính. Bạch cầu mono, số
lượng bạch cầu mono ở máu ngoại vi khoảng 1-6% số lượng bạch cầu. Bạch
cầu dòng lympho: Tế bào mẹ (CFU-HL) của lympho chung được phát triển từ
tế bào gốc sinh máu vạn năng. Từ đõy, chỳng phân chia (theo chức năng)
thành ba nhúm chớnh là lympho T (85%), lympho B (10%) và NK (5-10%).
Q trình biệt hố của các tế bào dịng lympho, về bản chất liên quan đến sự
thêm vào và mất đi của hàng loạt các kháng nguyên bề mặt (Cluster of
diferentiation: CD). Hầu hết các kháng nguyên bề mặt chủ yếu được xác định
bằng kháng thể đơn dòng. [25],[26].
+ Tiểu cầu: Từ tế bào gốc đa năng dòng tủy (CFU-GEMM) sinh ra tế bào mẹ
của dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg), sau đó sinh ra tế bào đầu dịng mẫu tiểu
cầu, gọi là nguyên mẫu tiểu cầu (Megakaryoblast). Quá trình nhân lên và biệt
hóa của mẫu tiểu cầu cho đến giai đoạn tiểu cầu ở người bình thường diễn ra
ở tủy xương. Giai đoạn mẫu tiểu cầu chưa có hạt, tế bào non nhất của dòng
mẫu tiểu cầu là nguyờn mẫu tiểu cầu (Megakaryoblast), chiếm khoảng 5%
tổng số mẫu tiểu cầu trong tủy xương. Mẫu tiểu cầu ưa base là tế bào thứ hai,
tiếp theo nguyên mẫu tiểu cầu. Kích thước tế bào to hơn nguyên mẫu tiểu cầu,
chiếm khoảng 15% tổng số mẫu tiểu cầu trong tủy xương. Tỷ lệ nhân/ bào
tương xấp xỉ 1. Bào tương ưa base nhẹ hơn nguyên mẫu tiểu cầu. Giai đoạn

10

mẫu tiểu cầu có hạt: bao gồm hai loại là mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu
cầu và mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh tiểu cầu, chiếm khoảng 70-80% mẫu
tiểu cầu. Mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu có một nhân nhưng thường
chia nhiều múi, thỉnh thoảng có gặp hạt nhân. Mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh
tiểu cầu chiếm tỷ lệ ít hơn mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu trên tiêu bản
tủy đồ người bình thường vì sự phóng thích tiểu cầu xảy ra rất nhanh. Trung
bình một mẫu tiểu cầu sẽ phóng thích ra khoảng 3000-4000 tiểu cầu. Giai
đoạn tiểu cầu: thời gian từ lúc xuất hiện một nguyên mẫu tiểu cầu đến khi
phóng thích ra tiểu cầu trung bình khoảng 10 ngày. Bình thường chỉ có
khoảng 2/3 số lượng tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi, tương đương150-500
x 10G/l; 1/3 cịn lại được tích tụ ở lách. Đời sống của tiểu cầu khoảng 8-10
ngày [25].
Tóm lại, sinh máu ở người là một quá trình phức tạp bao gồm quá trình
tăng sinh tế bào, q trình biệt hố tế bào và quá trình chết đi của tế bào với
một cơ chế tự điều hồ tinh tế. Q trình sản sinh tế bào máu còn chịu ảnh
hưởng của nhiều yếu tố nội tại cũng như ngoại sinh.
1.2.3. Điều hịa q trình sinh máu

Q trình sinh máu chịu sự điều hịa nhờ 2 cơ chế cơ bản là khả năng tự
điều hòa của các tế bào gốc( stochastic mechanism) hay còn gọi là cơ chế tự
tiết, và điều hịa từ vi mơi trường sinh máu (cơ chế cận tiết) do nhu cầu của cơ
thể. Các thơng tin điều hịa tạo máu như các cytokin (interleukin 1,3,6…), các
chất điều biến miễn dịch (G/M-CSF, G-CSF…), yếu tố hoại tử khối u (TNF),
erythropotein, thrombopoietin, các hormon, cỏc enzym….cỏc yếu tố này
được tạo bởi chớnh cỏc tế bào gốc, tế bào liờn vừng, tế bào xơ, tế bào thận, và
tế bào gan [25].

11

1.2.4. Tác động của gan tới quá trình sinh máu

Tất cả các tế bào trong cơ thể nói chung và tế bào máu sinh máu nói
riêng muốn tồn tại và sinh sản , thực hiện chức năng của mình được đều phải
sử dụng năng lượng và nguyên liệu. Gan với vai trị của mình - trung tâm
chuyển hóa, dự trữ - tạo điều kiện và môi trường cần thiết để các tế bào cở
quan và cơ thể tồn tại, hoạt động. Cơ quan tạo máu và quá trình sinh máu
cũng không ngoại lệ.
Gan cung cấp năng luợng và tạo ra mơi trường cần thiết cho q trình
tạo máu như cung cấp năng lượng từ glocose, cung cấp acid amin cho các tế
bào tổng hợp protein, các thành phần tham gia cấu tạo tế bào, tham gia dự trữ
và chuyển hóa sắt cần thiết cho q trình tạo hồng cầu...[32].
Gan cịn sản xuất các chất tác động trực tiếp lên quá trình tạo máu như:
erythropoietin, thrombopoietin, các enzym và một số hormon khác...[32].
1.2.5. Những thay đổi tế bào máu trong xơ gan

Trong xơ gan cấu trúc của tế bào gan bị đảo lộn, gan khơng thể hồn
thành các chức năng của nó nữa, từ đó dẫn đến một loạt các rối loạn chức
năng khác nhau trong cơ thể trong đó có rối lọan về tế bào máu. Trong các tài
liệu kinh điển thì xơ gan có thể gây ra các rối loạn về tế bào máu như sau:
- Thiếu máu: có nhiều lý do dẫn đến thiếu máu, trong xơ gan thì nhiều tác giả
có đề cập đến những vấn đề như mất máu, cường lách, chức năng sinh máu ở
tủy giảm, thiểu năng dinh dưỡng (thiếu acid folic, thiếu vitamin B12, sắt..) tan
máu. Mức độ thiếu máu thường rất khác nhau, từ nhẹ đến nặng, các xét
nghiệm huyết học có biểu hiện thiếu máu bình sắc, hay nhược sắc,…tuy nhiên
chưa có đề tài nào nghiên cứu cụ thể mức độ, thiếu máu chỉ là thiếu máu
ngoại vi hay thiếu máu tại tủy sinh máu.

- Giảm bạch cầu: giảm bạch cầu hạt trung tính, tỷ lệ phần trăm bạch cầu trung
tính giảm. Nguyên nhân gây giảm bạch cầu được nói đến trong xơ gan là chức


12

năng sinh máu tủy giảm, thiểu năng dinh dưỡng, cường lách cũng là nguyên
nhân được nói đến nhiều nhất...[36].
- Giảm số lượng tiểu cầu: Cũng rất thường gặp, giảm từ nhẹ đến trung bình
gặp ở hơn 1/3 số bệnh nhan xơ gan (Nguyễn Quốc Hùng 2004) [10], trên lâm
sàng các bệnh nhân xơ gan nặng thường có biểu hiện xuất huyết( dưới da, chảy
máu chân răng,…) các xét nghiệm đụng mỏu, cầm máu đều có rối loạn [50].
Cường lách là một trong các nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu.
Khi lách to số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tại
đây cũng tăng lên. Do sự phá huỷ tế bào máu diễn ra thường xuyên tại lỏch
nờn dẫn đến thiếu máu và đặc biệt thiếu số lượng tiểu cầu. Ngồi ra tình trạng
tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tình trạng nhiễm độc rượu ở
bệnh nhân xơ gan cũng là một nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu đã
được xác định [41]. Tình trạng tổn thương tế bào gan có thể làm mất khả năng
tổng hợp các yếu tố kích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin-TPO) cần thiết
cho q trình trưởng thành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời
đời sống tiểu cầu giảm đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số
công trình nghiên cứu [35],[44].
1.3. Đơng máu
1.3.1. Sinh lý đụng mỏu

1.3.1.1. Các yếu tố đụng mỏu
Trước đây người ta cho rằng có 12 protein trong huyết tương tham gia
vào q trình đụng mỏu và được Ủy ban danh pháp quốc tế năm 1954 đã đặt
tên cho các yếu tố đông mỏu đú bằng các chữ số La Mã. Tuy nhiên về sau đó

cú sự thay đổi: một số yếu tố bị bỏ đi (như yếu tố III, IV, VI) vỡ khụng tương
ứng với một protein riêng biệt nào. Nhưng bên cạnh đó lại có một số yếu tố
khác được phát hiện thêm như: Prekallikrein, HMWK [12],[13],[14]. Bảng
các yếu tố đụng mỏu:


13

Nơi

Phụ

sản xuất
Tế bào gan

thuộc K
Không

đông máu
Yếu tố II (prothrombin)
Zymogen
Yếu tố V (proaccelerin)
Đồng yếu tố
Yếu tố VII (proconvertin)
Zymogen
Yếu tố VIII (anti hemophilia A Đồng yếu tố

Tế bào gan
Tế bào gan
Tế bào gan

Tế bào gan

Có
Khơng
Có
Khơng

factor)
Yếu tố IX (anti hemophilia B factor)
Yếu tố X (Stuart factor)
Yếu tố XI (anti hemophilia C factor)
Yếu tố XII (Hageman factor)
Yếu tố XIII (fibrin tabilizing factor)

Zymogen
Zymogen
Zymogen
Zymogen
Chuyển

Tế bào gan
Tế bào gan
Tế bào gan
Tế bào gan
Tế bào gan

Có
Có
Khơng
Khơng

Khơng

Prekallikrein (fletcher factor)
HMWK (Fitzgerald factor)

amydase
Zymogen
Đồng yếu tố

Tế bào gan
Tế bào gan

Không
Không

Yếu tố
Yếu tố I (fibrinogen)

Chức năng
Cơ chất

1.3.1.2. Cơ chế đụng mỏu
Có 2 con đường đụng mỏu:
* Con đường đụng mỏu nội sinh: là con đường đụng mỏu cú sự tham gia của
đa số các yếu tố đụng mỏu và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy mà rất
cơ bản và bền vững.
Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đụng mỏu nội sinh.
Dũng thỏc đụng mỏu thực sự được hoạt hố khi có sự cố định của các yếu tố
XII, XI, Kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm. Giai đoạn này sự hoạt
hố của các yếu tố đụng mỏu xảy ra theo nguyên lý khuyếch đại diễn tiến:

bắt đầu là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu
protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein. Sự hoạt hoá này qua vai trò
trung gian của HMWKK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành
XIIa nhiều hơn, đồng thời XIIa sẽ xúc tác chuyển XI thành XIa .Từ đó dưới


14

tác động của XIa và sự có mặt của ion Ca yếu tố IX sẽ chuyển thành IXa.
Dũng thỏc đụng mỏu khụng dừng lại ở đó, yếu tố IXa cùng với đồng yếu tố
VIII hoạt hố (VIIIa) với sự có mặt của ion Ca và PL (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ
xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Đến giai đoạn này cũn cú sự tham
gia hợp lực của con đường đụng mỏu ngoại sinh nữa.
Giai đoạn hoạt hoá prothrombin: sự hoạt hoá PT (yếu tố II) thành thrombin
(IIa) được thực hiện do một phức hợp gọi là prothrombinase gồm: Xa, Va, ion
Ca và PL ( yếu tố 3 tiểu cầu), kết quả của sự hoạt hoá này là PT được chuyển
thành thrombin. Thrombin tạo ra có thể nói là cực kỳ quan trọng trong việc
thúc đẩy hoạt động diễn tiến của quá trình cầm máu.
* Con đường đụng mỏu ngoại sinh: xảy ra do máu tiếp xúc với yếu tố tổ
chức, con đường đụng mỏu ngoại sinh xảy ra rất nhanh do việc các bước hoạt
hoá để tạo ra thrombin ngắn và trực tiếp hơn so với con đường nội sinh. Phản
ứng được phát động khi có tổn thương ở thành mạch làm cho dưới nội mơ
tiếp xúc với máu. Tổn thương này giải phóng vào tuần hoàn một
lipoprotein gọi là yếu tố tổ chức (TF). Trong cơ thể, bước khởi đầu quan trọng
của quá trình đụng mỏu ngoại sinh là việc bộc lộ các TF, yếu tố này có mặt
trong hầu hết các tế bào trong cơ thể trừ các tế bào nội mạc và các tế bào máu
lưu hành. Trong điều kiện thường thì TF không bộc lộ. Khi chấn thương, máu
chảy ra khỏi lòng mạch và tiếp xúc với TF. Đây là bước khởi động dũng thỏc
đụng mỏu.Yếu tố TF gắn với yếu tố VII tạo phức hợp TF-VIIa, phức hợp này
hoạt hoá tiếp phức hợp TF-VII thành TF-VIIa đồng thời hoạt hoá IX thành

IXa của đường nội sinh. Yếu tố TF- VIIa cùng với Ca++ và PL (của tổ chức)
sẽ xúc tác chuyển yếu tố X thành Xa. Giai đoạn hoạt hoá PT (như đường nội
sinh).
* Mối liên quan hai con đường đụng mỏu nội sinh và ngoại sinh: Con đường
đụng mỏu nội ngoại sinh khơng phải là hai q trình tách biệt mà có mối quan


15

hệ chặt chẽ, tác động qua lại lẫn nhau. Nghĩa là khi xảy ra một quá trình đụng
mỏu (nhất là trong những trường hợp bệnh lý) cả hai con đường đụng mỏu
đều được khởi động nếu có đủ điều kiện. Q trình đụng mỏu ngoại sinh có
tác động khá mạnh lên con đường nội sinh, bởi vì chúng đều hoạt hố yếu tố
IX và X. Bên cạnh đó con đường nội sinh, nhờ cơ chế tự tác động để mở rộng
đã thúc đẩy con đường đụng mỏu ngoại sinh lên một mức cao hơn, qua vai trị
hoạt hố yếu tố VII của thrombin. Yếu tố XII được hoạt hoá theo con
đường nội sinh để tạo ra XIIa, tuy nhiên không phải là tất cả mà một số được
tạo thành dưới dạng các mảnh có kích thước nhỏ hơn (gọi là XIIf) và chính
yếu tố XIIf xúc tác hoạt hố VII. Như vậy ở đây có mối quan hệ chặt chẽ giữa
hai con đường. Thực ra con đường nội sinh và ngoại sinh chỉ khác nhau ở giai
đoạn đầu, còn khi đã tạo ra được IXa và Xa thì khơng cịn khác nhau nữa.
Đây là một sự kết hợp tối ưu.

Sơ đồ 1.2: Cơ chế đụng mỏu


16
(theo M.A Laffan và A.E. Bradshaw;Pratical hematology; 8th edition; 1994).
1.3.1.2. Điều hồ đụng mỏu trong sinh lý
Q trình đụng mỏu được điều hồ hết sức nghiêm ngặt và chính xác

sao cho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đụng mỏu chưa hoạt
động được chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu khơng thể
hình thành ở bên ngồi chỗ tổn thương. Sự điều hoà này rất quan trọng, vì
mỗi 1ml máu có đủ khả năng làm đơng tồn bộ fibrinogen trong cơ thể trong
vòng 10 đến 15 giõy. Tớnh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng
máu chảy, bản thân luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá
trình đụng mỏu, bởi sự hấp thu các yếu tố đụng mỏu lờn cỏc bề mặt và do sự
có mặt của hàng loạt các chất ức chế trong huyết tương. Antithrombin, protein
C, protein S và TFPI là những chất ức chế quan trọng nhất. Ngoài ra người ta
cịn nói đến vai trị của serin trong điều hoà đụng mỏu. Một khi thiếu protein
C và/hoặc protein S dù chỉ là ở mức độ vừa phải, hoặc do một sự đột biến nào
đó làm cho yếu tố V trở nên đề kháng với tác dụng của protein C thì đều có
thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch.
Tóm lại, lý thuyết hai con đường nội sinh và ngoại sinh đã cho phộp
hỡnh dung một chuỗi các hoạt động trên một chất nền, sau đó chất nền này trở
nên hoạt hoá để cắt một tiền enzym kế tiếp trong chuỗi hoạt hoá này [22]. Để
đạt được điều đó, mạng lưới các tương tác phức tạp dưới sự phản hồi dương
tính và âm tính, kết quả là lắng đọng fibrin có kiểm sốt và hoạt hố tiểu cầu
chỉ sảy ra ở vị trí tổn thương. Mặc dù điều này giải thích cho sự thành lập cục
máu đơng nhưng một mình nó khơng giải thích được động học của một quá
trình. Hiện nay người ta thấy rằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phản
ứng xảy ra ở mức độ cần thiết khi các thành phần đụng mỏu tạo ra phức hợp
bao gồm chất nền, enzym và đồng yếu tố được gắn vào lớp PL được “bung”


17

ra mặt ngoài làm cho các phức hợp thành lập một cách có hiệu quả hơn. Một
khi tất cả các thành phần cần thiết được tập hợp lại, chất nền trở nên bị hoạt
hoá bởi hiện tượng tiêu fibrin giới hạn khi đó tạo 1 phức hợp bên trong nó là

các enzym và các chất nền của chính nó, vì vậy sản sinh ra 1 loạt các phức
hợp đại phân tử. Việc hiểu biết thế nào các phức hợp FVIIIa- FXa và FVaFXa được thành lập là cơ sở cho sự hiểu biết của chỳng ta về sự tiến triển
đụng mỏu xảy ra như thế nào trong cơ thể. Đồng thời với việc sinh thrombin
dẫn đến sự hoạt hoá tiểu cầu và tạo cục máu đông fibrin, các con đường phản
hồi âm tính và các chất ức chế đặc hiệu tham gia vào vai trị điều hồ và kết
thúc q trình đụng mỏu. Hiểu biết của chúng ta hiện nay về đụng mỏu dựa
trên cơ sở các kiến thức về động học enzym và những minh họa về các tương
tác cấu trúc giữa các thành phần.
Các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đụng mỏu. Các yếu tố chống
đụng cú vai trò trong việc ngăn cản sự khởi phát đụng mỏu khơng thích hợp
cũng như điều hồ giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương. TFPI ức chế phức
hợp khởi đầu, antithrombin ức chế trực tiếp các serinprotease hoạt động, và
con đường protein C hoạt hoá ức chế quá trình đụng mỏu bằng cách bất hoạt
các đồng yếu tố V và VIII. Các phân tử ức chế tác động vào 3 điểm chính của
mạng lưới đụng mỏu, đúlà sự ức chế phức hợp khởi phát bởi TFPI , sự ức chế
các serin protease bởi các thrombin và sự chuyển đổi của các yếu tố FVIIIa
và FVa thành các dạng bất hoạt do con đường protein C hoạt hoá (Activatied
protein C: APC).
1.3.2. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan

Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương, như fibrinogen
(yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như PT,
yếu tố VII, IX, X, đồng thời gan cũng tổng hợp các chất ức chế đông mỏu như


18

anti thrombin III, protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi
huyết như plasminogen, α antiplasmin.
* Giảm các yếu tố đụng mỏu phụ thuộc vitamin K

Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đụng mỏu là protein C và protein S
thuộc nhúm cỏc protein phụ thuộc vitamin K. Chúng được tổng hợp ở gan
dưới dạng tiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra chúng
mới thực sự trọn vẹn. Vitamin K được hấp thu tại màng ruột non khi được hoà
tan trong chất béo do tác dụng của muối mật, vitamin K hoạt hoá một hệ
thống enzym trong hệ thống lưới nội mô của gan, hệ thống này xúc tác hiện
tượng γ carboxyl hoỏ cỏc gốc glutamin lựa chọn nhất định trong tiền tố đụng
mỏu. Sự γ carboxyl hoá ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn PL của PT và
cho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi cú cỏc yếu tố V và X. Nếu
thiếu vitamin K gan tạo ra các protein chưa hoàn chỉnh, khơng có hoạt tính
đụng mỏu vỡ chưa bám được vào PL. Do chế độ dinh dưỡng kém ở bệnh
nhân xơ gan cùng với sự giảm hấp thu mỡ liên quan đến vấn đề giảm nồng độ
muối mật ở ruột non làm giảm hấp thu vitamin K, qua đó có thể làm tăng tình
trạng giảm PT trong máu.
Tuy nhiên khi có rối loạn đụng mỏu do giảm chức năng gan mà khơng
do ứ mật hay các yếu tố đường ruột thì điều chỉnh bằng vitamin K sẽ không
cải thiện được được sự tổng hợp PT do PT chỉ được tổng hợp ở gan.
* Giảm các yếu tố đụng mỏu không phụ thuộc vitamin K
Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K: yếu
tố V, yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi cú đụng
mỏu rải rác trong lòng mạch. Giảm fibrinogen cịn do tiêu thụ nhiều vào q
trình đụng mỏu và tiêu fibrin thứ phát, do đó xét nghiệm lượng fibrinogen
trong máu thường giảm có khi dưới 1g/l, mặt khác khi có xuất huyết tiờu hoỏ
fibrinogen sẽ bị mất nhiều hơn.


19

* Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan
Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chất hoạt hoá

plasminogen được thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng gan rối loạn.
* Xét nghiệm chỉ số INR
Người ta sử dụng tỷ lệ (hoặc thời gian) prothrombin và INR để thăm
dị tồn bộ yếu tố đụng mỏu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X). INR là chỉ số
bình thường hố quốc tế, một hệ thống được xây dựng bởi tổ chức Y tế thế
giới và Uỷ ban quốc gia về chứng huyết khối và cầm máu với nhiệm vụ báo
cáo các kết quả kiểm tra sự đụng mỏu, tất cả các kết quả được tiêu chuẩn hoá
bằng việc sử dụng các chỉ số quốc tế cho thuốc thử đụng mỏu thông thường
và các thiết bị thống nhất để thực hiện việc kiểm tra [34],[37],[39],[43]. Ví dụ
một người đang uống thuốc chống đụng mỏu, warfarin có thể có chỉ số INR
từ 2-3. Bất kể phịng thí nghiệm nào kiểm tra PT thì kết quả cần phải như
nhau dự dựng thuốc loại gì và dụng cụ gì.
Chỉ số INR được tính bằng: INR = [PT bệnh nhõn/PT chứng] ISI
( Trong đó ISI là chỉ số độ nhạy quốc tế, viết tắt của: International sensitivity
index)


20

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Đối tượng

68 bệnh nhân nằm điều trị nội trú tại Khoa tiêu hóa Bợợ̀nh viện Đại học
Y Hà Nội năm 2011, được chuẩn đoán xác định xơ gan và có đầy đủ xét
nghiợợ̀m cơng thức máu, đơng máu cơ bản, sinh hóa, nội soi dạ dày-thực quản.
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan
Chẩn đoán xơ gan được xác định bằng khai thác lâm sàng, xét nghiệm
sinh hóa, sinh thiết gan nếu có chỉ định cần thiết.

a)Lâm Sàng: rừ các triệu chứng của 2 hội chứng:
-Hội chứng tăng ALTMC:
+ Cổ trướng tự do, dịch thấm, phản ứng rivalta (-).
+ Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ.

-Hội chứng suy tế bào gan: RLTH, phù, sao mạch, xạm da, biểu hiện não.
b)Xét nghiệm chức năng gan có biến loạn
+ Albumin giảm dưới 40 %, γ Globulin tăng trên 20 %, Tỷ lệ A/G <1.
+ Tỷ lệ prothombin <70 %.
+ AST và ALT > 40 U/l.
+ Bilirubin máu > 26 àmol/l.
+ Xét nghiệm tế bào dịch màng bụng <25 G/l, phản ứng Rivalta(-).

c)Có biểu hiện tăng ALTMC trên xét nghiệm
+ Nội soi cú gión tĩnh mạch thực quản.
+ Siêu âm cú gión tĩnh mạch cửa (≥1,2 cm ), lách to.

Chẩn đoán xơ gan theo cỏc nhúm sau: