LATS Y HỌC -Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III (FULL TEXT)

I

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TUẤN ANH

HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe
phổ biến ở cả nam và nữ giới trên toàn cầu, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh
nhân ung thư mới và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm [79]. Tại
Hoa Kỳ, số bệnh nhân tử vong do ung thư phổi còn lớn hơn tử suất của các bệnh
lý ung thư thường gặp khác là ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư
tiền liệt tuyến cộng lại [21]. Tại Việt nam, các kết quả ghi nhận ung thư quần thể
bước đầu cũng cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới, ước tính mỗi
năm có hơn 20.000 bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước. Đây
thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội [5].

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80 - 85% số bệnh
nhân ung thư phổi nguyên phát. Phần lớn bệnh nhân đến các cơ sở y tế được chẩn
đoán ở giai đoạn muộn, trong đó giai đoạn III chiếm tỉ lệ khoảng 30 - 35%. Ở
nhóm bệnh nhân này, phẫu thuật triệt căn gặp nhiều khó khăn do bệnh đã tiến
xa tại chỗ tại vùng nên các nhà lâm sàng nhấn mạnh vai trò của phối hợp đa mô
thức [79].
Năm 2010, Auperin và cộng sự báo cáo phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm
sàng trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III nhằm so sánh phối hợp hóaxạ trị theo kiểu đồng thời và theo kiểu tuần tự (hóa trị trước xạ trị sau). Kết quả
cho thấy liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) làm giảm nguy cơ tử vong
tương đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống
còn 5 năm lên đến 4,5% so với hóa-xạ trị tuần tự [22]. Hiện nay, hóa-xạ trị
đồng thời được xem là liệu pháp điều trị chuẩn cho nhóm bệnh lý này trong các
hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hội Ung bướu nội khoa châu Âu (ESMO) và
Mạng lưới quản lý ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) [137], [142].
Tuy nhiên, việc ứng dụng HXTĐT trên thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều
tranh luận vì nguy cơ xuất hiện các độc tính nặng tăng lên khi phối hợp hai “vũ
khí” điều trị cùng lúc [45], [55], [57]. Gần đây, các nghiên cứu đa quốc gia, đa
trung tâm của châu Âu và Hoa kỳ ghi nhận việc sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ
mới như phối hợp bộ đôi paclitaxel-carboplatin trong HXTĐT cho thấy kết


3

quả sống còn khả quan và độc tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị
có cis-platinum [26], [75], [138]. Tại châu Á, paclitaxel-carboplatin cũng được
xem là một trong những phác đồ hóa trị mang tính tham khảo cho các thử
nghiệm lâm sàng về phối hợp HXTĐT của nhóm ung bướu lồng ngực Tây Nhật
bản [143].
Tại Việt nam, do phương tiện xạ trị nói chung còn nhiều thiếu thốn, việc
áp dụng hóa-xạ trị đồng thời trong ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng

còn nhiều mới mẻ và thách thức.
Câu hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng trong điều kiện y tế nước ta có an toàn và đạt
hiệu quả về thời gian sống còn hay không?
Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài “Hóa-xạ trị đồng thời
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III” với các mục tiêu sau:


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị của nhóm bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III.
2. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát các
tiêu chí:
a. Độc tính liên quan điều trị
b. Tỉ lệ đáp ứng điều trị
c. Thời gian sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển


CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm dịch tễ học
1.1.1. Xuất độ
Năm 2012, thống kê số liệu ung thư toàn thế giới của Tổ chức Ghi nhận ung
thư toàn cầu (Globocan) cho thấy có khoảng 1.800.000 bệnh nhân mới mắc và
1.590.000 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [53]. Tại Hoa Kỳ, ung thư phổi đứng
thứ hai ở cả hai giới, sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ung thư vú ở nữ [21].
Theo thống kê năm 2009, ở nước này có khoảng 220.000 bệnh nhân mới mắc ung
thư phổi và 160.000 bệnh nhân tử vong, trong khi đó, các loại ung thư đại trực
tràng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt kết hợp lại cũng chỉ gây tử vong cho

118.000 trường hợp [111].
Tại châu Âu (2006), ung thư phổi chiếm khoảng 12% trong tổng số gần 3,2
triệu bệnh nhân ung thư mới mỗi năm. Tử suất do ung thư phổi gây ra cũng chiếm tỉ
lệ 19,7% (334.800 bệnh nhân) [54]. Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở
thành một trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi
cũng như châu Á. Trong năm 2005, có gần 500.000 bệnh nhân được ghi nhận mắc
mới ung thư phổi chỉ tính riêng tại Trung quốc [144]. Tử suất do ung thư phổi ở
vùng châu Á được ước tính là sẽ tăng nhanh trong vài thập niên tới [149].
Tại Việt nam (2012), Globocan ước tính mỗi năm có 21.865 bệnh nhân mới
và 19.559 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [79]. Thống kê trong nước cho thấy
đây là loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ
ba ở nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người. Trong khi
đó vào thời điểm đầu năm 2000, xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam và nữ giới chỉ ở
khoảng 29,3 và 6,5/100.000 người [5]. Một điểm đáng chú ý nữa là ung thư phổi ở
nữ giới đã “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau thời gian một thập niên. Ung thư
phổi hiện cũng đang là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở giới nam và thứ tư ở giới


nữ với tử suất chuẩn theo tuổi là 27,4 và 6,7/100.000 người [5]. Tại thành phố Hồ
Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư phổi đứng đầu trong 10 loại
ung thư thường gặp ở nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 27,8/100.000; và đứng
hàng thứ ba ở nữ giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 11,4/100.000 [16].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
Từ năm 1953, ung thư phổi là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất của bệnh
ung thư ở nam giới trên toàn cầu và từ năm 1985, ung thư phổi cũng trở thành
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ. Xuất độ ung thư phổi trên
thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh hướng này rất rõ rệt ở giới nữ do liên
quan với thói quen hút thuốc lá [110].
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi, ước
tính chiếm khoảng 90% các trường hợp. Nguy cơ mắc ung thư phổi ở một người hút

thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người chưa bao giờ hút thuốc.
Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi ở người hút thuốc bao gồm
mức độ hút thuốc và tiếp xúc với các chất gây ung thư khác, chẳng hạn như chất
amiăng. Hút thuốc lá kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ
này tăng lên gấp đôi nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi. Hít khói thuốc lá thụ
động sinh ung cho khoảng 25% người không hút thuốc. Vợ hoặc chồng của người
nghiện thuốc lá tăng 25 - 35% nguy cơ mắc ung thư phổi. Hít khói thuốc lá thụ
động nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi [15], [110].
Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong do ung thư phổi ở cả nam và nữ liên quan
đến thuốc lá. Từ năm 1965, tần suất hút thuốc lá ở Hoa Kỳ đã giảm đáng kể [64]. Ở
châu Âu, tần suất hút thuốc thay đổi tùy theo quốc gia và dân tộc nhưng thường
đồng hành với tình trạng kinh tế xã hội nghèo túng, đặc biệt ở nữ giới. Tử suất ở
nam giới hút thuốc đang giảm dần ở nhiều quốc gia Tây Âu, Bắc Mỹ và châu Úc,
nơi mà tần suất hút thuốc đạt đỉnh ở giữa thế kỷ 20 và bị khống chế dần cho đến
ngày nay [80]. Ngược lại, tỷ lệ ung thư phổi đang tăng dần ở các quốc gia như
Trung Quốc và các nước Á – Phi do vấn nạn hút thuốc lá ở những nơi này dường


như bắt đầu chậm hơn các nước Âu Mỹ và sẽ còn tiếp tục tăng hoặc ổn định ở mức
cao ở thời điểm hiện tại [89], [146]. Trung Quốc hiện là một trong những quốc gia
sản xuất và tiêu thụ thuốc lá lớn nhất thế giới với tỉ lệ hút thuốc ở nam giới và nữ
giới trên 15 tuổi lần lượt là 70% và 5%. Số lượng người hút thuốc ở Trung Quốc
chiếm một phần ba toàn cầu (trên 320 triệu người) với khối lượng tiêu thụ thuốc lá
tăng từ trung bình một điếu năm 1950 đến mười điếu năm 1990, một tỉ lệ tương tự
Hoa Kỳ trong thời gian từ thập niên 1910 đến thập niên 1950. Ngoài ra, tần suất hút
thuốc thụ động cũng tăng vượt quá 50%, với đa số là phụ nữ và trẻ em. Do vậy,
xuất độ ung thư phổi đã tăng lên một cách nhanh chóng trong vài thập niên vừa qua
tại Trung Quốc với tử suất liên quan thuốc lá có thể tăng đến 3 triệu người trước
năm 2050 [144]. Xu hướng này cũng đang xảy ra ở các nước châu Á khác như ở
Việt Nam và Đài Loan mặc dù các chính phủ đã bắt đầu áp dụng chính sách thuế

cao để hạn chế thuốc lá [94], [150].
Về ảnh hưởng của môi trường, chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit
sắt, hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật. Nhiều thống kê
cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn. Các
bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từ radium,
polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dù hiếm gặp. Tất
cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật
liệu xây dựng [15].

1.2. Đặc điểm lâm sàng
1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi
Ung thư phổi có ba kiểu diễn tiến: tiến triển tại chỗ (xâm lấn trong lồng
ngực), tiến triển tại vùng (theo mạch bạch huyết đến hạch vùng) và di căn xa (theo
đường máu đến các tạng). Điều đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến
theo bất kỳ kiểu cách nào mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [35].


Tiến triển tại chỗ: Bướu phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản gây khó
thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi; bướu xâm lấn màng phổi và hoặc thành ngực gây đau
ngực. Bướu nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốt sống và chèn ép tủy.
Bướu đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay, chèn ép tĩnh
mạch chủ trên gây ra các triệu chứng đặc hiệu.
Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn theo
đường mạch máu [35], [123]. Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất
sau và dưới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch trung thất
trên, trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch
chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước, cũng như dọc theo phế quản gốc
trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó tất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại
đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới
đòn. Có thể gặp di căn hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào

vẩy, đa số trường hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ
hạch phế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [123].
Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc mạch
máu. Ung thư phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quan nào trong cơ
thể, nhưng xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơ quan hay bị di căn
nhất. Di căn phổi được giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: thuyên tắc
nội khí quản, dẫn lưu lymphô ngược dòng và di căn theo đường máu [123].
1.2.2. Triệu chứng lâm sàng thường gặp
Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường không biểu hiện triệu chứng ở
giai đoạn đầu của bệnh vì phổi có ít thần kinh cảm giác đau và nhờ khả năng dự trữ
hô hấp khá lớn của cả hai phổi. Ở hầu hết bệnh nhân, các dấu chứng cơ năng và
triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bướu tiến triển tại chỗ, xâm lấn các cấu trúc
lân cận, tiến triển tại vùng hoặc di căn xa, hoặc khi bướu gây ra các hội chứng thứ
phát như hội chứng cận ung thư. Một số ít bệnh nhân được phát hiện tình cờ bằng
X-quang phổi [8], [15].


Bướu vùng trung tâm thường gây ho kéo dài, đây là triệu chứng thường gặp
nhất chiếm khoảng 75% trường hợp. Ho ra máu thường chỉ là ho khạc ra đàm có
dây máu, rất ít khi ho ra máu lượng nhiều. Bướu tiếp tục tiến triển trong lòng phế
quản gây ra xẹp phổi kèm hay không kèm viêm và áp-xe phổi. Khi màng phổi bị tổn
thương hoặc do bướu hoặc do nhiễm trùng phối hợp, bệnh nhân sẽ có biểu hiện đau
ngực. Tình trạng suy hô hấp biểu hiện qua triệu chứng khó thở với mức độ trầm
trọng tùy thuộc vào mức độ phổi bị tổn thương và chức năng hô hấp dự trữ [35],
[63].
Bướu vùng ngoại vi xâm lấn thành ngực gây đau nhói ngực hoặc đau lan
kiểu rát bỏng và gây khó thở do tràn dịch màng phổi. Bướu ở rãnh trên, vùng đỉnh
phổi, xâm lấn đám rối thần kinh cánh tay thấp gây ra hội chứng Pancoast, đặc trưng
bởi đau vai lan dọc cánh tay theo đường chi phối của thần kinh trụ. Khi bướu xâm
lấn thần kinh giao cảm sẽ gây ra hội chứng Horner với biểu hiện sụp mi, co đồng tử,

lõm mắt và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên tổn thương [123].
Bướu xâm lấn các cấu trúc trong trung thất sẽ gây ra các triệu chứng đặc
hiệu. Khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược trong trường hợp ung thư thùy trên
phổi trái tiến triển. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên thường gặp trong ung thư phổi
phải hoặc di căn hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh mạch. Bướu thùy dưới và/
hoặc hạch trung thất có thể gây chèn ép thực quản, dẫn đến tắc nghẽn cơ học một
phần hoặc toàn phần với biểu hiện nuốt nghẹn. Tràn dịch màng tim gặp trong
trường hợp bướu xâm lấn màng tim [35], [123]. Trong một số trường hợp, bệnh
nhân có biểu hiện đau ngực mơ hồ, thường có nguồn gốc nội tạng và không liên
quan gì đến sự xâm lấn tại chỗ - tại vùng. Các triệu chứng ban đầu không đặc hiệu
khác cũng có thể gặp như: sụt cân, mệt mỏi, chán ăn, khó chịu [35].
Một số bệnh nhân có triệu chứng bệnh do di căn xa khi chẩn đoán. Bệnh
nhân bị di căn xương có biểu hiện đau xương và cử động hạn chế. Bệnh nhân có di
căn não có triệu chứng thần kinh như tăng áp lực nội sọ, yếu liệt nửa người…
ngược lại tràn dịch màng tim ác tính hoặc không ác tính có thể không biểu hiện


triệu chứng hoặc khó thở, ho, nặng ngực giống như các triệu chứng của bướu phổi
kèm tràn dịch màng phổi. Đa số các trường hợp di căn gan và tuyến thượng thận
không có biểu hiện triệu chứng, nhưng khi bệnh tiến triển bệnh nhân có thể bị đau
hạ sườn phải do căng giãn bao gan hoặc xâm lấn các cơ quan kế cận [35], [63].
Các triệu chứng cận ung thư gặp trong khoảng 10% bệnh nhân ung thư phổi
nhưng hầu hết đều không đặc hiệu cho ung thư phổi. Bệnh lý xương khớp phì đại
biểu hiện với các triệu chứng đau khớp và đau xương, ngón tay dùi trống có lẽ do
thiếu oxy mãn tính. Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao trong khi men gan
vẫn bình thường. Trên phim X-quang xương, có dấu hiệu viêm màng ngoài xương;
trên phim xạ hình xương có hình ảnh tăng bắt phóng xạ các đầu xa của xương dài.
Bệnh lý xương khớp phì đại có thể có đáp ứng một cách ngoạn mục với điều trị
bằng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid và đặc biệt là khi điều trị
thành công ung thư phổi. Các hội chứng cận ung thư khác gồm có rối loạn đông

máu, biểu hiện da, thần kinh, nội tiết, thận và hệ cơ [8], [35], [123].

1.3. Chẩn đoán mô bệnh học
Ở bệnh nhân với tổn thương nghi ngờ UTPKTBN, nhiều kỹ thuật khác nhau
có thể áp dụng để chẩn đoán mô bệnh học bao gồm:
◊ Tế bào học trong đàm: tỉ lệ dương tính thấp.
◊ Nội soi phế quản với ống soi mềm: chẩn đoán bướu, đánh giá cây phế quản còn
lại, chải rửa phế quản tìm tế bào, sinh thiết bướu trực tiếp hoặc sinh thiết kim nhỏ
xuyên thành phế quản.
◊ Sinh thiết lõi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của hình ảnh: giá trị chẩn đoán
dương tính có thể lên đến 95%
◊ Chọc dịch màng phổi: làm cặn lắng dịch màng phổi tìm tế bào lạ.
◊ Sinh thiết hạch trên đòn: bằng kim nhỏ hay lấy trọn khối hạch.


◊ Sinh thiết qua nội soi phế quản dưới hướng dẫn siêu âm/ Nội soi phế quản có
hình ảnh định vị: phương tiện đắt tiền nhưng có độ chính xác cao.
◊ Nội soi trung thất kèm sinh thiết: chỉ định khi hạch trung thất trên hình ảnh
chụp cắt lớp vi tính >1cm.
◊ Phẫu thuật sinh thiết mở ngực hoặc dưới hướng dẫn màn hình video (VATS).
Nhìn chung, chiến lược chẩn đoán mô bệnh học cho từng bệnh nhân cụ thể
tùy thuộc vị trí và kích thước bướu, sự hiện diện tổn thương ở trung thất hoặc tổn
thương di căn xa và đặc điểm bệnh kèm theo của bệnh nhân cũng như quan điểm
điều trị, trang thiết bị sẵn có của cơ sở [3].
Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 1999, mô bệnh học của
ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau [136]:
1.3.1. Carcinôm tế bào vẩy
Hay gặp ở nam giới, bướu thường xuất phát từ các phế quản thùy hay phân
thùy nên dễ dàng chẩn đoán qua nội soi phế quản và thường có hình ảnh khối mờ ở
vùng rốn hay cạnh rốn phổi trên phim X quang phổi. Ở giai đoạn sớm, carcinôm tế

bào vẩy lan tràn trên bề mặt phế quản, xâm lấn dưới lớp niêm mạc, không xâm lấn
màng đáy, các tế bào bướu rất dễ bong tróc nên có thể được tìm thấy trong mẫu tế
bào học của đàm. Khi bệnh tiến triển, ung thư xâm lấn màng đáy, lan vào nhu mô
phổi và lòng phế quản gây tắc nghẽn phế quản dẫn đến các bệnh cảnh thứ phát ở
vùng phổi kế cận như viêm phổi, xẹp phổi. Triệu chứng tắc nghẽn phế quản xảy ra
trong gần 50% trường hợp. Đôi khi bướu nằm ở vùng ngoại vi và có khi ngay dưới
màng phổi.
Diễn tiến của carcinôm tế bào vẩy thường chậm, thời gian tiến triển từ
carcinôm tại chỗ đến khi phát hiện được bướu trên lâm sàng khoảng 3-4 năm [40].
Đại thể: bướu có màu trắng xám, cứng chắc do có phản ứng tăng sản mô sợi.
Thường có hiện tượng xuất huyết, hoại tử, tạo hang. Trên phim X-quang, đôi khi
khó phân biệt hình ảnh hoại tử trung tâm của bướu với áp xe phổi hoặc lao phổi. Vi
thể: các tế bào bướu tạo ra chất sừng trong bào tương nên có cầu liên bào và tạo ra


nhiều khối giống như củ hành. Nhân tế bào đa dạng, tăng sắc, bờ có nhiều góc cạnh.
Đôi khi có phản ứng viêm cấp/ mãn tính và phản ứng mô hạt ở vùng hoại tử [123].
1.3.2. Carcinôm tuyến
Là loại ung thư biểu mô với các tế bào có khả năng biệt hóa theo hướng tạo
thành các ống tuyến, nhú, nang tuyến hoặc những tế bào đặc chế tiết chất nhầy. Ở
giới nữ, 50% ung thư phổi là carcinôm tuyến. Tỉ lệ này thấp hơn ở nam giới. Theo
những thống kê mới đây, carcinôm tuyến có khuynh hướng ngày càng gia tăng vượt
trội so với các loại mô học khác [135]. Đa số các trường hợp bướu nằm ở ngoại vi
(chiếm 65% trường hợp), trong đó 77% trường hợp có xâm lấn màng phổi tạng ở
thời điểm phẫu thuật cắt bướu.
Carcinôm tuyến thường xuất phát từ các sẹo xơ ở vùng ngoại vi phổi, 72%
các trường hợp ung thư trên sẹo xơ là carcinôm tuyến, chỉ có 18% là carcinôm tế
bào vẩy [104]. Sang thương tiền ung của carcinôm tuyến là tăng sản phế nang
không điển hình. Sang thương loại này thường có đường kính dưới 5mm và được
cấu tạo bởi các tế bào nhu mô phổi loại II không điển hình tăng sinh trên niêm mạc

thành phế nang. Thời gian để một sang thương tăng sản phế nang không điển hình
phát triển thành ung thư là khá chậm, mất hàng năm trời với xuất độ từ 1–5%.
Đại thể: bướu có màu vàng xám, giới hạn không rõ, một hoặc đa ổ, bướu có
màu đục và nhầy nếu thuộc loại chế tiết nhiều chất nhầy, hiếm khi có hiện tượng tạo
hang. Vi thể: hình ảnh rất thay đổi, tế bào bướu có thể giống các tế bào có lông
chuyển, tế bào trụ không có lông, tế bào đài, tuyến phế quản, tế bào Clara. Trong
mọi trường hợp, tế bào bướu có khuynh hướng sắp xếp thành các cấu trúc dạng
tuyến (ống, nang, nhú..) [104].
1.3.3. Carcinôm tiểu phế quản-phế nang
Là một loại carcinôm tuyến, có hai dạng chế tiết nhầy và không chế tiết
nhầy. Carcinôm tiểu phế quản - phế nang dạng chế tiết nhầy đặc trưng bởi sự tăng
sản ác tính các tế bào đài, chứa chất nhầy nằm trên bề mặt các thành phế nang. Vì
thế, loại mô học này thường có nhiều ổ chứa chất nhầy và đôi khi phối hợp với


carcinôm tuyến dạng keo, trong đó hình ảnh chất nhầy vượt trội hơn số lượng tế bào
bướu. Carcinôm tiểu phế quản-phế nang dạng tiết nhầy thường đa ổ và có tiên
lượng xấu. Dạng không tiết nhầy bao gồm các phế bào loại 2 hoặc tế bào Clara,
nhân không biệt hóa và dị dạng hơn trường hợp tăng sản phế nang không điển hình,
nhưng ít hơn các dạng carcinôm tuyến khác. Các tế bào ung thư xâm lấn qua thành
phế nang, gây tổn thương túi phế nang và dẫn đến hiện tượng thông nối phải-trái
trong phổi [96].

Hình 1.1. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy [132]

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến [132]


Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang [132]

Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn [132]
1.3.4. Carcinôm tế bào lớn
Gồm các tế bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, nhiều tế bào chất và không có các
đặc điểm biệt hóa theo hướng tế bào vẩy, tuyến hoặc tế bào nhỏ. Carcinôm tế bào
lớn là loại mô học ít gặp, chiếm khoảng 15% các trường hợp ung thư phổi. Vị trí
bướu, hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch và vi thể gợi ý carcinôm tế bào lớn có mối
liên hệ gần gũi với carcinôm tế bào vẩy hơn là các loại mô học khác. Một số trường
hợp có tăng bạch cầu hạt hoặc bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi; có lẽ do bướu
tiết ra yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt.


Carcinôm tế bào khổng lồ là một thể carcinôm tế bào lớn đặc trưng bởi các tế
bào khổng lồ đa nhân dị dạng nằm xen kẽ với các tế bào dạng đơn nhân gặp trong
sarcôm. Có hiện tượng thâm nhiễm các tế bào đa nhân trung tính bên trong và xen
giữa các tế bào bướu và đôi khi kèm hiện tượng tăng bạch cầu trong máu ngoại vi.
Đa số bướu nằm ở ngoại vi của phổi và khá tiến triển ở thời điểm chẩn đoán. Trong
một số trường hợp, có sự hiện diện của các ổ biệt hóa tuyến và/hoặc chế tiết chất
nhầy, gợi ý carcinôm tế bào khổng lồ là dạng mất biệt hóa của carcinôm tuyến
[123].
1.3.5. Carcinôm vẩy-tuyến
Gồm có hai thành phần biệt hóa theo hướng vẩy và theo hướng tuyến. Tỉ lệ
dưới 10%, bướu thường nằm vùng ngoại vi của phổi và thường kết hợp với sẹo cũ,
điều này gợi ý carcinôm vẩy-tuyến có mối liên hệ gần gũi với carcinôm tuyến hơn
là carcinôm tế bào vẩy. Vi thể: sự tạo thành các nang tuyến, ống tuyến hoặc tạo nhú
bên cạnh thành phần biệt hóa vẩy là tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc. Nếu tìm thấy
chất nhầy bằng phương pháp nhuộm hóa mô thì không được xếp vào nhóm này
[134].
1.3.6. Carcinôm dị hình
Bao gồm các loại carcinôm có tế bào đa nhân và khổng lồ. Vi thể có các tế
bào hình thoi, giả dạng sarcôm và các loại có cả hai hình thái carcinôm và sarcôm,

kể cả nhóm bướu nguyên bào phổi tương đối hiếm gặp. Các loại này thường có độ
ác cao và phát hiện trễ [100].
1.3.7. Carcinôm loại tuyến nước bọt
Thường tìm thấy ở các phế quản lớn và thường xuất phát từ phần biểu mô
của tuyến dưới niêm. Vi thể gồm loại carcinôm nhầy bì (biệt hóa cao và biệt hóa
thấp), đặc trưng bởi các tế bào trung gian hoặc chuyển tiếp và loại carcinôm nang
tuyến có cả hai đặc tính xâm lấn sớm của thành phần tuyến nước bọt và phần biệt
hóa thấp của loại carcinôm tuyến nước bọt [147].


1.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám lâm sàng toàn diện, khảo sát hình ảnh học
đóng vai trò quan trọng giúp cung cấp thông tin cần thiết để chẩn đoán giai đoạn và
xếp hạng lâm sàng chính xác. Trên thực tế, các bác sĩ lâm sàng cần chọn lựa, chỉ
định hợp lý các phương tiện chẩn đoán ít tốn kém nhất cho bệnh nhân, đặc biệt là
trong điều kiện kinh tế xã hội của nước ta [130].
1.4.1. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
Chụp X quang ngực thường được lựa chọn đầu tiên để đánh giá tổn thương
nghi ngờ UTPKTBN vì sẵn có và rẻ tiền. Phim X quang ngực hiện tại nên được so
sánh với phim X quang ngực trước đó để xác định tổn thương này là mới, đang phát
triển hoặc ổn định [133].
Chụp cắt lớp vi tính ngực nên được thực hiện cho tất cả bệnh nhân nghi ngờ
UTPKTBN. Chụp cắt lớp vi tính ngực được xem là phương tiện tiêu chuẩn để chẩn
đoán giai đoạn bướu và di căn hạch vùng, cần khảo sát từ nền cổ đến xuống hết
tuyến thượng thận để tránh bỏ sót thương tổn. Ngoài ra nhiều bệnh nhân cũng cần
chụp thêm cắt lớp vi tính não và bụng để đánh giá bệnh di căn [101].
Chụp cộng hưởng từ ngực được chỉ định khi nhà lâm sàng cần thêm thông tin
về các đặc điểm khối bướu như xác định tình trạng xâm lấn cột sống, đám rối thần
kinh cánh tay. Chụp MRI não có thể chỉ định ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh
vì đôi khi di căn não có thể dễ bỏ sót bởi các phương tiện hình ảnh khác. Hình ảnh

MRI cũng giúp phân biệt u mỡ lành tính tuyến thượng thận và tổn thương di căn
tuyến thượng thận [90], [112].
Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) cung cấp nhiều thông tin về chuyển hoá
tế bào hơn là cấu trúc giải phẫu. Nói cách khác, nó phân biệt các cấu trúc trên cơ sở
hoạt động trao đổi chất của các tế bào. Độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn sẽ
lên đến hơn 80% khi kết hợp ảnh của PET và ảnh của CT để tạo thành hình ảnh
PET-CT trong chẩn đoán di căn hạch trung thất [48]. Khảo sát này khá tốn kém nên
chỉ thực hiện trong điều kiện thật cần thiết và bệnh nhân có khả năng kinh tế [61],


[112]. Tuy nhiên, các tổn thương nghi ngờ trên hình ảnh PET vẫn cần sinh thiết để
có chẩn đoán mô học vì tỷ lệ dương tính giả khá cao, dẫn đến định giai đoạn trễ
không chính xác và bỏ lỡ cơ hội chữa khỏi bằng phẫu thuật cho bệnh nhân [28].
Bảng 1.1. Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT
Nghiên cứu

Lardinois [90]

n

50

Cerfolio [41]

129

De Wever [48]

50

Khảo sát

Độ chính xác (%)

PET

49

PET và CT

59

PET/CT

81

PET

56

PET/CT

78

PET và CT

80

PET/CT

84

Giá trị p

0,021

0,008
p>0,05

Ghi chú: PET/CT: Tích hợp PET và CT, PET và CT: so sánh song song PET và CT

Xạ hình xương thường được chỉ định ở những bệnh nhân có triệu chứng đau
xương, tăng phosphatase kiềm bất thường hoặc có nghi ngờ di căn xương. Xét
nghiệm này đang dần được thay thế bằng chụp cắt lớp phát xạ positron vì độ nhạy
và độ đặc hiệu trong phát hiện di căn xương tốt hơn hoặc để phân biệt với tình trạng
xẹp phổi, xâm lấn trung thất và giúp xác định các di căn xa khác trong cơ quan nội
tạng. Ưu điểm của xạ hình xương là thời gian tiến hành thủ thuật nhanh hơn và ít có
khả năng có kết quả âm tính giả từ các tổn thương sinh xương so với hình ảnh PET
[133].
1.4.2. Xếp hạng lâm sàng TNM
Xếp giai đoạn đóng vai trò quan trọng trong việc lập chiến lược điều trị cho
bệnh nhân cũng như giúp tiên lượng thời gian sống còn. Đối với UTPKTBN, bảng
xếp hạng lâm sàng TNM năm 2002 (phiên bản 6) của Hiệp hội phòng chống ung
thư thế giới (UICC) cho đến nay vẫn được sử dụng rộng rãi [128].


Bảng 1.2. Bảng xếp hạng lâm sàng TNM của UTPKTBN theo UICC (2002)
Bướu nguyên phát (T)
TX Chưa xác định được bướu nguyên phát; có tế bào ác tính trong đàm hoặc chất dịch rửa
phế quản nhưng không phát hiện bướu qua soi phế quản

T0 Không phát hiện bướu nguyên phát
Tis Carcinôm tại chỗ
T1 Bướu có kích thước lớn nhất <3cm, nằm gọn trong nhu mô phổi hoặc màng phổi tạng,
soi phế quản không có hiện tượng xâm lấn rõ đến gần cuống phổi (chưa tới cuống phổi
chính)
T2 Bướu >3cm theo chiều lớn nhất hoặc xâm lấn cuống phổi chính, cách xa ngã ba khí
phế quản >2cm hoặc xâm lấn lá tạng màng phổi hoặc kết hợp xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc
nghẽn lan tới rốn phổi nhưng chưa xâm lấn toàn bộ phổi.
T3 Bướu có kích thước bất kì nhưng đã xâm lấn đến một trong những thành phần sau:
thành ngực (kể cả bướu vùng rãnh trên), cơ hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim;
hoặc bướu ở cuống phổi chính cách chạc ba khí quản <2cm nhưng chưa xâm lấn vào chạc
ba khí quản; hoặc kết hợp xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.
T4 Bướu có kích thước bất kì đã xâm lấn một trong những phần sau: trung thất, tim, mạch
máu lớn, khí quản, thực quản, cột sống, chạc ba khí quản hoặc kèm tràn dịch màng phổi.
Hạch vùng (N)
N0 Không di căn hạch
N1 Di căn hạch rốn phổi, quanh phế quản cùng bên
N2 Di căn hạch trung thất hoặc dưới ngã ba khí phế quản cùng bên
N3 Di căn hạch trung thất đối bên, hạch dưới đòn, hạch rốn phổi đối bên, hạch trên đòn
cùng bên hoặc đối bên
N3a Di căn hạch trung thất hoặc rốn phổi đối bên
N3b Di căn hạch dưới đòn, hạch trên đòn
Di căn xa (M)
Mx Không đánh giá được bằng chứng di căn
M1 Di căn xa


Năm 2010, UICC phát hành phiên bản 7 với những thay đổi chính sau [69]:
- Tràn dịch màng phổi ác tính từ T4 thành M1a
- Khối bướu riêng biệt (trước đây gọi là nốt vệ tinh) ở phổi cùng bên xếp T4 (UICC

2002 xếp M1) và ở phổi đối bên xếp M1a.
- Điểm cắt mới về kích thước bướu và phân loại mới của T1 (thành T1a và T1b), T2
(thành T2a và T2b), và M1 (thành M1a và M1b). Những thay đổi này nhằm giúp
tiên lượng rõ hơn cho bệnh nhân với các giai đoạn khác nhau của ung thư phổi [65].
Bảng 1.3. So sánh bảng xếp hạng TNM năm 2002 và 2010 theo UICC [130]
Bướu nguyên phát và di căn xa
T và M (Năm 2002)

Hạch vùng

T và M (Năm 2010)

N0

N1

N2

N3

T1 (≤ 2 cm)

T1a

IA

IIA

IIIA

IIIB

T1 (> 2-3 cm)

T1b

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2 (≤ 5 cm)

T2a

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2 (> 5-7 cm)

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4 (nốt trên cùng thuỳ)

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4 (lan rộng)

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

T2 (>7cm)
T3 xâm lấn

T3

T4
M1 (phổi cùng bên)
T4 (tràn dịch màng phổi)
M1a
M1 (phổi đối bên)
M1 (di căn xa)

M1b

Ghi chú: Chữ in đậm là các thay đổi về xếp hạng trong phiên bản UICC 2010


1.5. Điều trị UTPKBN giai đoạn III
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III được xem như là một bệnh tiến
xa tại chỗ tại vùng, có di căn hạch trung thất hoặc xâm lấn vào các cấu trúc lân cận
ngoài phổi và chưa có bằng chứng của di căn xa [46]. Theo bảng phân loại TNM
của UICC 2002, giai đoạn IIIA được xếp loại dựa trên tình trạng di căn hạch trung
thất cùng bên (N2) hoặc bướu nguyên phát T3 với hạch rốn phổi dương tính (N1).
Giai đoạn IIIB đặc trưng bởi tình trạng di căn hạch trên đòn hoặc hạch trung thất
đối bên (N3) hoặc bướu nguyên phát T4 [35].
1.5.1. Lựa chọn chiến lược điều trị - vai trò của hội chẩn đa chuyên khoa
Trước khi điều trị, các nhà lâm sàng cần phân tích đầy đủ mức độ lan rộng
của bệnh, tổng trạng chung của bệnh nhân và các bệnh kèm theo để lập chiến lược
điều trị vì bệnh nhân thường có những bệnh đi kèm liên quan thuốc lá, chức năng
hô hấp kém và chỉ số hoạt động cơ thể suy giảm. Các yếu tố này cùng với lứa tuổi
mắc bệnh thường trung niên đến cao tuổi đều tác động đến khả năng dung nạp điều
trị [128].
Hiện nay, tuy có nhiều lựa chọn điều trị cho UTPKTBN giai đoạn III nhưng
chưa có biện pháp nào cho thấy khả năng trị khỏi cao. Vì vậy, ở các trung tâm lớn
trên thế giới, quyết định chiến lược điều trị cho nhóm bệnh nhân này dựa vào việc
phối hợp đa chuyên khoa [105], [111]. Hội chẩn đa chuyên khoa là các buổi họp do
một nhóm các bác sĩ chuyên khoa ung thư và các chuyên gia y tế có liên quan trong
điều trị ung thư, cùng nhau thảo luận và đưa ra cách thức điều trị tối ưu nhất cho
từng bệnh nhân. Đội ngũ chuyên gia tham gia hội chẩn thường gồm:
- Phẫu thuật phổi/ lồng ngực
- Chẩn đoán hình ảnh
- Mô bệnh học – Sinh học phân tử
- Ung bướu học: nội khoa và xạ trị
- Chăm sóc giảm nhẹ

- Điều dưỡng
- Lĩnh vực khác: Vật lý trị liệu - Phục hồi chức năng, Tâm lí học, Chuyên gia
dinh dưỡng, Y – xã hội....
Trong các buổi họp này, các chuyên gia sẽ xem xét tất cả hình ảnh và xét
nghiệm của từng bệnh nhân, lập kế hoạch điều trị tốt nhất cho từng cá thể, tùy thuộc
vào tổng trạng chung, vào giai đoạn bướu và diễn tiến bệnh. Lợi ích của việc tổ
chức hội chẩn đa chuyên khoa về phía bệnh nhân gồm có:
- Bệnh nhân được chẩn đoán và định giai đoạn chính xác trước khi bắt đầu
điều trị.
- Bệnh nhân được sự phối hợp điều trị, chăm sóc và theo dõi liên tục suốt các
giai đoạn của bệnh lý ung thư bởi một đội ngũ nhiều chuyên khoa, hơn là chỉ bởi
một vài bác sĩ suốt quá trình bệnh lý.
- Bệnh nhân được điều trị tuân thủ theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng
của cơ sở điều trị và quốc tế.
- Bệnh nhân được cung cấp thông tin đúng mức và nhất quán (theo chiến
lược điều trị chung), được hỗ trợ tâm lý và trợ giúp xã hội khi cần thiết.
Thực tế tại Việt Nam cho thấy mặc dù sự hình thành và hợp tác giữa các
chuyên khoa trong điều trị ung thư khá rõ nét trong nhiều cơ sở y tế. Tuy nhiên vấn
đề tổ chức các buổi họp hội chẩn đa chuyên khoa và phối hợp điều trị theo một quy
trình thống nhất chưa được triển khai một cách đúng mức.
1.5.2. Vai trò phẫu thuật
Phẫu thuật đóng một vai trò quan trọng trong chẩn đoán mô bệnh học trong
các trường hợp không tiến hành sinh thiết được qua nội soi phế quản hay sinh thiết
xuyên thành ngực. Gần đây, sự phát triển các kỹ thuật về nội soi trung thất và nội
soi phế quản dưới hướng dẫn của siêu âm đã làm giảm bớt các trường hợp mở ngực
không cần thiết [35]. Trong UTPKTBN giai đoạn sớm, phẫu thuật giữ vai trò chính

yếu và ngược lại, hóa trị và liệu pháp nhắm trúng đích có vai trò điều trị nền tảng
cho giai đoạn tiến xa, di căn.
Đánh giá bệnh nhân: Đối với bệnh lý UTPKTBN tiến xa tại chỗ tại vùng,
trước khi tiến hành phẫu thuật, các nhà ngoại khoa cần đánh giá đầy đủ các yếu tố
sau:
- Chẩn đoán giai đoạn bệnh chính xác trước mổ dựa trên hình ảnh học như
CT và PET.
- Xác định khả năng cắt bỏ hoàn toàn thương tổn bướu nguyên phát và hạch
di căn; khả năng dung nạp với thể tích phổi lành của bệnh nhân sau mổ.
- Tiến hành hội chẩn đa chuyên khoa cần khuyến khích thực hiện để lựa chọn
chiến lược điều trị phù hợp.
Nguyên tắc phẫu thuật
Bướu nguyên phát: Bướu T3 (xâm lấn tại chỗ) và T4 (xâm lấn các cấu trúc
xung quanh) đòi hỏi phải phẫu tích nguyên khối các cấu trúc liên quan với biên
phẫu thuật không còn tế bào bướu trên vi thể.
Nạo hạch vùng: Nhóm hạch rốn phổi (N1) và hạch trung thất cùng bên (N2)
cần được lấy bỏ cùng với tổn thương phổi ác tính.
Phẫu thuật được xem là không triệt để khi diện cắt không an toàn, dính các
cấu trúc xung quanh, hạch di căn chưa được phẫu tích triệt để, hoặc có kèm tràn
dịch màng phổi/ màng tim ác tính. Vai trò của phẫu thuật ở những bệnh nhân có di
căn hạch trung thất vẫn còn nhiều tranh cãi. Sự hiện diện của bệnh lý di căn hạch
trung thất N2 có ảnh hưởng quan trọng đến tiên lượng sống còn nên cần được phân
định rõ bởi việc tiến hành hội chẩn đa chuyên khoa trước khi ra quyết định lựa chọn
điều trị cho bệnh nhân bằng các phương tiện hình ảnh học hoặc bằng các phương
pháp chẩn đoán giai đọan có xâm lấn.
Bệnh nhân có di căn hạch trung thất vi thể phát hiện vào thời điểm phẫu tích
nên được tiến hành nạo hạch đầy đủ để có chẩn đoán xác đáng về tình trạng di căn


hạch. Nếu phát hiện hạch trung thất (N2) khi đang tiến hành phẫu thuật nội soi, một

số trường phái cho rằng nên ngừng phẫu thuật để chuyển qua các biện pháp điều trị
thích hợp hơn như HXTĐT.
Tình trạng di căn hạch trung thất (N2) làm tăng khả năng di căn hạch thượng
đòn N3 một cách đáng kể nên hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hoa kỳ khuyến
cáo việc đánh giá việc di căn nhóm hạch dưới carina và hạch trung thất đối bên. Do
đó, vai trò của việc áp dụng các phương tiện chẩn đoán cao cấp như sinh thiết dưới
hướng dẫn của siêu âm qua nội soi phế quản và nội soi trung thất được nhấn mạnh ở
nhiều trung tâm trước khi tiến hành phẫu thuật triệt để.
Nhiều thử nghiệm lâm sàng được thực hiện để đánh giá vai trò phẫu thuật ở
UTPKTBN giai đoạn III như là một phần trong liệu pháp phối hợp đa mô thức.
Eberhardt và cộng sự đánh giá vai trò của phẫu thuật sau khi điều trị dẫn đầu với
hoá trị hoặc hoá-xạ trị đồng thời. Tuy kết quả sống còn cho thấy rất khả quan ở
nghiên cứu pha II này nhưng tỷ lệ tử vong liên quan phẫu thuật (hơn 5%) cao hơn
hẳn tỷ lệ tử vong do phẫu thuật UTPKTBN ở giai đoạn sớm [50].
Năm 2009, Albain và cộng sự báo cáo nghiên cứu pha III đánh giá vai trò
phẫu thuật sau HXTĐT, kết luận thời gian sống không bệnh tiến triển tốt hơn ở
nhóm có phẫu thuật (12,8 tháng so với 10,5 tháng) nhưng tỉ lệ tử vong do điều trị lại
cao hơn (8% so với 2%) [18]. Số lượng bệnh nhân trong các nghiên cứu này khá
nhỏ và có tính chọn lọc cao, thiết kế nghiên cứu lại không phân ngẫu nhiên nên khó
kết luận về vai trò đóng góp của phẫu thuật trong liệu pháp đa mô thức [111], [137].
1.5.3. Vai trò của xạ trị
Xạ trị đầu tiên được sử dụng cho nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III
quá khả năng phẫu thuật triệt để từ rất sớm. Năm 1968, thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên của Roswit và cộng sự về xạ trị cho nhóm bệnh nhân giai đoạn quá chỉ định
phẫu thuật triệt để kết luận rằng nhóm có xạ trị (với liều xạ từ 40 đến 50Gy) cải
thiện thời gian sống còn 1 năm có ý nghĩa thống kê so với nhóm không xạ trị (18%


so với 14%) [117]. Lợi ích của xạ trị bao gồm giảm nhẹ triệu chứng liên quan đến
bướu, kiểm soát bướu tại chỗ và góp phần tăng tỷ lệ sống còn [92], [98].

Nhiều nghiên cứu sau đó của các tác giả như Johnson và cộng sự (1990),
Sause và cộng sự (1995), Dillman và cộng sự (1996), Basaki và cộng sự (2006) đều
cho kết quả thời gian sống còn trung bình cao nhất là 10 tháng và tỷ lệ sống còn 5
năm khoảng từ 3 - 6% [24], [49], [81], [121]. Nghiên cứu của Basaki và cộng sự
còn cho rằng thể tích tổng khối bướu và kích thước bướu nguyên phát có liên quan
đến kết quả xạ trị, càng nhỏ càng cho kết quả khả quan [24].
1.5.4. Vai trò của phối hợp hóa và xạ trị
Trong thập niên 1980, hóa trị được thử nghiệm kết hợp sau xạ trị nhằm mục
đích điều trị những di căn vi thể mà xạ trị không giải quyết được. Những nghiên
cứu đầu tiên về phối hợp này cho kết quả khá thất vọng. Điều này được giải thích là
do phổi bị xơ hóa sau xạ nên làm giảm tưới máu và giảm phân phối thuốc vào bướu
[102]. Hai thập kỷ sau đó ghi nhận nhiều tiến bộ đáng kể về hiệu quả điều trị của
các cách thức phối hợp hóa-xạ trị. Ban đầu, việc phối hợp tuần tự hóa trị trước xạ trị
sau được sử dụng để tránh độc tính chồng chéo của hai liệu pháp. Hóa trị toàn thân
dẫn đầu có tác dụng điều trị sớm các ổ di căn vi thể, thu nhỏ thể tích bướu và hạch,
do đó giảm thể tích xạ trị và nhờ đó làm giảm độc tính do xạ. Bất lợi là thời gian
điều trị kéo dài hơn, xạ trị bắt đầu muộn hơn, hơn nữa nếu hóa trị gây biến chứng
thì sẽ làm trì hoãn hoặc không thể xạ trị [56].
Nghiên cứu CALGB 8433 của Dillman và cộng sự (1990) là một trong
những thử nghiệm lâm sàng phân ngẫu nhiên đầu tiên chứng tỏ sự cải thiện đáng kể
khi phối hợp hóa-xạ trị tuần tự (HXTTT). Trong đó, 155 bệnh nhân UTPKTBN
được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: xạ trị đơn thuần (60Gy trong sáu tuần) và
nhóm xạ trị sau hóa trị dẫn đầu hai chu kỳ với phác đồ có cisplatin. Với thời gian
theo dõi 7 năm, nhóm HXTTT có thời gian sống trung bình 14 tháng so với 10
tháng và tỷ lệ sống còn 5 năm là 17% so với 6% của nhóm xạ trị đơn thuần [49].


Sause và cộng sự phân ngẫu nhiên 452 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III,
thành 3 nhóm: xạ trị phân liều chuẩn (60Gy/30 phân liều hàng ngày), xạ trị đa phân
liều (69,6Gy/58 phân liều 1,2Gy, xạ hai phân liều mỗi ngày) và HXTTT

(vinblastine-cisplatin dẫn đầu theo sau bởi xạ trị phân liều chuẩn). Thời gian sống
còn trung bình của nhóm hóa-xạ trị tuần tự cao hơn một cách đáng kể so với xạ trị
phân liều chuẩn và xạ trị đa phân liều (trung vị sống còn lần lượt là 13,8 tháng so
với 11,4 tháng và 12,3 tháng). Mặc dù HXTTT có tỷ lệ sống còn 2 năm là 32%, cao
hơn đáng kể so với 19% ở xạ trị phân liều chuẩn và 24% ở xạ trị đa phân liều nhưng
sự khác biệt này mất đi trong thời gian theo dõi những năm sau đó. Tỷ lệ sống còn 5
năm lần lượt ở ba nhóm là 8%, 5%, và 6% [121].
Bảng 1.4. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị
Tác giả

Phác đồ

Liều xạ

Trung vị sống

Giá trị

Sống còn 3

(Năm công bố)

hóa trị

(Gy)

còn (tháng)

p

năm (%)

60

13,7

60

9,6

60

13,8

60

11,4

65

12

65

10

50

13

50

9,9

Dillman [49]
(1990)
Sause [121]
(1995)
LeChevalier [92]
(1991)
Cullen [44]
(1997)

VP

VP

VCPC

MIC

0,012

0,03

KGN

0,056

23%

11%
KGN
KGN
21%
14%
14%
10%

Phác đồ hóa trị: VP: vinblastin, cisplatin; VCPC: vindesin, cyclophosphamide, cisplatin,
lomustin; MIC: mitomycin, ifosfamide, cisplatin.