ĐÁNH GIÁ kết QUẢ CHỌC ối xét NGHIỆM NHIỄM sắc THỂ THAI NHI tại BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ và BỆNH VIỆN đại học y dược HUẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

PHẠM TRƯƠNG NHƯ THÙY

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CHỌC ỐI XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ
THAI NHI TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ VÀ BỆNH VIỆN
ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ CỦA BÁC SỸ NỘI TRÚ

CHUYÊN NGÀNH : SẢN PHỤ KHOA
Mã số: NT 62 72 13 01

Người hướng dẫn khoa học:
TS. BS. VÕ VĂN ĐỨC

HUẾ 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

PHẠM TRƯƠNG NHƯ THÙY

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CHỌC ỐI XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ
THAI NHI TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ VÀ
BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ CỦA BÁC SỸ NỘI TRÚ

CHUYÊN NGÀNH : SẢN PHỤ KHOA
Mã số: NT 62 72 13 01

Người hướng dẫn khoa học:
TS. BS. VÕ VĂN ĐỨC

HUẾ 2021


CHỮ VIẾT TẮT
ACOG

: American College of Obstetricians and Gynecologists
(Hiệp hội Sản Phụ khoa Mỹ)

AFP

: Alpha-feto protein

CEMAT

: Canadian Early and Mid-Trimester Amniocentesis Trial

Cs

: Cộng sự

DNA

: Deoxyribonucleic Acide

ĐMDG

: Độ mờ da gáy

FISH

: Fluorescence in situ hybridization (Lai tại chỗ huỳnh quang)

FMF

: Fetal Medicine Foundation (Hiệp hội y khoa thai nhi)

HCG

: Human chorionic gonadotropin

ISUOG

: International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
(Hiệp hội siêu âm Quốc tế về Sản Phụ khoa)

MB/MT/MP : Màng bụng/màng tim/màng phổi
MLPA

: Multiplex ligation dependent probe amplification

NST

: Nhiễm sắc thể

PAPP-A

: Pregnancy-associated plasma protein-A

QF-PCR

: Quantitative fluorescent polymerase chain reaction

SÂ

: Siêu âm

SLQI

: Sàng lọc quý I

SLQII

: Sàng lọc quý II

SOGC

: Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada

(Hiệp hội sản phụ khoa Canada)


MỤC LỤC
Trang


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cơ thể con người cũng như mọi sinh vật khác chịu mọi sự chi phối của quá
trình chọn lọc diễn ra trong suốt quá trình phát triển cá thể. Qua nhiều điều tra nghiên
cứu người ta ước tính có khoảng 50% trứng thụ tinh có nhiễm sắc thể bị bất thường,
khoảng 90% phơi thai có nhiễm sắc thể bất thường bị đào thải sớm hoặc muộn bằng
hiện tượng sẩy thai, phần còn lại tiếp tục bị đào thải với những thai chết lưu, chết chu
sinh, chỉ còn một phần nhỏ phơi thai có nhiễm sắc thể bất thường được ra đời. Theo
ước tính có khoảng 1/200 sơ sinh có nhiễm sắc thể bất thường. Những sơ sinh mang
nhiễm sắc thể bất thường có những biểu hiện bệnh lý, tùy mức độ bệnh nặng hay nhẹ
mà có thể tiếp tục bị chết sau khi sinh, sống được một thời gian hay có thể sống đến
giai đoạn trưởng thành được.
Chính vì có sự chọn lọc tự nhiên như vậy nên số người bị bệnh nhiễm sắc thể
được phát hiện có không nhiều lắm, nhưng bất thường nhiễm sắc thể liên quan với sự
biến đổi của nhiều gen do vậy thường biểu hiện thành nhiều bệnh tật ở nhiều phần
của cơ thể, ảnh hưởng đến hình thái chức năng của cơ thể lẫn khả năng sống. [3] Bất
thường nhiễm sắc thể bao gồm bất thường về số lượng hay cấu trúc của nhiễm sắc
thể. Bất thường nhiễm sắc thể là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến các dị
tật bẩm sinh. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể gặp trong thai kỳ chiếm khoảng 1/150
trẻ sinh sống, 75% trường hợp sẩy thai tự nhiên sớm, 50% trường hợp sẩy thai trong
ba tháng đầu của thai kỳ, 5% trường hợp thai chết lưu, 5-7% trường hợp trẻ mất chu
sinh [8]. Nghiên cứu trên số trẻ sinh ra với các bất thường nhiễm sắc thể, cho thấy 8085% mắc một trong các bất thường số lượng nhiễm sắc thể như thể ba nhiễm 21, 18,

13 và giới tính, trong đó thể ba nhiễm 21 hay gặp nhất với tần suất 1:800 trẻ sinh
sống [16], [61]. Ở những trẻ này thường mang các dị tật rất đa dạng như: Bệnh tim
bẩm sinh, dị dạng về khuôn mặt, biến dạng xương, chi, nhược cơ, thiểu năng sinh
dục, dị tật cơ quan nội tạng, mắc phải các rối loạn chuyển hóa, chậm phát triển tâm
thần-vận động…Có thể tử vong, để lại gánh nặng cho gia đình và xã hội. Nhiều
nghiên cứu ở các cặp vợ chồng bất thường sinh sản cho thấy việc sàng lọc và chẩn
đoán trước sinh đã phát hiện được nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp là do đội biến
nhiễm sắc thể. Việc sàng lọc và chẩn đoán trước sinh sẽ giúp làm giảm tỷ lệ các trẻ
mang dị tật bẩm sinh và tử vong chu sinh.


6

Trên thế giới, sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bắt đầu được thực hiện từ
những năm 1960 chủ yếu dựa trên tuổi mẹ [7]. Với sự tiến bộ y học, ngày nay sàng
lọc nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể bao gồm kết hợp tuổi mẹ, các xét nghiệm sinh
hóa cũng như siêu âm ở quý I và quý II thai kỳ đã giúp cho người thầy thuốc đánh
giá nguy cơ thai nhi có thể mang bất thường nhiễm sắc thể trên từng trường hợp cụ
thể, và từ đó các bất thường này được xác định thông qua các xét nghiệm chẩn đốn
xâm lấn.
Chọc ối phân tích nhiễm sắc thể thai nhi trong chẩn đoán trước sinh đã
được biết đến từ đầu thập kỷ 70 và phát triển mạnh mẽ vào những năm 19701980 như là một phương pháp an toàn và đáng tin cậy để phát hiện bất thường
nhiễm sắc thể [64]. Ngày nay, chọc ối được thực hiện ở tuổi thai khoảng 16 tuần
là phương pháp được lựa chọn nhiều nhất trong số các thủ thuật xâm lấn [25].
Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể thông qua chọc
ối ở các thai phụ có nguy cơ cao cho thấy tỷ lệ thai bất thường nhiễm thể dao động
từ 2,6-8,2% [26], [27], [47], [73]. Ở Việt Nam, chọc ối trong chẩn đoán trước sinh
đã được thực hiện từ năm 2003, nghiên cứu của Phùng Như Toàn tại bệnh viện Từ
Dũ tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể là 11,,2%. Theo nghiên cứu của Mai Công Minh
tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tỷ lệ thai có nhiễm sắc thể bất thường

phát hiện qua chọc ối ở những thai phụ nguy cơ cao là 7,2%[8]. Kỹ thuật chọc ối
được đánh giá an toàn và hiệu quả trong việc phát hiện sớm những bất thường thai
nhằm tư vấn và có hướng xử trí kịp thời. Chính vì những điều trên, chúng tơi thực
hiện đề tài “Đánh giá kết quả chọc ối xét nghiệm nhiễm sắc thể thai nhi tại
Bệnh viện Đại học Y dược Huế và Bệnh viện Trung ương Huế” với hai mục tiêu:
1
2

Đánh giá kết quả chọc ối xét nghiệm nhiễm sắc thể thai nhi
Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến kết quả bất thường NST .


7

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU NHIỄM SẮC THỂ CỦA NGƯỜI
Năm 1846, Seguin lần đầu tiên mô tả một hội chứng lâm sàng dưới tên
“Furfuraceous Idiocy” [3].
Năm 1866, Langdown đã mô tả một số bệnh nhân chậm trí tuệ với những
dấu hiệu về hình thái rất đặc trưng: Mặt tròn, khe mắt xếch, mũi nhỏ, nếp quạt, hình
ảnh bất thường về nếp gấp ở lịng bàn tay, da dày kém đàn hồi, quá thừa so với cơ
thể… Và được các nhà lâm sàng gọi là hội chứng Down [3], [32].
Năm 1956, một phát hiện quan trọng của ngành di truyền học ra đời là sự xác
nhận bộ nhiễm sắc thể người có 46 nhiễm sắc thể (NST) [3].
Năm 1959, Lejeune và cs (cộng sự) đã phát hiện ở những bệnh nhân mắc hội
chứng Down có 47 NST và thừa 1 NST 21, Ford và cs cùng Jacobs và Strong khám
phá ra karyotype XXY của người bị hội chứng Klinefelter và karyotype XO của
người bị hội chứng Turner [3], [32].
Năm 1960, hai thể ba NST thường là thể ba nhiễm 13 và thể ba nhiễm 18 đã

được Patau và Edwards xác định [3], [32].
Cùng năm 1960, Nowell và Hungerford đã mô tả NST Philadelphia (mất
đoạn nhánh dài của NST 22) trong bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính.
Năm 1963, Lejeune và cs phát hiện hội chứng mèo kêu, một hội chứng do bị
mất đoạn nhánh ngắn của NST số 5.
Năm 1964-1965, Schroeder và cs, German cùng cs đã phát hiện tính di
truyền của sự khơng bền vững NST gia tăng trong hội chứng thiếu máu Fanconi và
Bloom. Jacob cho rằng: Hiện tượng tâm lý bệnh tội phạm có liên quan tới các cá
nhân nam XYY.
Năm 1968-1970, sự ra đời của các kỹ thuật nhuộm băng cho khả năng đánh
giá chính xác tới từng chiếc NST trong bộ NST. Từ thập kỷ 1980, sự ra đời của
phương pháp gọi là FISH (Fluorescence in situhybridization-lai tại chỗ huỳnh
quang) đã đưa di truyền tế bào học sang một giai đoạn mới [3].


8

1.2. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA BÀO THAI TRONG LÒNG TỬ CUNG
1.2.1. Thời kỳ cấu tạo và sắp xếp tổ chức
1.2.1.1. Sự hình thành bào thai
Trứng sau khi thụ tinh sẽ phân chia thành nhiều tế bào và di chuyển theo vòi
trứng đến làm tổ ở trong lớp nội mạc tử cung đã được chuẩn bị bởi nội tiết tố thai
kỳ. Các tế bào mầm tiếp tục phân chia và phát triển thành bào thai với hai lớp tế
bào: lá thai ngoài và lá thai trong. Vào ngày thứ 6 – 7 (kể từ khi thụ tinh) lớp tế bào
mầm đã biệt hoá thành lá thai trong. Đến ngày thứ 8 sau thụ tinh tiếp tục biệt hố
thành lá thai ngồi. Vào tuần lễ thứ 3 sau thụ tinh, ở giữa hai lá thai trong và lá thai
ngoài sẽ phát triển thêm lá thai giữa. Các lá thai này tạo ra bào thai (phôi thai) và
sau tuần lễ thứ 8 sau thụ tinh phôi thai chuyển sang giai đoạn thai nhi. Ở một phơi
thai mới thành lập sẽ biệt hố thành ba vùng:
– Vùng trước là đầu.

– Vùng giữa nhô về phía bụng, lưng có rãnh thần kinh.
– Vùng sau là phần đi.
Vùng trước và sau dần dần phình ra tạo thành chi trên và chi dưới. Cuối thời kỳ
phôi thai, phần đầu phôi to một cách không cân đối đã có những phác hình của mũi,
miệng, tai ngồi. Tứ chi có những chồi ngón. Những bộ phận chính của cơ thể (tuần
hồn, tiêu hố) đa số thành lập ở thời kỳ phơi. Bào thai cong hình lưng tơm, về phía
bụng của bài thai phát sinh ra nang rốn, trong có chứa các chất bổ dưỡng. Từ các
cung động mạch của thai, các mạch máu được phát ra đi vào nang rốn, lấy các chất
bổ dưỡng về ni thai. Đó là hệ tuần hoàn thứ nhất hay hệ tuần hoàn nang rốn. Về
sau ở phía đi và bụng của bào thai lại hình thành ra một túi khác gọi là nang niệu.
Trong nang này có phần cuối của động mạch chủ. Trong thời kỳ sắp xếp tổ chức, hệ
tuần hoàn nang niệu mới bắt đầu hoạt động [6].
1.2.1.2. Phát triển của phần phụ
– Nội sản mạc: về phía lưng bào thai một số tế bào của lá thai ngoài tan đi
làm thành một buồng gọi là buồng ối trong chứa nước ối. Thành của màng ối là một
màng mỏng gọi là nội sản mạc.


9

– Trung sản mạc: các tế bào mầm nhỏ phát triển thành trung sản mạc. Trung
sản mạc có hai lớp
+ Lớp ngoài là hội bào
+ Lớp trong là các tế bào Langhans.
Trung sản mạc làm thành các chân giả bao vây quanh trứng, thời kỳ này gọi
là thời kỳ trung sản mạc rậm hay thời kỳ rau toàn diện.
– Ngoại sản mạc: trong khi trứng làm tổ, niêm mạc tử cung phát triển thành
ngoại sản mạc.
Người ta phân biệt ba phần:
+ Ngoại sản mạc tử cung là phần chỉ liên quan đến tử cung

+ Ngoại sản mạc trứng là phần chỉ liên quan đến trứng.
+ Ngoại sản mạc tử cung – rau là phần ngoại sản mạc xen giữa lớp cơ tử
cung và trứng [6].
1.2.2. Thời kỳ hoàn chỉnh tổ chức
1.2.2.1. Sự phát triển của thai
Trong thời kỳ này bào thai gọi là thai nhi, có đầy đủ các bộ phận. Bộ phận
sinh dục ngồi giúp nhận rõ giới tính, chỉ nhận ra rõ rệt ở tháng thứ tư (tuần lễ thứ
16).
– Chức năng vận động từ sau tuần lễ thứ 16, người mẹ cảm thấy thai máy.
– Cuối tháng thứ 6, da thai còn nhăn được bao bọc bởi chất gây.
– Vào tháng thứ 7, lớp mỡ dưới da bớt nhăn, ngón tay và ngón chân có
móng.
– Tuần lễ thứ 36 có điểm cốt hố ở xương đùi. Đầu có tóc, vành tai ngồi
mềm thường bị gấp nhăn lại vì thiếu sụn.
– Tuần thứ 38 có điểm cốt hố ở đầu trên xương chày. Thai đủ tháng có da
mịn trơn, được bao phủ bằng chất gây, có lơng măng, móng tay dài hơn móng chân,
vành tai cứng hơn vì đầy đủ sụn.
Trong thời kỳ này thai sống bằng hệ tuần hoàn thứ hai hay hệ tuần hoàn nang
niệu. Nang niệu lôi kéo dần các mạch máu của nang rốn sang trong khi đó nang rốn
dần dần teo đi. Cuối cùng hệ tuần hoàn nang niệu hoàn toàn thay thế cho nang rốn,


10

rồi dần dần nang niệu cũng teo đi chỉ còn lại các mạch máu, đó là động mạch rốn và
tĩnh mạch rốn [6].
1.2.2.2. Phát triển của phần phụ
– Nội sản mạc: Nội sản mạc ngày càng phát triển. Buồng ối ngày càng rộng
ra và bao quanh khắp thai nhi.
– Trung sản mạc: Các chân giả sẽ tan đi, trung sản mạc trở thành nhẵn, chỉ

còn khu trú phát triển ở vùng bám vào tử cung. Tại vùng bám vào tử cung trung sản
mạc phát triển thành gai rau với hai lớp tế bào là lớp hội bào và lớp tế bào
Langhans. Trong lịng gai rau có tổ chức liên kết và các mao mạch của các mạch
máu rốn lớp hội bào đục thủng niêm mạc tử cung thành các hồ huyết. Trong hồ
huyết có hai loại gai rau.
+ Gai rau dinh dưỡng: lơ lửng trong hồ huyết, có nhiệm vụ đem các chất
dinh dưỡng và Oxy trong máu mẹ về nuôi thai và trả về hồ huyết các chất bã và
CO2 để người mẹ đào thải.
+ Gai rau bám: bám vào nóc hay vách hồ huyết, giữ cho bánh rau bám vào
niêm mạc tử cung.
– Ngoại sản mạc: Ngoại sản mạc trứng teo mỏng dần. Ngoại sản mạc tử cung
cũng teo mỏng dần và gần đến đủ tháng thì hai màng này hợp lại làm một và chỉ
còn lơ thơ từng đám. Ngoại sản mạc tử cung – rau tiếp tục phát triển và có thể tạo
thành các hồ huyết. Trong hồ huyết có máu người mẹ từ các nhánh động mạch tử
cung chảy đến. Sau khi trao đổi dinh dưỡng, máu theo tĩnh mạch tử cung về tuần
hoàn mẹ [6].

1.3. BỘ NHIỄM SẮC THỂ CỦA NGƯỜI BÌNH THƯỜNG
1.3.1 Phân loại nhiễm sắc thể
Tại hội nghị ở Chicago - Mỹ (1966) các nhà Di truyền tế bào học đã thống nhất
với nhau về xếp bộ NST người thành 7 nhóm, ký hiệu là A, B, C, D, E, F và G theo 3
tiêu chuẩn: kích thước NST, chỉ số tâm NST và chiều dài tương đối của NST [2].
Các NST có thể được nhuộm thường hoặc nhuộm băng. Từ năm 1968, kỹ
thuật băng ra đời và ngày càng hoàn thiện, các kỹ thuật băng thông dụng như băng
G, R, C, T, Q... nhưng hay dùng nhất là kỹ thuật nhuộm băng G.


11

Với các bất thường về số lượng NST có thể phát hiện qua phương pháp

nhuộm thường, nhưng để phát hiện các bất thường cấu trúc NST phải dùng các
phương pháp nhuộm băng, hay dùng nhất là phương pháp nhuộm băng G cho các
băng sẫm nhạt đặc hiệu trên từng NST (hình 1.1)
1.3.2 Cách lập karyotype
22 cặp NST thường được chia thành 7 nhóm được ký hiệu bằng các chữ cái
la tinh A, B, C, D, E, F, G. Mỗi nhóm gồm các NST có kích thước gần giống nhau
và dễ nhầm lẫn với nhau khi phân loại. Các NST thường được sắp xếp theo kích
thước từ lớn tới nhỏ dần và được đánh số từ 1 đến 22 và cặp NST giới tính được ký
hiệu là XX (người nữ) và XY (người nam) được xếp riêng ở góc dưới phải của
karyotype hoặc NST X được xếp theo nhóm C và NST Y được xếp theo nhóm G.
Các NST từ 1 đến 22 được sắp xếp dựa theo kích thước từ lớn đến nhỏ dần.

- Nhóm A: Gồm 3 cặp số 1, 2, 3 đây là 3 cặp lớn nhất và có tâm giữa.
- Nhóm B: Gồm 2 cặp số 4 và 5 đây là 2 cặp lớn có tâm lệch.
- Nhóm C: Gồm 7 cặp số 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 với chiều dài trung bình và
tâm lệch.

- Nhóm D: Gồm 3 cặp số 13, 14, 15 có chiều dài trung bình và tâm đầu.
- Nhóm E: Gồm 3 cặp số 16, 17, 18 có chiều dài bé, các NST có tâm lệch
hoặc tâm giữa.

- Nhóm F: Gồm 2 cặp số 19 và 20 có chiều dài bé và tâm lệch.
- Nhóm G: Gồm 2 cặp số 21 và 22 có chiều dài bé và tâm đầu.
NST X giống các NST của nhóm C và NST Y giống NST của nhóm G [12].

1.4. BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ
Báo cáo của tổ chức y tế thế giới ( 1996) bất thường NST là nguyên
nhân phổ biến nhất của sẩy thai và thai lưu liên tiếp. Tại Mỹ, tỷ lệ bất thường
NST khoảng 50 trẻ sơ sinh. Bất thường NST được chia làm 3 nhóm: bất thường về
số lượng NST, bất thường về cấu trúc NST và thể khảm [2].

1.4.1. Bất thường số lượng nhiẽm sắc thể
Đột biến số lượng NST gồm hai dạng: đa bội (polyploidy) và lệch bội


12

(aneuploidy) [2].
1.4.1.1. Các dị tật bẩm sinh do bất thường đa bội nhiễm sắc thể
- Thể tam bội (triploid): 3n = 69 NST, có thể do cực cầu hồ nhập với noãn,
một noãn thụ tinh với tinh trùng hoặc thụ tinh với tinh trùng đầu [22].
- Thể tứ bội: 4n = 9 NST, hay gặp trong các túi thai rỗng.
Thể tam bội và tứ bội hầu hết gây chết thai. Trong số thai sẩy, thể tam
bội chiếm 5,79% và thể tứ bội chiếm ,39% [58].
1.4.1.2. Các dị tật bẩm sinh do bất thường lệch bội nhiễm sắc thể
- Hội chứng Down hay hội chứng 3 NST 21 (trisomy 21)
Hội chứng Down là hội chứng mất cân bằng số lượng nhiễm sắc thể thường
gặp nhất, chiếm tỷ lệ 1/700-1/800 trẻ sinh sống. Năm 1866, được mô tả lần đầu tiên
bởi Langdon Down ở một số bệnh nhân chậm phát triển trí tuệ với những dấu hiệu
về hình thái rất đặc trưng.
Bệnh nhân hội chứng Down thường có vẻ mặt đặc trưng, đầu nhỏ, ngắn,
mặt tròn, gốc mũi tẹt, khe mắt xếch, nếp quạt, khẩu cái hẹp, vòm cung cao, lưỡi
to và dầy hay nứt nẻ, thường thè ra ngoài làm cho miệng khơng đóng kín. Tai
nhỏ, có khi biến dạng, vị trí thấp. Cổ ngắn, gáy phẳng rộng. Bàn tay rộng, các
ngón ngắn. Chậm phát triển trí tuệ, chỉ số IQ trung bình khoảng 30-50. Giảm
trương lực cơ và giãn dây chằng. Nếp vân da bàn tay: Nếp ngang duy nhất ở lịng
bàn tay, có thể gặp ở một hoặc ở cả hai bàn tay. Thường gặp là dị tật tim, tần số
được xếp theo thứ tự là thông liên thất, thơng liên nhĩ, cịn ống động mạch. Dị tật
ống tiêu hóa chủ yếu là hẹp tá tràng, khơng hậu mơn và phình to đại tràng.
Về di truyền, có khoảng 95% là thể ba nhiễm 21 đơn thuần với NST đồ
47,XX,+21, hoặc 47,XY,+21 và 2,5% là thể khảm, một số ít do chuyển đoạn hòa

nhập tâm với 1 NST tâm đầu khác như NST 14 hoặc NST 22.
Về tiên lượng, người bị hội chứng Down thường bị chết sớm vì tật của tim
hoặc tật của ống tiêu hóa, thường bị nhiễm khuẩn, thường dễ cảm ứng với bệnh
bạch cầu. Trước đây khoảng 50% chết trong vòng 5 năm đầu, một số sống sót
đến tuổi trưởng thành. Hiện nay do điều kiện xã hội, sự chăm sóc y tế được cải
thiện nên bệnh nhân Down sống đến giai đoạn trưởng thành nhiều hơn nhưng chỉ


13

có một số ít bệnh nhân nữ sinh con. Nam mắc hội chứng Down bị vô sinh [3].
-Hội chứng Edwards (Thể ba nhiễm 18)
Năm 1960, hội chứng này lần đầu tiên được mô tả bởi bác sĩ John Hilton
Edwards. Hội chứng Edwards chiếm tỷ lệ 1/4000-1/8000 trẻ sinh sống, hội chứng
này nặng hơn hội chứng Down.
Trẻ mắc hội chứng Edwards sinh ra thường nhẹ cân, thường đẻ non có trán
hẹp, sọ dài và to, khe mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và nhọn, miệng bé, hàm
nhỏ và lùi ra sau. Bàn tay nắm lại, ngón cái quặp vào lịng bàn tay, ngón trỏ
chùm lên ngón nhẫn, bàn chân vẹo. Nếp vân da rất đặc biệt với tần số vân cung
cao ở đầu ngón tay, thường có nếp ngang đơn độc, chạc ba trục thường ở vị trí t ’
hoặc t”. Dị tật kèm theo thường có dị tật tim, cơ quan sinh dục, thoát vị rốn.
Về mặt di truyền, có khoảng 80% là thể ba nhiễm 18 thuần 47,XX,+18 hoặc
47,XY,+18. Khoảng 10% ở thể khảm 46,XX/47,XX,+18 hoặc 46,XY/47XY,+18 và
10% là thể chuyển đoạn [3].
Về tiên lượng, thể ba nhiễm 18 là một bất thường gây chết trong đa số trường
hợp: 90% chết trong vòng 6 tháng và < 5% sống đến 12 tháng. Những trẻ sống
thường chậm phát triển tâm thần, có rối loạn nghe nhìn, rối loạn tăng trưởng và dễ
nhiễm trùng dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong [18].
-Hội chứng Patau (Thể ba nhiễm 13)
Hội chứng mang thể ba nhiễm 13 được Patau và cs mô tả năm 1960. Tần số

gặp là 1/5000-1/10000 trẻ sinh.
Trẻ bị hội chứng Patau có biểu hiện phình đại não, thiểu sản mầm trán, độc
nhãn cầu hay khơng có nhãn cầu, hoặc tật nhãn cầu nhỏ, khuyết mống mắt, khoảng
cách 2 mắt xa, kèm sứt môi, khe hở mơi và vịm miệng (mõm sói), trán dơ, lt da
đầu, ngồi ra có thể thêm các dị tật về mắt, não, tim (thông liên nhĩ, thông liên thất,
ống động mạch), hệ sinh dục (tinh hoàn ẩn, tử cung 2 ngăn), sa rốn, tật 6 ngón, bàn
chân hình cuốc chim, gai đốt sống…
Về mặt di truyền, hội chứng Patau có 80% là thể ba nhiễm 13 thuần
47,XX,+13 hoặc 47,XY,+13. Khoảng 20% có ở thể khảm 46,XX/47,XX,+13
hoặc 46,XY/47,XY,+13 hoặc chuyển đoạn do bố mẹ truyền cho hoặc mới phát


14

sinh.
Tiên lượng rất xấu, khoảng 80% trẻ thể ba nhiễm 13 chết năm đầu. Trong
các trường hợp khảm, các biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn và có thể sống lâu hơn [3].
-Hội chứng Turner
Tần suất trẻ gái bị thể đơn NST X lúc sinh 1/3000. Thể đơn NST X có một tỷ
lệ cao chết ngay ở giai đoạn phôi thai (98-99%), chỉ có một số nhỏ sống đến khi
sinh với những biểu hiện thiểu sản buồng trứng, thiểu năng trí tuệ nhẹ hoặc bình
thường, dị tật xương, phù chi do nghẽn mạch bạch huyết, cổ ngắn, tóc mọc thấp
xuống gáy [3].
-Hội chứng Klinerfelter
Tần suất gặp khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nam. 80% trường hợp karyotype là
47,XXY, những trường hợp còn lại ở trạng thái khảm 46,XY/47,XXY;
46,XX/47,XXY hoặc 45,X/46, XY/47,XXY.
Ở giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ rất khó nhận biết. Những biểu hiện bất thường
thường xuất hiện sau tuổi dậy thì qua hình dáng bên ngồi cao lớn, thường bị thiểu năng
sinh dục, trí tuệ phát triển bình thường, có trường hợp suy giảm [3].

-Hội chứng 3 NST X
Tần suất gặp khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh gái. Khơng có biểu hiện hình thái đặc
biệt. Đa số trường hợp sinh đẻ bình thường, một số trường hợp vơ kinh thứ phát,
thường mãn kinh sớm. Thường có giảm trí tuệ ít nhiều [3].
-Hội chứng 47, XYY
Tỷ lệ người mắc hội chứng này trong quần thể bình thường là 1/1000. Trong
khi đó ở đối tượng tù nhân nam trong một số nghiên cứu tỷ lệ này lên tới 1/30.
Người nam có xu hướng cao trên trung bình, giảm chỉ số trí tuệ, có xu hướng hung
bạo [3], [32].

1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC TRƯỚC SINH
Mục đích của các phương pháp này là phát hiện sớm các bất thường của thai
và xác định nhóm các thai phụ có nguy cơ sinh con bất thường. Hiện nay chưa có
những dấu ấn đặc trưng để sàng lọc thai có bất thường cấu trúc NST, nhưng qua nh
ng phương pháp sàng lọc thông thường đang được áp dụng người ta cũng đã phát


15

hiện những thai có bất thường cấu trúc NST.
1.5.1. Sàng lọc dựa vào tuổi mẹ
Tuổi mẹ khi mang thai liên quan nhiều đến việc sinh ra các con bị dị tật,
nguy cơ thai bất thường NST tăng lên theo tuổi mẹ. Tuổi trứng cũng như tuổi
mẹ, càng cao càng chịu nhiều tác động bên trong cũng như bên ngoài làm tăng
nguy cơ gây bất thường NST. Ở một số nước, người ta tiến hành chọc hút dịch ối
ở tất cả các thai phụ > 35 tuổi. Theo nghiên cứu của Malone và cs (2005) hơn
38000 thai phụ đã cho thấy rằng nếu tất cả các phụ nữ từ 35 tuổi trở lên đều được
xét nghiệm chẩn đốn, thì tỷ lệ phát hiện cho hội chứng Down chỉ có 21,6%
[45]. Theo ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) năm
2016 không nên sử dụng đơn độc tuổi mẹ để sàng lọc hoặc đưa ra quyết định xét

nghiệm chẩn đoán [61].

Bảng 1.1. Liên quan giữa tuổi mẹ và nguy cơ sinh con bất thường NST
ở thời điểm quý II và quý III thai kỳ [33]
Tuổi
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45

Hội chứng Down
Quý II
Quý III
1/250
1/385
1/192
1/303
1/149
1/227
1/115
1/175
1/89
1/137

1/69
1/106
1/53
1/81
1/41
1/64
1/31
1/50
1/25
1/38
1/19
1/30

Bất thường NST khác
Quý II
Quý III
1/132
1/204
1/105
1/167
1/83
1/130
1/65
1/103
1/53
1/81
1/40
1/63
1/31
1/50

1/25
1/39
1/19
1/30
1/15
1/24
1/12
1/19


16

1.5.2. Siêu âm thai
Trong chẩn đoán trước sinh, siêu âm thai được sử dụng lần đầu tiên vào nh
ng năm 97 [28], sau đó ngày càng được ứng dụng rộng rãi. Đây là phương pháp an
tồn, khơng xâm phạm thai tuy nhiên để phát hiện chính xác những bất thường thai
thì cịn phụ thuộc vào mức độ biểu hiện của dị tật, chất lượng của máy móc sử
dụng, đặc điểm của cộng đồng nghiên cứu và kinh nghiệm của các bác sĩ siêu âm
[71]. Siêu âm thai có thể thực hiện ở bất kỳ tuổi thai nào, mặc dù vậy để sàng lọc
trước sinh thì có 3 thời điểm siêu âm quan trọng không nên bỏ qua: siêu âm quý
được thực hiện ở tuổi thai tuần 6 ngày đến 3 tuần 6 ngày, quý khi thai 18 - 22 tuần,
quý 3 khi thai 30 - 3 tuần [5]. Mặc dù siêu âm khơng chẩn đốn xác định được các
bất thường NST nhưng thơng qua các hình ảnh bất thường về hình thái của thai trên
siêu âm, chúng ta có thể hướng đến một số HC bất thường NST như HC Down, HC
Edwards, HC Patau và HC Turner [80].
Đo khoảng sáng sau gáy (KSSG) ở siêu âm quý đầu là một chỉ tiêu quan
trọng của sàng lọc trước sinh. Tăng KSSG được coi là dấu hiệu gợi ý của một số bất
thường hình thái thai nhi [66]. Đầu những năm 1990, liên quan gia tăng KSSG và
thai bất thường NST đã được ghi nhận. Tỷ lệ bất thường NST từ 9 - 88% tương ứng
với kết quả đo KSSG từ - 10mm. KSSG ≥ 3,0mm gặp trong 90% thai nhi bị trisomy

3 hoặc 8, 80% thai nhi bị trisomy 21 và 5% thai nhi bình thường. Nguy cơ bất
thường NST tăng gấp 3 lần khi KSSG đo được là 3,0mm. Nguy cơ này tăng 8 lần
khi KSSG là 4,0mm và gấp 8 lần khi KSSG là 5,0mm. Rivera J. E. & cs ( 997)
nghiên cứu về các dấu hiệu chỉ điểm bất thường NST của siêu âm trên 3 trường hợp
có hình ảnh siêu âm bất thường thấy tỷ lệ bất thường NST là 30% ( 9 3 ) với các dấu
hiệu chỉ điểm bất thường như: bất thường tim chỉ điểm HC Edwards, không phân
chia não trước và bất thường ở mặt chỉ điểm HC Patau, nang bạch huyết vùng cổ
chỉ điểm HC Turner. Nghiên cứu của Bộ môn Y sinh học - Di truyền Trường Đại
học Y Hà Nội cho thấy tỷ lệ bất thường NST ở nh ng trường hợp có hình ảnh siêu
âm bất thường là 6% [1]. Theo Phạm Chiến Thắng ( 005), khi có một hình ảnh siêu
âm bất thường thì bất thường NST là 0%, cịn từ hai bất thường trở lên thì tỷ lệ bất
thường NST là 47,8% [14].


17

1.5.3. Định lượngcác chất chỉ điểm trong huyết thanh mẹ
Một số sản phẩm do thai hoặc rau thai tiết ra lưu hành trong huyết thanh mẹ được
sử dụng để sàng lọc các thai bất thường, phổ biến là các chất [26], [40], [57], [69]:
- AFP (Alpha Feto Protein)
- hCG (Human Chorionic Gonadotropin)
- uE3 (unconjugated estriol): Estriol không liên hợp
- Inhibin A
- PAPP-A
* AFP (Alpha feto protein) [52], [87].
AFP là một glycoprotein đặc biệt của thai được phát hiện đầu tiên vào năm
956 bởi Bergstrand và Czar. AFP được tổng hợp ở gan của thai, túi nỗn hồng và
các mơ thuộc dạ dày và ruột từ ngày thứ 6 sau khi thụ thai. AFP trong HTM có
nguồn gốc từ thai tăng từ tuần thai thứ 0, đạt nồng độ đỉnh vào tuần thai 8 - 3 , sau
đó giảm dần đến khi đẻ. Nồng độ AFP thường ổn định từ tuần thai 5 - 18 [43], [44],

[67]. AFP tăng trong các thai nguy cơ cao dị tật ống thần kinh, giảm trong HC
Down và HC Edwards.
* hCG (human Chorionic Gonadotropi) [32], [52], [87]. hCG là một glycoprotein
gồm 4 acid amin với trọng lượng phân tử 36,7kDa. hCG có cấu trúc hóa học gồm
hai chuỗi α và β. Ở giai đoạn sớm, ngay sau khi thụ thai hCG do phôi bài tiết, giai
đoạn muộn hơn do hợp bào lá nuôi bài tiết [55]. Nồng độ hCG tăng nhanh và đạt
nồng độ đỉnh vào tuần thai thứ 8 - 9 sau đó giảm dần đến tuần thứ 1 - 12 và gi xung
quanh nồng độ này cho tới khi sinh [55], [78]. Nồng độ hCG tăng rất cao trong chửa
trứng, đặc biệt trong ung thư rau thai. Nồng độ βhCG trong HTM tăng trong các
thai nguy cơ cao HC Down và dị tật ống thần kinh, giảm trong HC Edwards.
* uE3 (unconjugated estriol: Estriol khơng liên hợp) [52] Estriol khơng liên hợp
do hồng thể và rau thai bài tiết, từ tháng thứ 4 chỉ c n do rau thai bài tiết. Nồng độ
uE3 tăng dần trong máu mẹ trong suốt quá trình thai nghén, cao nhất vào tháng thứ
9 (khoảng 8 - 39ng ml) đến gần ngày sinh thì giảm xuống. Nồng độ uE3 thấp kéo
dài hoặc giảm đột ngột gợi ý đến thai bệnh lý. Ngồi ra, nồng độ uE3 có thể bị ảnh
hưởng nếu mẹ bị tiểu đường, cao huyết áp, thai già tháng và không xác định được
ngày thai. Trong HC Down và HC Edwards, uE3 thường giảm.


18

* PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein A) [23]. PAPP-A là một
glycoprotein có trọng lượng phân tử là 7 0 kDa, có nguồn gốc từ bánh rau. PAPP-A
xuất hiện trong máu mẹ từ ngày 8 sau thụ thai rồi tiếp tục tăng trong quá trình mang
thai. PAPP-A được sử dụng trong ba tháng đầu của thai, để thay thế cho định lượng
AFP. Trong HC Down và HC Edwards, PAPP-A thường giảm.
* Inhibin A: Protein có nguồn gốc thai nhi Inhibin A là một glycoprotein, do buồng
trứng sản xuất khi khơng có thai, khi có thai thì do bánh rau và màng rau thai là
nguồn bài tiết chủ yếu. Từ năm 995, Inhibin A bắt đầu được sử dụng để sàng lọc
thai bất thường NST. Trong HC Down, Inhibin A thường tăng. Các chất trên thường

được phối hợp với nhau và kết hợp với KSSG trên siêu âm thành bộ xét nghiệm:
[27], [38], [40], [73], [77].
- Giai đoạn ba tháng đầu (thai 0 - 3 tuần): kết hợp định lượng PAPPA, free
βhCG và KSSG thành bộ Combined test [36].
- Giai đoạn ba tháng giữa (thai 5 - tuần): các bộ xét nghiệm Triple test (AFP,
hCG, uE3) và Quadruple test (AFP, hCG, uE3, Inhibin A) [42], [51], [61].
- Kết hợp ba tháng đầu và ba tháng giữa thành bộ Intergrated test [84]. Nồng
độ các chất chỉ điểm trong HTM thay đổi phụ thuộc trọng lượng cơ thể mẹ khi
mang thai, tình trạng bệnh tiểu đường của mẹ, số lượng thai, thai thụ tinh trong ống
nghiệm hay thụ tinh tự nhiên... Tuy nhiên, việc xét nghiệm nồng độ một số chất chỉ
điểm trong HTM thường chỉ áp dụng cho các đột biến về số lượng. Với đột biến cấu
trúc NST, vì chưa có marker nào đặc trưng để phát hiện được nh ng thai có nguy cơ
cao bất thường cấu trúc nên phải kết hợp đồng thời siêu âm, sàng lọc các thai nguy
cơ cao đang được áp dụng và phương pháp chẩn đoán trước sinh mới có thể phát
hiện được

1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH
1.6.1. Phương pháp lấy tế bào trực tiếp từ thai nhi
1.6.1.1. Chọc ối
Chọc ối lần đầu tiên được Prochownick (1877), Schatz (1882), Hinkel (1919) sử
dụng với mục đích chọc hút bớt dịch ối ở thai đa ối. Trong những năm 1950, tiến hành
chọc ối để đánh giá trước sinh những thai bị tan máu và xác định giới tính. Đến năm 1968,


19

Nadler báo cáo trường hợp đầu tiên trong chẩn đoán trước sinh là hội chứng Down. Năm
1970, Nadler và Gerbie đã cho xuất bản “Vai trò của chọc ối trong chẩn đoán các bất
thường di truyền trong tử cung” trong tạp chí y học New England và từ đó chọc ối để chẩn
đoán trước sinh trở nên phổ biến [64].

Ngày nay, chọc ối là phương pháp được lựa chọn nhiều nhất, bởi vì thu được
tế bào có nguồn gốc từ thai giúp cho chẩn đốn di truyền có kết quả chính xác 99,499,8% và là một trong những thủ thuật ít gây tai biến cho thai cũng như cho mẹ
[25], [63].
Với mục đích chẩn đốn trước sinh, chọc ối thường được thực hiện trong tuần thứ
16 của thai kỳ. Trong thực tế kỹ thuật này có thể thực hiện từ tuần thứ 15-20 thai kỳ và có
thể muộn hơn sau tuổi thai này [11], [25], [56], [60].
Chọc ối sớm
Với sự thành công và được chấp nhận rộng rãi của chọc ối, người ta mong
muốn đẩy sớm thời điểm chọc ối lên tuổi thai sớm hơn. Chọc ối sớm để chỉ những
trường hợp chọc ối ở tuổi thai 11-14 tuần [33].
Nghiên cứu CEMAT (Canadian Early and Mid-Trimester Amniocentesis Trial)
năm 1988 thực hiện trên 4374 thai phụ, được ngẫu nhiên lựa chọn chọc ối sớm (từ
11-12 tuần 6 ngày). Kết quả cho thấy, so với thủ thuật chọc ối ở 3 tháng giữa, chọc ối
sớm có tỷ lệ sẩy thai tăng (7,6% so với 5,9%), tăng tỷ lệ chân khoèo (1,3% so với
1%), tăng tỉ lệ rỉ ối (3,5% so với 1,7%) [25], [62].
Với kết quả của nghiên cứu CEMAT, chọc ối không được khuyến cáo thực
hiện trước tuần thứ 14 của thai kỳ [33], [60].
1.6.1.2. Sinh thiết gai nhau
Sinh thiết gai nhau được biết đến từ cuối những năm 1960, nhưng cho tới
năm 1983 khi có sự hướng dẫn của siêu âm, sinh thiết tua rau mới trở thành
một kỹ thuật phổ biến để chẩn đoán trước sinh ở ba tháng đầu của thai. Gai nhau
sinh thiết được có thể được sử dụng để nuôi cấy ngắn hạn qua đêm, nuôi
cấy kinh điển hoặc phân tích trực tiếp.
Dưới sự hướng dẫn của siêu âm, chọc hút gai nhau thường làm ở tuần thai 10
qua cổ tử cung hoặc qua thành bụng, cũng có thể làm qua đườngâm đạo. Vì vậy, kết


20

quả thu được ở tuổi thai sớm hơn so với chọc ối và cho đình chỉ thai sớm hơn nếu

có kết quả bất thường.
Hạn chế của sinh thiết tua rau là tỷ lệ sẩy thai cao, tăng 0,8% so với
chọc hút ối kinh điển. Theo Dunn và Godmilow, tỷ lệ này là ,9 - 2,1% [39].
1.6.1.3 Chọc hút máu cuống rốn
Chọc hút máu cuống rốn được thực hiện từ tuần thai thứ 8. Ưu điểm lớn nhất
của kỹ thuật này là cho kết quả trong vòng 48 - 72h [37]. Tuy nhiên, những chỉ định
cho kỹ thuật này ngày càng hạn chế vì có tai biến cao như: sẩy thai ( ,4%), chết
trước sinh ( ,4%), chảy máu kéo dài, chảy máu từ thai sang mẹ… Vì vậy ngày nay,
chọc hút máu cuống rốn chỉ áp dụng trong chẩn đoán các bệnh về máu [5], [18].
1.6.1.4 Sinh thiết mô thai và nội soi phôi thai
Sinh thiết mô thai lần đầu tiên được tiến hành qua nội soi phôi vào
những năm 950. Cho đến nay, tỷ lệ tai biến của kỹ thuật nội soi thai vẫn ở
mức cao: sẩy thai 5 - 7%, đẻ non khoảng 0%, rỉ ối, nhiễm trùng ối, chảy máu, tổn
thương bàng quang, ruột… Vì vậy chỉ áp dụng kỹ thuật này khi cần sinh thiết thai
lấy mẫu cho những xét nghiệm đặc biệt như bệnh ngoài da [5].
1.6.2 Phương pháp lấy gián tiếp tế bào và ADN của thai từ máu mẹ
Bằng phương pháp phân biệt t nh kháng nguyên gi a mẹ và thai đã phân lập
được một số loại tế bào của thai lưu hành trong máu mẹ. Tỷ lệ các tế bào thai và ADN
nguồn gốc từ thai rất thấp, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong các kỹ thuật nhằm làm
giàu tế bào con trong máu mẹ nhưng hiệu quả của các phương pháp này vẫn còn nhiều
hạn chế. Với sự phát triển của khoa học công nghệ, các kỹ thuật xác định tế bào con và
làm tăng số lượng tế bào con sẽ tốt hơn, hy vọng trong tương lai phương pháp này sẽ
được ứng dụng nhiều trong chẩn đoán trước sinh [34], [48], [59], [75].

1.7 KỸ THUẬT CHỌC ỐI VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG CÓ THỂ XẢY RA
1.7.1. Những chỉ định chọc ối phân tích NST thai nhi
-Trong chương trình sàng lọc và chẩn đốn trước sinh nếu thai phụ có kết quả
sàng lọc (xét nghiệm kết hợp trong quý I thai kỳ; sàng lọc bằng acid nucleic tự do;
sàng lọc sinh hóa ở quý II như triple test hoặc quadruple test) cho thấy thai tăng nguy
cơ mắc thể ba nhiễm 21 hoặc thể ba nhiễm 18 hoặc 13 [40].