NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MÃN TÍNH VỚI THYMOSIN α 1 KẾT HỢP LAMIVUDINE SO SÁNH INTERFERON α KẾT HỢP LAMIVUDINE

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MÃN TÍNH VỚI
THYMOSIN- α 1 KẾT HỢP LAMIVUDINE SO SÁNH INTERFERON- α KẾT
HỢP LAMIVUDINE
BS.Phạm Thị Thu Thủy
Khoa Gan – Trung Tâm Y Khoa Medic – TP Hồ Chí Minh
Tóm Tắt:
Những nghiên cứu mới đây cho thấy rằng Thymosin – α 1 ,là polypeptide tổng hợp có là polypeptide tổng hợp có
nguồn gốc từ tuyến ức ,là polypeptide tổng hợp có có khả năng ức chế sự nhân đơi của siêu vi B,là polypeptide tổng hợp có làm lành bệnh
bằng điều chỉnh miễn dịch. Chúng tôi nghiên cứu ,là polypeptide tổng hợp có đánh giá hiệu quả Thymosin – α 1 kết
hợp Lamivudine so sánh Interferon – α kết hợp Lamivudine trong điều trị bệnh nhân
viêm gan B mãn tính đã thất bại với điều trị Lamivudine. 65 bệnh nhân viêm gan B mãn
tính tuổi từ 18—60 với HBVDNA dương tính ,là polypeptide tổng hợp có men gan tăng ít nhất hai lần bình thường,là polypeptide tổng hợp có
đã thất bại điều trị Lamivudine tham gia nghiên cứu,là polypeptide tổng hợp có được chia ngẫu nhiên thành hai
nhóm : nhóm I điều trị Thymosin – α 1; 1,là polypeptide tổng hợp có 6mg tiêm dưới da 2 lần/ tuần kết hợp
Lamivudine 100mg/ngày ,là polypeptide tổng hợp có nhóm II : Inteferon – α ; 5MUI ; 3 lần/tuần kết hợp
Lamivudine 100mg/ngày ,là polypeptide tổng hợp có điều trị kéo dài 6 tháng.Sau khi chấm dứt điều trị ,là polypeptide tổng hợp có đáp ứng
hồn tồn ( men ALT bình thường ,là polypeptide tổng hợp có HBVDNA âm tính ) ở nhóm I là 8/33 (24,là polypeptide tổng hợp có 24%),là polypeptide tổng hợp có nhóm
II là 18/32(56,là polypeptide tổng hợp có 25%) (p<0,là polypeptide tổng hợp có 01) . Theo dõi 6 tháng sau điều trị ,là polypeptide tổng hợp có đáp ứng hồn tồn ở nhóm
I là 14/33 (42,là polypeptide tổng hợp có 42%),là polypeptide tổng hợp có nhóm II là 15/32(46,là polypeptide tổng hợp có 87%) (p>0,là polypeptide tổng hợp có 05) . Theo dõi 12 tháng sau điều
trị ,là polypeptide tổng hợp có đáp ứng hồn tồn ở nhóm I là 19/33 (57,là polypeptide tổng hợp có 57%),là polypeptide tổng hợp có nhóm II là 10/32(31,là polypeptide tổng hợp có 25%)
(p<0,là polypeptide tổng hợp có 05) . Như vậy Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine hiệu quả hơn Interferon kết hợp
Lamivudine trong điều trị viêm gan B mãn tính do cơ chế miễn dịch. Hiệu quả chậm
nhưng lâu dài ,là polypeptide tổng hợp có tác dụng phụ hiếm . Hiệu quả tốt hơn trong trường hợp HBeAg âm tính ,là polypeptide tổng hợp có
HBVDNA dương tính. Tuy nhiên cần nghiên cứu nhiều hơn để khẳng định hiệu quả trong
tương lai.

CLINICAL RESEARCH ON THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B
WITH THYMOSIN- a1 AND LAMIVUDINE VERSUS INTERFERON- α AND
LAMIVUDINE
DR.Phạm Thị Thu Thủy
Head of Hepatology Dep. – Medical Medic Center-HCM City

Summary
It has recently been shown that Thymisin- α 1,là polypeptide tổng hợp có a synthetic polypeptide of thymic origin,là polypeptide tổng hợp có
an immune modifier,là polypeptide tổng hợp có is able to promote disease remission and inhibition of hepatitis B
virus replication. We evaluated the efficacy and safety of Thymosin- α 1 and Lamivudine
treatment compared with Interferon - α and Lamivudine treatment on the patients with
chronic hepatitis B who were difficult to be treated well,là polypeptide tổng hợp có failed to Lamivudine treatment
alone. Sixty five patients (Age: 18-60) with confirmed chronic hepatitis B and positive for
HBV DNA with an elevated ALT of at least two times normal who failed to Lamivudine
treatment alone were entered into this study. Sixty five patients were randomly assigned
to receive either Thymosin- α 1 1.6mg SC twice weekly and Lamivudine 100mg p.o daily
or 5MU of Interferon- a three times weekly and Lamivudine 100mg p.o daily for 6
months. At the end of treatment,là polypeptide tổng hợp có complete response (defined as ALT normalization and
HBVDNA loss) occurred in 8 of 33 (18.18%) in group I and in 18 of 32( 56.25%) in
group II (p<0.01) . After a follow up period of 6 months,là polypeptide tổng hợp có a complete response was
observed in 14 of 33 (42.42%) in group I and 15 of 32 (46.87%) in group II (p>0.05) .
After a follow up period of 12 months,là polypeptide tổng hợp có a complete response was observed in 19 of 33
(57.57 %) in group I and 10 of 32 (31.25%) in group II (p<0.05) . So Thymosin- a 1 with
Lamivudine may be more effective than IFN- α and Lamivudine by immunomodulatory
effect. Compared with Interferon- a and Lamivudine ,là polypeptide tổng hợp có Thymosin α 1 and Lamivudine are
better tolerated and seem to induce a gradual and more sustain ALT normalization and
HBVDNA loss. Unlike Interferon- α ,là polypeptide tổng hợp có Thymosin- α 1 was well tolerated by all patients.
The side effect of Thymosin- α 1 group was rare .The better response was in HBeAgnegative and HBVDNA- positive patients. However such results need to be confirmed
with a randomized double blind study with larger number of patients in the future.

I.ĐẶT VẤN ĐỀ:
Viêm gan siêu vi B là vấn đề sức khỏe lớn của toàn cầu , là nguyên nhân phổ biến nhất
của bệnh gan .Suốt ba thập niên qua các nhà khoa học đã cố gắng ngăn ngừa và điều trị
biến chứng của viêm gan B . Có hai loại thuốc được cơng nhận điều trị viêm gan mãn có

hiệu quả đã sử dụng rộng rãi ở Việt Nam : thứ nhất là Interferon , hiệu quả điều trị
khoảng 30-40% nhưng có nhiều tác dụng phụ và tái phát có thể 5-10% , thứ hai là
Lamivudine là thuốc dạng uống dễ sử dụng , nhưng dễ có đột biến YMDD và tỉ lệ tái
phát cao sau khi ngưng điều trị. Những nghiên cứu mới đây cho thấy thymosin – α 1 là
polypeptide 28 amino acid có nguồn gốc từ tuyến ức rất hiệu quả trong điều trị viêm gan
B , C mãn tính qua cơ chế miễn dịch : tăng interleukin-2 , interferon – γ , tăng hoạt tính tế
bào lympho T (9)………….. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu hiệu quả điều trị
Thymosin- α 1 kết hợp lamivudine so với Interferon – α kết hợp Lamivudine trên bệnh


nhân viêm gan B mãn tính đã thất bại điều trị với Lamivudine. Theo dõi kỹ tác dụng phụ,
đáp ứng điều trị, tỉ lệ tái phát , yếu tố ảnh hưởng điều trị để có thể áp dụng cho từng
trường hợp bệnh nhân.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tiến hành tại khoa gan Trung tâm y khoa Medic từ tháng 1/2000 đến 12/2003 với 65
bệnh nhân viêm gan B mãn tính tuổi từ 18 đến 60 đã thất bại với điều trị Lamivudine.
1. Tiêu chuẩn chọn:
Viêm gan B mãn đã thất bại điều trị Lamivudine với:
- HBVDNA dương tính
-Men ALT tăng hơn hai lần giá trị bình thường
2. Tiêu chuẩn loại trừ:
-AntiHCV hoặc AntiHIV dương tính
-Xơ gan mất bù
-Viêm gan tự miễn , do thuốc , rượu
-Thai kỳ
-Dùng thuốc ức chế miễn dịch trong vòng 6 tháng trước điều trị
3. Bệnh nhân được chọn lựa ngẫu nhiên thành 2 nhóm:
-Nhóm I :33 bệnh nhân : Điều trị Thymosin – α 1 1,6mg , 2 lần / tuần(tiêm dưới da) +
Lamivudine 100mg/ngày (uống)
-Nhóm II : 32 bệnh nhân : Điều trị Interferon – α 5MUI(tiêm dưới da) , 3 lần /tuần +

Lamivudine 100mg/ngày (uống)
Cả 2 nhóm điều trị trong vịng 6 tháng , theo dõi đáp ứng sinh hóa , virus , tác dụng
phụ….Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi đáp ứng sau 6 tháng , 12 tháng.
Bệnh nhân gọi là đáp ứng điều trị khi men ALT bình thường , HBVDNA âm tính.
4. Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA, Bayer
Ðịnh tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house
5. Phép kiểm X 2 được dùng để so sánh các tỉ lệ.


III.KẾT QUẢ:
Ðặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , men ALT , nồng độ virus khơng có sự khác biệt ở 2
nhóm được cho thấy ở bảng 1
Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Ðặc điểm

Nhóm I (N=33)

Nhóm II (N=32)

Thymosin- α
1+LamivudineLamivudine

Interferon – a +Lamivudine
lamivudine

Tuổi trung bình

39 ±6,8

37±5,7

Nam/Nữ

24/9

20/12

Men ALT (U/L)

162± 81,5

159±67,8

HBVDNA >=20 MEq/ml 23 (69,69%)

20 (65,5%)

HBVDNA < 20 MEq/ml

10 (30,30%)

12 (37,5%)

HBeAg(+Lamivudine)vàHBVDNA(+Lamivudine 18(54,54%)
)

19(59,37%)

HBeAg(-) vàHBVDNA(+Lamivudine) 15(45,45%)

13(40,62%)

Bảng 2 cho thấy kết quả sinh hóa , virus ở giai đoạn 3 tháng điều trị , cuối điều trị , và
theo dõi 6 tháng , 12 tháng sau khi ngưng điều trị ở 2 nhóm. Ở nhóm I ,HBVDNA <0,7
MEq/ml sau 3 tháng 18,18% , nhóm II là 31,25 (p>0,05) . Khi chấm dứt điều trị
HBVDNA âm tính ở nhóm I là 24,24% , nhóm II là 56,25% (p<0,01). Trong q trình
theo dõi khi chấm dứt điều trị sau 6 tháng , ở nhóm I có thêm 6 bệnh nhân HBVDNA âm
tính , sau 12 tháng có thêm 5 bệnh nhân nữa HBVDNA âm tính. Trong khi nhóm II , sau
6 tháng có 3 bệnh nhân HBVDNA dương tính trở lại , sau 12 tháng có thêm 5 bệnh nhân
nữa HBVDNA dương tính .Tỉ lệ chuyển huyết thanh HBeAg (HBeAg dương tính thành
HBeAg âm tính) ở nhóm I 38,88% , nhóm II 31,57% . Chỉ ghi nhận 1 trường hợp HBsAg
chuyển âm tính ở nhóm I.Như vậy sau 6 tháng điều trị nhóm Interferon tỏ ra hiệu quả hơn
nhóm điều trị Thymosin- α 1 nhưng cuối cùng sau 12 tháng theo dõi sau điều trị nhóm I tỉ
lệ đáp ứng hồn tồn 57,57% cao hơn so với nhóm II 31,25% (p<0,05).


Bảng 2 Hiệu quả điều trị Thymosin – α 1+Lamivudine so với Interferon- α Lamivudine so với Interferon- α
+Lamivudine so với Interferon- α Lamivudine
Thời gian

Nhóm
I(N=33)

Nhóm II
(N=32)

p

Thymosin- α Interferon- α
1+

+
Lamivudine
Lamivudine
Sau 3
thángđiều trị
Men ALT về bình
thường

8 (24,24%)

14 (43,75%) >0,05

HBVDNA<0,7MEq/
ml

6 (18,18%)

10 (31,25%) >0,05

Sau 6
thángđiều trị
Men ALT về bình
thường

12 (36,36%) 20 (62,5%)

HBVDNA (-)

8 (24,24%)

<0,05

18 (56,25%) <0,01

6 tháng sau
khi ngưng
điều trị
Men ALT về bình
thường

20 (60,60%) 19 (59,37%) >0,05

HBVDNA(-)

14(42,42%) 15 (46,87%) >0,05
12 tháng sau
khi ngưng
điều trị

Men ALT về bình
thường

26 (78,78%) 15 (46,87%) <0,05

HBVDNA(-)

19 (57,57%) 10 (31,25%) <0,05


Ðáp ứng điều trị ở nhóm II nhanh chóng nhưng tái phát về sau, nhóm I chậm nhưng tích

lũy qua thời gian ,cuối cùng tỉ lệ thành công cao hơn nhóm I có ý nghĩa , chúng ta thấy
qua biểu đồ 1 :

Biểu đồ 1 : Tỉ lệ đáp ứng điều trị nhóm I tích lũy qua thời gian

Nồng độ men ALT giảm có ý nghĩa ở cả 2 nhóm sau 6 tháng điều trị , nhóm I : trước điều
trị 162±81,5 ,sau điều trị 78±45,7 (p<0,01) , nhóm II: trước điều trị 159±67,8 ,sau điều trị
65±43,5 (p<0,01). Tuy nhiên sau 12 tháng theo dõi , nồng độ men ALT trung bình nhóm
I 56±33,7 thấp hơn nhóm II 89±52,2.Điều này cho thấy ở biểu đồ 2.

Biểu đồ 2 : Thay đổi men ALT trong quá trình theo dõi


Bảng 3 cho thấy các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị ở cả hai nhóm .Giới tính và tuổi
tác hầu như khơng có ảnh hưởng hiệu quả điều trị. Men ALT cao nhiều (hơn 4 lần bình
thường ) khơng ảnh huởng đáng kể đối với nhóm điều trị Thymosin- α 1, nhưng với
nhóm điều trị Interferon thì hiệu quả kém khi men gan quá cao.Khi nồng độ virus cao thì
ở cả hai nhóm hiệu quả đều thấp. Đối với trường hợp viêm gan B mãn HBeAg âm tính ,
HBVDNA dương tính Thymosin- α 1 lại có hiệu quả tốt hơn nhóm HBeAg dương tính ,
điều này khác với nhóm Interferon.

Bảng 3: YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
Yếu tố ảnh
hưởng điều
trị

Nhóm I(N=33)

Nam

14/24 (58,33%)

Nữ

5/9 (55,55%)

Giới

Tuổi

Thymosin- α
1+Lamivudine

>=40 8/14(57,14%)
<40

p

11/19(57,89%)

Men *2-4 13/21(61,9%)
ALT lần bt

Nhóm II (N=32)

p

Interferon- α
+Lamivudine
>0,05

>0.05

6/20 (30%)
4/12 (33,33)
4/15(26,26%)
6/17(35,29%)

>0,05 8/17(47,05%)

>0,05

>0.05
<0,05


*>4
6/12(50%)
lần bt
HBeAg(+)và
HBVDNA(+)
HBeAg(-)và
HBVDNA(+)
HBVDNA
>=
20MEq/ml

2/15(13,13%)

7/18(38,88%)

6/19(31,57%)
<0,05

>0,05

12/15(80%)

4/13(30,76%)

10/23(43,47%)

2/20(10%)
<0,05

HBVDNA<
9/10(90%)
20MEq/ml

<0,05
6/12(50%)

Biểu đồ 3 thể hiện các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị đối với hai nhóm

Biểu đồ 3: Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị


Tác dụng phụ trong nhóm dùng Interferon thì nhiều nhất là triệu chứng cảm cúm, trong
nhóm Thymosin- α 1 thì tác dụng phụ hầu như không đáng kể, điều này cho thấy ở bảng
4.

Bảng 4 : Tác dụng phụ trong quá trình điều trị
Tác dụng phu

Thymosin+Lamivudine Interferon+
lamivudine
(N=33)
(N=32)

Ngưng điều trị vì tác 0(0%)
dụng phụ nặng

0(0%)

Phải giảm liều vì
thiếu máu nặng

0(0%)

1(3,12%)

$ Cúm

2 (6,06%)

30(93,75%)

$ Rối loạn tiêu hóa

1(3,03%)

5(15,62%)


$ Tâm thần

0(0%)

2(6,25%)

$ Rối loạn hô hấp

0(0%)

2(6,25%)

Dị ứng da

2(6,06%)

3(9,37%)

IV. BÀN LUẬN
Theo kết quả nghiên cứu cho thấy rằng Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine điều trị viêm
gan B mãn hiệu quả và an toàn , 57,57% đáp ứng hoàn tịan , tức men ALT trở về bình
thường , HBeAg và HBVDNA âm tính theo dõi 12 tháng sau khi ngưng điều trị .Tỉ lệ đáp
ứng này còn hơn Interferon có ý nghĩa (p<0,05) .Đáp ứng điều trị kéo dài và không tái
phát . Hiệu quả của Thymosin – α 1 khơng thấy ngay , đáp ứng điều trị hồn tồn có
khuynh hướng tăng theo thời gian .Trong một số nghiên cứu ở Mỹ cho thấy khoảng
41,66% bệnh nhân có đáp ứng trễ (6) Trong nghiên cứu của chúng tôi khoảng 55%
( 11/20)bệnh nhân có đáp ứng trễ. Điều này ngược với Interferon thường đáp ứng điều trị

xảy ra 4 tháng đầu. Trong một nghiên cứu ở Ý tỉ lệ đáp ứng điều trị Thymosin – α 1 tăng
từ 28,4% đến 41,2% , đáp ứng điều trị Interferon giảm từ 43,8% đến 25,6% . Lý do đáp
ứng chậm người ta chưa hiểu rõ ràng , đáp ứng không giống như hiệu quả kháng virus
trực tuyến như Interferon (6) .Bệnh nhân điều trị Thymosin – α 1 có tế bào T giúp ở máu
ngoại biên cao và Interferon – γ được sản xuất bởi tế bào mono máu ngoại biên suốt và
sau khi điều trị. Cơ chế miễn dịch đã giải quyết tổn thương bệnh học của gan (4) . Có khả
năng Thymosin – α 1 hoạt hóa tế bào T giúp đặc hiệu đối với siêu vi và đưa đến khuếch
đại đáp ứng miễn dịch đối với protein siêu vi và sinh ra tế bào lympho độc đặc biệt đối
với siêu vi thông qua tiết Interferon – γ , Interleukin-2 và yếu tố hoại tử mô (2). Mutchick
cho thấy rằng bệnh nhân có Interferon – γ trong qu á trình điều trị và sau điều trị (4) .Vì
vậy hiệu quả chậm của Thymosin – α 1 là do hiệu quả điều chỉnh miễn dịch của
Thymosin – α 1 sinh ra sự tồn tại lâu dài và nồng độ cao của tế bào lympho T giúp. Trong
trường hợp viêm gan B mãn tính AntiHBe và HBVDNA dương tính có sự khơng đồng bộ
giữa tác dụng kháng siêu vi và điều hòa miễn dịch của Interferon nên làm giảm hiệu quả
của thuốc này trong khi Thymosin- α 1 lại phát huy tác dụng trong trường hợp này nên
đạt hiệu quả cao hơn .(5) .Trong nghiên cứu của chúng tôi trường hợp này đạt được 80%
đáp ứng điều trị lâu dài.
V.KẾT LUẬN


 Thymosin – α 1 kết hợp Lamivudine an toàn và hiệu quả trong điều trị viêm gan B
mãn tính so với Interferon kết hợp Lamivudine do tác dụng bằng cơ chế điều chỉnh
miễn dịch
 Hiệu quả chậm nhưng lâu dài khắc phục được tình trạng tái phát của Interferon
hay kháng thuốc như Lamivudine
 Dung nạp tốt , gần như không tác dụng phụ
 Tỏ ra hiệu quả nhiều trong trường hợp viêm gan B mãn HBeAg âm tính,
HBVDNA dương tính.
 Tuy nhiên vì mẫu nghiên cứu nhỏ , để khẳng định nên tiếp tục nghiên cứu thêm
trong tương lai

VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Chan .R.M . Treatment of HBeAg –negative and HBeAb-positive patients with
Thymosin- α 1 and Lamivudine – Millennium Natural Zadaxin Meeting on viral
hepatitis ,2000:5
2. Chu CM , Liaw YE . Intrahepatic distribution of hepatitis B surface and core antigens
in chronic hepatitis B virus infection : hepatocyte with cytoplasmic/ membranous
hepatitis B core antigen as a possible target for immune hepatocytolysis.
Gastroenterology 1987; 92:220-225
3. Maria Sjogren – USA-Combination therapies using Thymalfasin for hepatitis BAdvances in immunomodulatory therapy of liver disease- April 2002-Spain
4. Mutchick MG et al .Thymosin treatment of chronic hepatitis B : a placebo –controlled
pilot trial . Hepatology 1991:14: 409-413
5. Pietro Andreone et al . A randomized controlled trial of Thymosin- α 1 versus
Interferon Alfa treatment in patients with hepatitis B e Antigen antibody –and hepatitis B
virus DNA- positive chronic hepatitis B.
6. Rong-Nan Chien . Efficacy of Thymosin- α 1 in patients with chronic hepatitis B : A
randomized ,controlled trial –Hepatology –vol 27. N 5 , 1998
7. Saruc M , Yuceyar H , Kucukmetin N , Bayar C . Comparison of interferon α 2b
monotherapy with the combination of thymosin α 1 and interferon α 2b in the treatment
of anti-HBe positive chronic hepatitis B in Turkey . Paper present at: Digestive Disease
Week 2001, May 20-23 Atlanta , GA , USA


8. SW Schalm , J heathcote et al , Lamivudine and Alfa Interferon combination treatment
of patients with chronic hepatitis B infection : a randomized trial . Gout, April 2000, vol
46, N 4 , p 502-508
9. Yun Fan liaw et al . Thymalfasin monotherapy in the treatment of hepatitis B .
Thymalfasin -Advances in immunomodulatory therapy of liver disease- April 2002Spain.