Nghiên cứu các Týp của Helicobacter pylori và sự biểu lộ Protein P53 ở bệnh nhân ung thư dạ dày

1
MéT Sè CH÷ VIÕT T¾T

ADN
Acid Desoxyribo Nucleic
BC§NTT
B¹ch cÇu ®a nh©n trung tÝnh
BN
BÖnh nh©n
CagA
Cytotoxin associated gene A
Cagpai
Cytotoxin associated gene Pathogenicity island
DSR
DÞ s¶n ruét
ELISA
Enzym linked immunosorbent assay
HP
Helicobacter pylori
IL
Interleukin
LS
Lo¹n s¶n
MT p53
Mutant type p53
PCR
Polymerase chain reaction
TB
TÕ bµo
UTDD

Ung th− d¹ dµy
VacA
Vacuolating associatede cytotoxin gene A
VDD
Viªm d¹ dµy
VMT
Viªm m¹n teo
WTp53
Wild type p53

2
ĐặT VấN Đề
Trong số các bệnh ung th xuất hiện khắp thế giới, UTDD đứng hàng
thứ t trong các loại ung th và khoảng 2/3 các trờng hợp UTDD mới
xẩy ra ở các nớc đang phát triển. Tại Việt nam, bệnh đứng hàng đầu
trong các loại ung th đờng tiêu hoá.
Các yếu tố nguyên nhân và bệnh sinh UTDD còn cha đợc làm sáng
tỏ hoàn toàn: yếu tố ngoại sinh (chế độ ăn; HP), yếu tố nội sinh (nhóm
máu và sự thay đổi gen). Đặc biệt trong những thập kỷ gần đây ngời
ta nhắc đến vai trò của Helicobacter pylori trong bệnh sinh UTDD. Tổ
chức y tế thế giới năm 1994 đã xếp HP vào trong nhóm I- các tác nhân
gây ung th ở ngời. Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy HP đợc coi là
nguyên nhân của 30% trờng hợp UTDD tại các nớc phát triển và
50% trờng hợp UTDD tại các nớc đang phát triển. Mối liên quan
giữa HP và UTDD đã đợc thiết lập và bàn cãi hơn 10 năm nay, nhng
ngời ta vẫn nhận thấy rằng, trong số những ngời nhiễm HP thì 15%
sẽ phát triển thành các bệnh lý dạ dày hành tá tràng và chỉ có 1% phát
triển trở thành UTDD. Để giải thích đợc điều này, các tác giả trên thế
giới đang tập trung nghiên cứu vào yếu tố gây bệnh của vi khuẩn HP:
CagA, VacA, trong đó protein VacA, protein CagA là những tác

nhân gây bệnh rất quan trọng. Phần lớn các nghiên cứu đều cho thấy,
nhiễm một số týp HP có độc lực cao, kết hợp cùng với yếu tố cơ thể
chủ, các thay đổi về di truyền thì có nguy cơ UTDD rất cao. Trong số
các thay đổi về di truyền, p53 là biến đổi sinh học phân tử thờng gặp
nhất trong bệnh lý ung th. Hơn 95% các đột biến gen p53 là đột biến
sai nghĩa gây ra những phá huỷ protein p53 là nguyên nhân của gần
50% ung th ở ngời trong đó có UTDD. Các nghiên cứu phát hiện
thấy protein p53 trong 26,3-64% UTDD. Nh vậy, HP, p53 và sự phối
hợp cả 2 yếu tố trên có vai trò nh thế nào trong bệnh lý UTDD- đó là
một vấn đề lớn đang làm cho các tác giả trên thế giới băn khoăn. Vì
vậy chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu các týp của Helicobacter
pylori và sự biểu lộ protein p53 ở bệnh UTDD nhằm mục đích:

3
1.Tìm hiểu tỷ lệ týp HP mang gen CagA, VacA và sự phân bố các týp
này trong bệnh lý UTDD tại bệnh viện Bạch mai.
2.Tìm hiểu sự biểu lộ protein p53 ở các BN UTDD có và không nhiễm
HP.
Những điểm mới về mặt khoa học và giá trị thực tiễn của đề tài
1.Đa ra nhận xét về nhiễm các týp HP trong UTDD nh: tỷ lệ HP
CagA (80,9%) với OR=4,68; tỷ lệ VacA (97,6%) với OR= 37,27 lần;
HP trong UTDD chủ yếu là týp I (78,6%) và thờng gặp ở týp ruột;
không gặp týp II. Đây là một trong những cơ sở để đánh giá vai trò các
týp HP trong bệnh lý UTDD và xem xét chỉ định điều trị diệt trừ HP
CagA(+) ở những BN khó tiêu không loét.
2.Đa ra nhận xét về biểu lộ protein p53 trong bệnh UTDD: p53(+) là
51,2%. Không có liên quan giữa protein p53 với bệnh UTDD. Không
có liên quan giữa nhiễm HP kết hợp với protein p53 ở bệnh UTDD.
3. UTDD còn phổ biến ở Việt nam, nhiễm HP cũng thờng gặp, đề tài
đã đóng góp những hiểu biết mới về bệnh sinh UTDD để có những

biện pháp kiểm soát căn bệnh này trong tơng lai.
Cấu trúc luận án
Luận án gồm 122 trang, với 26 bảng, 13 biểu đồ, 11 hình và 14 ảnh
minh hoạ. Có 178 tài liệu tham khảo gồm: 12 tài liệu tiếng Việt, 16 tài
liệu tiếng Pháp, 150 tài liệu tiếng Anh.
Ngoài phần đặt vấn đề và kết luận, luận án gồm 4 chơng
Chơng 1-Tổng quan 35 trang
Chơng 2-Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 17 trang
Chơng 3-Kết quả nghiên cứu 33 trang
Chơng 4-Bàn luận 33 trang

4
Chơng 1
Tổng quan
1.1.Nhắc lại một số điểm về UTDD
1.1.1.Dịch tễ học UTDD: trong 4 thập kỷ gần đây, có sự sụt giảm tỷ lệ
UTDD mới mắc tại các nớc phơng Tây và châu Mỹ nhng bệnh vẫn
là một trong những loại bệnh ung th phổ biến nhất ở châu á và Việt
nam. Bệnh thờng gặp ở lứa tuổi trung niên, ngời già, và chiếm u
thế ở nam
1.1.2.Các điều kiện tiền ung th dạ dày: loét dạ dày, viêm dạ dày,
polyp dạ dày, bệnh Menetrier, dạ dày phẫu thuật.
1.2.Vi khuẩn Helicobacter pylori: thuộc họ Helicobacteraceae, dạng
xoắn, bắt màu gram âm
1.2.1.Dịch tễ và cơ chế truyền bệnh: tỷ lệ nhiễm HP thay đổi tùy theo
từng nớc: 20-90%, vùng dịch tễ cao: châu á, Nam Mỹ, ấn độ, Trung
quốc. Ngời là nguồn chứa HP chính và cách truyền bệnh chủ yếu là
giữa ngời với nguời.
1.2.2.Cơ chế gây bệnh: Các lông ở đầu cực và dạng xoắn khuẩn giúp
cho HP xâm nhập vào niêm mạc dạ dày. Các yếu tố gây bệnh của HP

đợc chú ý nhiều nhất gồm: CagPAI, VacA, các protein tiền viêm.
1.2.3.Các phơng pháp phát hiện HP: phơng pháp xâm phạm (sử
dụng mảnh sinh thiết dạ dày): test Urease, mô bệnh học, PCR và
phơng pháp không xâm phạm: ELISA, test hô hấp
1.3.Vai trò của HP và các týp HP trong bệnh lý UTDD.
1.3.1.Mối liên quan giữa HP và bệnh UTDD: tỷ lệ nhiễm HP trong
UTDD thay đổi từ 60-95%. Nơi có tỷ lệ UTDD lớn, ngời ta phát hiện
tỷ lệ cao HP dơng tính. Các nghiên cứu ca bệnh chứng đều cho thấy
ngời nhiễm HP có nguy cơ UTDD gấp 6 lần. Có 2 loại UTDD kết hợp
vơí HP: ung th biểu mô và u lympho ác tính

5
1.3.2.Liên quan giữa týp HP có gen CagA(+) với UTDD:
Cấu trúc của CagA: Gen CagA nằm ở đầu 3 của gen CagPAI và sản
phẩm là protein CagA-yếu tố gây bệnh đợc nhắc đến nhiều nhất của
HP. Protein CagA có tác dụng kích thích bài tiết IL8, tác động đến
hiện tợng chết TB, giảm khả năng sống của TB dạ dày.
Vai trò của týp HP CagA: ngời nhiễm HP CagA(+) có nguy cơ
UTDD gấp 5-8 lần. Týp HP này gây hiện tợng viêm teo dạ dày đặc
biệt là vùng thân vị (do sản xuất IL8), DSR, LS. Đồng thời HP
CagA(+) tồn tại trong dạ dày với nồng độ lớn hơn và thời gian lâu hơn
1.3.3.Liên quan giữa týp HP VacA(+) với UTDD
Cấu trúc và chức năng của VacA: Gen VacA (vùng s, m) mã hoá
protein VacA có cấu trúc giống bông hoa 6 cánh có tác dụng: tích luỹ
VacA trong màng nhân TB tạo các hốc, tăng tính thấm màng TB với
Fe, Ni, hình thành cực anion trên lớp dính kép
Vai trò của týp HP VacA: Nhiễm HP VacAs1, CagA có nguy cơ cao
UTDD. Tại Thái lan, ấn độ: UTDD liên quan đến phân týp m2, tại
châu Phi là phân týp s1 của VacA
1.3.4.Các týp của HP.

Các týp của HP: Xiang là ngời đầu tiên phân loại HP và hiện nay HP
đợc chia thành 4 týp: Týp I: CagA(+), VacA(+); Týp II: CagA(-),
VacA(-), Týp III: CagA(-), VacA(+); Týp IV: CagA (+), VacA(-).
Liên quan giữa các týp HP với UTDD: týp I gây tổn thơng TB biểu
mô và VDD nặng(týp I có tác dụng thu hút BCĐNTT, tổng hợp và giải
phóng IL8; týp I gây rối loạn hiện tợng thực bào, kích hoạt ĐTB); týp
II chỉ đính vào TB. Týp I gây giảm bài tiết axít đến 60% và kích hoạt
các yếu tố và các gen đóng vai trò quan trọng trong sự chuyển biến ác
tính niêm mạc dạ dày.
1.4.Protein p53. Gen p53(17p13.1) mã hoá protein p53-393axit amin.
Khi bị đột biến p53 có thể mất toàn bộ 2 alen hoặc chỉ một alen bị mất

6
đi trong khi alen kia bị đột biến ở một hoặc một vài vị trí dẫn đến đến
sự tạo ra protein p53 đột biến hay MTp53.

Khi ADN của TB bị tổn thơng, làm kích hoạt protein p53 (WTp53).
WT p53 có tác dụng ngừng chu trình phân bào cho đến khi ADN đợc
sửa chữa hoặc gây hiện tợng chết tế bào theo chơng trình nếu ADN
tổn thơng không thể sửa chữa đợc vì vậy protein p53 có thể coi nh
là trạm gác của bộ gen tế bào (guardian genome.). Ngoài ra protein
p53 còn có khả năng kích hoạt hay ức chế một số gen khác.
1.5.Vai trò của protein p53 trong bệnh UTDD: Tỷ lệ biểu lộ p53
(+) thay đổi từ 26,3% đến 64% các trờng hợp UTDD (theo các
nghiên cứu của Wang, Victorzon, Munig, Maeda )
1.5.1.Trong UTDD, sự biểu lộ protein p53 liên quan đến sự lan tràn
của khối u dạ dày: p53 liên quan đến sự xâm lấn khối u theo các lớp
của thành dạ dày và di căn xa. Khi có p53 dơng tính thời gian sống
thêm của BN thờng ngắn.
1.5.2Sự xuất hiện MT p53 trong UTDD: MTp53 thờng xuất hiện ở

UTDD giai đoạn muộn và thờng gặp ở týp ruột
1.6.Nhiễm HP, sự biểu lộ protein p53 trong bệnh UTDD
1.6.1.Nhiễm HP làm mất sự ổn định bộ gen của TB chủ dẫn đến
UTDD và điều trị diệt trừ HP làm cải thiện mức độ VDD, viêm teo,
DSR, LS và sự không ổn định của bộ gen. Các BN có tổn thơng tiền
ung th thờng liên quan đến nhiễm HP CagA(+) cùng với sự không
ổn định của bộ gen, p53 làm tăng nguy cơ UTDD.
1.6.2.HP tác động vào quá trình phân bào và hiện tợng chết TB
thông qua trung gian p53. Hiện tợng chết TB tại cổ tuyến gây viêm
teo dạ dày và lâu dài dẫn đến UTDD.
1.6.3.HP bằng các con đờng khác nhau hoặc gây ra sự biểu lộ quá
mức WTp53 hoặc gây sự xuất hiện MT p53 và kết quả là tăng nguy cơ
UTDD.

7
Chơng 2
Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu
2.1.Đối tợng nghiên cứu:
Gồm 126 BN: 84 BN đợc chẩn đoán xác định UTDD qua mô bệnh
học và 42 BN VDD nhiễm HP. Tất cả BN đều đợc điều trị nội hoặc
ngoại trú tại khoa Tiêu hoá và/hoặc khoa thăm dò chức năng bệnh viện
Bạch mai từ tháng 4/2000 đến tháng 9/2004.
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh phẩm không đạt yêu cầu đặt ra.
Phân nhóm nghiên cứu: 3 nhóm
Nhóm I: 42 BN UTDD nhiễm HP
Nhóm II: 42 BN VDD nhiễm HP
Nhóm III: 42 BN UTDD không nhiễm HP
2.2.Phơng pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang mô tả và so sánh đối chứng. Cỡ mẫu
tối thiểu với nhóm UTDD là 84 (với năng lực nghiên cứu 90%, mức ý

nghĩa 5%, 1 bệnh, 1 chứng, dự kiến OR=2, HP/chứng: 65%)
2.2.1.Các bứơc tiến hành.
-Khám lâm sàng: BN đợc hỏi bệnh và khám lâm sàng toàn diện, làm
bệnh án theo mẫu nghiên cứu.
-Nội soi dạ dày tá tràng xác định tổn thơng ung th (phân loại
Borrman) hay viêm dạ dày. Sinh thiết 6-8 mảnh: 3-5 mảnh tại khối u:
nhuộm HE và hoá mô miễn dịch phát hiện protein p53, 3 mảnh ở hang
vị: mô bệnh học và xác định gen CagA, VacA theo phơng pháp PCR
-Chẩn đoán UTDD và VDD: qua mô bệnh học. áp dụng phân loại của
Lauren 1965 để xem xét mối liên quan giữa HP với 2 týp: týp ruột, týp
lan toả. Đánh giá tổn thơng niêm mạc dạ dày qua xét nghiệm mô

8
bệnh học dựa theo phân loại Whitehead 1985: viêm cấp, viêm mạn
nông, viêm mạn teo (nhẹ, vừa, nặng), DSR, LS.
-Xác định nhiễm HP qua test Urease và mô bệnh học. BN đợc coi là
có nhiễm HP khi test Urease và mô bệnh học đều cho kết quả dơng
tính
2.2.2.Xét nghiệm phát hiện gen CagA, VacA ở mảnh sinh thiết dạ
dày theo kỹ thuật khuyếch đại gen tại labo trung tâm trờng Đại học Y
Hà nội
-Chỉ có BN HP(+) thì mảnh sinh thiết mới đợc tiến hành làm PCR
xác định gen CagA, VacA.
-Mẫu sinh thiết đợc giữ trong tủ đông (-70
0
C). Tách chiết ADN từ
mảnh sinh thiết dạ dày, mồi (primer) dùng cho gen CagA, VacA và
chu trình nhiệt đợc làm theo quy trình của Yamaoka. Thành phần
trình tự mồi nh sau.
Primer Trình tự (5-3) Số

nucleotide
Gene
CagA-F
GAT AAC AGG CAA GCT TTT GAG G
22
CagA-R
CTG CAA AAG ATT GTT TGG CAG A
22
CagA
349bp
VacA-F
ATG GAA ATA CAA CAA ACA CAC
21
HP
VacA-R
CTG CTT GAA TCG GCC AAA C
19
VacA
259bp
Mảnh sinh thiết đợc nghiền nhỏ rồi cho dung dịch tách ADN vào.
ADN trong dịch đợc tủa bằng cồn tuyệt đối, ly tâm lấy cặn, rửa cặn,
làm khô và hoà tan bằng TE-dung dịch ADN để làm PCR. Dung dịch
tham gia phản ứng PCR đợc pha chế từ Ready-To-Go PCR Beads
Phản ứng đợc chạy với 35 chu kỳ, mỗi chu kỳ gồm 95
0
C/phút,
52
0
C/phút, 72
0

C/phút. Sản phẩm PCR đợc điện di ngang với agarose

9
1,5% trong TAE 1* trên máy điện di ngang Mupid II(Nhật bản). Sau
khi điện di xong, bản thạch agarose đợc nhuộm trong ethidium
bromide rồi soi dới tia UV và chụp ảnh.
Chứng dơng: HP ATCC 43504(CagA dơng tính, VacA dơng tính)
Xác định các týp HP: Týp I: CagA(+), VacA(+); Týp II: CagA(-),
VacA(-), Týp III: CagA(-), VacA(+); Týp IV: CagA(+),VacA(-)
2.2.3.Xác định sự biểu lộ protein p53 trên mảnh sinh thiết dạ dày theo
kỹ thuật hoá mô miễn dịch tại bộ môn Giải phẫu bệnh trờng Đại học
Y Hà nội
-Sử dụng các kháng thể đơn dòng kháng các kháng nguyên đặc hiệu áp
dụng cho cấc mảnh cắt mô đã chuyển đúc trong paraffin.
-Phơng pháp hoá mô miễn dịch với p53: tẩy paraffin tiêu bản, khử
peroxidase nội sinh, rửa tiêu bản bằng dung dich TrisBufferSaline, khử
các protein không đặc hiệu, các tiêu bản đợc phủ kháng thể chuột
kháng p53 của ngời, rửa trong TBS 2 lần, phủ phức hợp Avidin
Biotin, rửa TBS 2 lần, phủ dung dịch diaminobenzidine, rửa nớc,
nhuộm Hematoxylin, khử nớc, làm sạch tiêu bản, gắn lá kính rồi đọc
kết quả dới kính hiển vi quang học
-Kết quả: phản ứng dơng tính thể hiện bằng mầu nâu đỏ ở nhân tế
bào. Chứng âm là biểu mô lành tuyến dạ dày. Chứng dơng đợc xác
định bằng các trờng hợp dơng tính thật trong cùng một lô nhuộm.
Những trờng hợp dơng tính giả và âm tính giả đợc loại khỏi nghiên
cứu trong quá trình đánh giá.
2.3.Xử lý số liệu: tất cả số liệu thu đợc sẽ xử lý theo các thuật toán
thống kê y học trên máy vi tính với chơng trình EPI-INFO 6.04 của
tổ chức y tế thế giới năm 1988, và SPSS 11.0 của hiệp hội thống kê
Hoa kỳ

10
Chơng 3
Kết quả nghiên cứu
126 BN nghiên cứu gồm: 84 BN UTDD và 42 BN VDD có nhiễm HP;
Nhóm I: UTDD nhiễm HP (n=42): nam-31(73,8%), nữ:11(26,2%)
Nhóm II: VDD nhiễm HP (n=42): nam-32 (76,2%), nữ -10 (23,8%)
Nhóm III:UTDD HP(-) (n=42): nam-26(61,9%), nữ-16 (38,1%)
3.1.Nhận xét về đặc điểm nhóm BN nghiên cứu:
-Không có sự khác biệt về tuổi và giới ở 3 nhóm nghiên cứu
-Nhóm UTDD: Khối u hay gặp ở hang vị và dạng Borrman III. Theo
phân loại Lauren, týp ruột chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả 2 nhóm UTDD.
-Nhận xét về tổn thơng niêm mạc dạ dày: viêm mạn teo, DSR, LS ở
nhóm UTDD cao hơn so với nhóm VDD (P<0,05).
3.2.Nhận xét về các týp HP ở BN nhiễm HP
3.2.1.Tình trạng nhiễm HP mang gen CagA,VacA ở BN nhiễm HP
Bảng 3.1.Tỷ lệ nhiễm HP mang gen CagA, VacA ở nhóm BN HP(+)
Nhóm BN
CagA(+) CagA(-) VacA(+) VacA(-)
p
UTDD
34 (80,9%) 8(19,1%) 41(97,6%) 1(2,4%)
VDD
20 (47,6%) 22(52,4%) 22(52,4%) 20(47,6%)
<0,05

-Tỷ lệ HP CagA(+) ở nhóm UTDD (80,9%) cao hơn tỷ lệ CagA(+) ở
nhóm VDD (47,6%)(P<0,05).

-Tỷ lệ HP VacA(+) ở nhóm UTDD (97,6%) cao hơn tỷ lệ VacA (+) ở
nhóm VDD (52,3%) (P<0,05).


11
Bảng 3.2. Tỷ lệ nhiễm HP mang gen CagA, theo vị trí và hình ảnh đại
thể khối u
Khối u
CagA(+) CagA(-) VacA(+) VacA(-)
Hang vị
29 (69,1%) 5 (11,9%) 33 (78,5%) 1 (2,4%)
Thân vị
5 (11,9%) 2 (4,8%) 7 (16,7%)
Tâm vị
1 (2,4%) 1 (2,4%)
BorrmanI
3 (7,1%) 1 (2,4%) 4 (9,5%)
BorrmanII
12(28,6%) 2(4,8%) 4(9,5%)
BorrmanIII
19(45,2%) 3(7,1%) 22(52,4%)
BorrmanIV
1(2,4%) 1(2,4%)

-HP CagA(+),VacA(+) hay gặp ở vùng hang vị (29/42=69,1%,
33/42=78,5%) và khối u dạng Borrman III (19/42=45,2%,
22/42=52,4%)(p<0,05)

Bảng 3.3.Tỷ lệ HP mang gen CagA, VacA theo phân loại Lauren 1965
ở nhóm BN UTDD HP(+)

Vi thể
CagA(+) CagA(-) VacA(+) VacA(-)
P
Týp ruột
24(57,1%) 2(4,8%) 26(61,9%)
Týp lan toả
7(16,7%) 5(11,9%) 11(26,2%) 1(2,4%)
Týp hỗn hợp
2(4,8%) 1(2,4%) 3(7,1%)
U lympho
1(2,4%) 1(2,4%)
<0,05
Theo phân loại của Lauren 1965, HP mang gen CagA, VacA chiếm tỷ
lệ cao nhất ở týp ruột (57,1; 61,9%).

12
Bảng 3.4.Tỷ lệ HP mang gen CagA, VacA ở các thể viêm niêm mạc dạ
dày theo phân loại của Whitehead 1985 ở nhóm BN nhiễm HP
Viêm mạn
Nhóm bệnh
Viêm cấp
Nông Teo nhẹ Teo vừa Teo nặng
CagA(+) 2(4,8%) 8(19,1%) 16(38,1%) 8(19,1%)
CagA(-) 1(2,4%) 3(7,1%) 2(4,8%) 2(4,8%)
VacA(+) 2(4,8%) 5(11,9%) 10(23,8%) 18(42,9%) 8(19,1%)
U
T
D
D
VacA(-) 1(2,4%)

CagA(+) 3(7,1%) 6(14,3%) 5(11,9%) 5(11,9%) 1(2,4%)
CagA(-) 11(26,2%) 5(11,9%) 3(7,1%) 2(4,8%) 1(2,4%)
VacA(+) 9(21,4%) 4(9,5%) 3(7,1%) 5(11,9%) 1(2,4%)
V
D
D
VacA(-) 5(11,9%) 7(16,7%) 5(11,9%) 2(4,8%) 1(2,4%)
-BN UTDD nhiễm HP CagA(+) có tổn thơng niêm mạc dạ dày nặng
hơn (VMT-76,3%, đặc biệt VMT vừa-38,1%) so với BN VDD nhiễm
HP CagA(+)(VMT-47,8%, VMT vừa-11,9%) và BN UTDD HP
CagA(-) (VMT-9,6%,VMT vừa-4,8%) (P<0,05). Tổn thơng niêm
mạc dạ dày ở nhóm BN nhiễm HP VacA(+) nặng hơn so với nhóm BN
VacA(-)
Bảng 3.5.Liên quan giữa týp HP mang gen CagA,VacA với DSR,LS
DSR, LS
CagA(+) CagA(-) VacA(+) VacA(-)
Có 18(42,9%) 2(4,8%) 20(47,6%)
UTDD
Không 15(35,7%) 7(16,7%) 21(50%) 1(2,4%)
Có 6(14,3%) 5(11,9%)
VDD
Không 14(33,3%) 22(52,3%) 17(40,5%) 1(2,4%)
-Tổn thơng DSR, LS ở nhóm BN nhiễm HP CagA(+), VacA(+)
(18/42=42,9%; 20/42=47,6%) cao hơn so với nhóm BN HP CagA(-

13
),VacA(-)(6/42=14,3%; 5/42=11,9%). Trong nhóm VDD, tổn thơng
DSR, LS chỉ gặp ở BN nhiễm HP CagA(+),VacA(+).
-Nguy cơ tơng đối của HP mang gen CagA,VacA đợc xác định theo
bảng 3.6.và bảng 3.7: OR của CagA=ad/bc=748/160=4,68 với khoảng

tin cậy 95% là [1,80; 12,06]; OR của VacA=ad/bc=820/22=37,27 với
khoảng tin cậy 95% là [4,71-295,89]
Bảng 3.6.Tỷ suất OR với CagA Bảng 3.7.Tỷ suất OR với VacA
Bệnh Chứng Bệnh Chứng
Có phơi nhiễm
a=34 b=20
Có phơi nhiễm
a=41 b=22
Không phơi nhiễm
c=9 d=22
Không phơi nhiễm
c=1 d=20
3.2.2.Sự phân bố các týp HP trong nhóm BN nhiễm HP
Bảng 3.8. Tỷ lệ các týp HP trong nhóm BN nhiễm HP
Nhóm bệnh
Týp I Týp II Týp III Týp IV
p
UTDD
33 (78,6%) 1(2,4%) 8(19,1%)
VDD
14(33,3%) 14(33,3%) 6(14,3%) 8(19,1%)
<0,05
-Trong nhóm UTDD, týp I chiếm tỷ lệ cao nhất (78,6%.). Không gặp
týp II. Ngợc lại trong nhóm VDD týp I và týp II chiếm tỷ lệ 33,3%.
-Không có sự khác biệt về sự phân bố các týp HP theo vị trí khối u và
hình ảnh đại thể khối u
Bảng 3.9.Tỷ lệ các týp HP theo phân loại Lauren 1965 ở nhóm UTDD
Vi thể
Týp I Týp II Týp III Týp IV
P

Týp ruột
25(59,5%) 1(2,4%)
Týp lan toả
5(11,9%) 7(16,7%)
Týp hỗn hợp
2(4,8%) 1(2,4%)
U lympho
1(2,4%)
<0,05

14
Týp I gặp nhiều nhất ở UTDD týp ruột (59,5%). Chỉ có một trờng
hợp u lympho và trờng hợp này nhiễm HP týp I
Bảng 3.10.Sự phân bố các týp HP theo tổn thơng niêm mạc dạ dày.
Viêm mạn
Nhóm bệnh
Viêm cấp
Nông Teo nhẹ Teo vừa Teo nặng
Týp I 0 3(7,1%) 8(19,1%) 15(35,7%) 7(16,7%)
Týp II 0 0 0 0 0
Týp III 1(2,4%) 0 0 0 0
U
T
D
D
Týp IV 0 2(4,8%) 2(4,8%) 3(7,1%) 1(2,4%)
Týp I 0 6(14,3%) 2(4,8%) 5(11,9%) 1(2,4%)
Týp II 8(19,1%) 4(9,5%) 1(2,4%) 1(2,4%) 0
Týp III 5(11,9%) 0 1(2,4%) 0 0
V

D
D
Týp IV 1(2,4%) 1(2,4%) 4(9,5%) 1(2,4%) 1(2,4%)
-BN nhiễm HP týp I có tổn thơng niêm mạc dạ dày nặng: tỷ lệ viêm
teo cao hơn so với nhiễm HP týp khác và cao hơn hẳn so với nhóm
VDD. Týp II chỉ gặp ở nhóm VDD và liên quan đến hiện tợng viêm
cấp (19,1%).
Bảng 3.11.Sự phân bố DSR, LS ở nhóm BN nhiễm HP
UTDD VDD
Týp

I II III IV I II III IV
DSR
10 0 2 8 4 0 1 1
LS
8 0 1 1 1 0 1

15
Tỷ lệ DSR, LS gặp nhiều nhất ở BN nhiễm HP týp I (10/42=23,8%,
8/42=9,1%), sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê
3.3.Nhận xét về sự biểu lộ protein p53, nhiễm HP trong bệnh
UTDD
3.3.1.Nhận xét về sự biểu lộ protein p53 ở nhóm UTDD
-Tỷ lệ biểu lộ protein p53(+) ở 84 BN UTDD qua xét nghiệm hoá mô
miễn dịch là 43/84=51,2%.
-Tỷ lệ p53(+) ở lứa tuổi dới 65 (32/58=55,2%) cao hơn so với lứa tuổi
trên 65 (11/26=42,35).
-Tỷ lệ p53(+) ở nam giới (36/57=63,2%) cao hơn so với nữ giới
(7/27)(p<0,05).
Bảng 3.10. Tỷ lệ p53(+) theo vị trí và hình ảnh đại thể khối u

Khối u P53(+)
n=43
P53(-)
n=41
P
Hang vị 30 36
Thân vị 11 4
Vị trí
Tâm vị 2 1
Borrman I 2 9
Borrman II 11 14
Borrman III 28 17
Đại thể
Borrman IV 2 1
NS
-Không có sự khác biệt về tỷ lệ p53(+) theo vị trí và hình ảnh đại thể
khối u (p>0,05). Tỷ lệ protein p53(+) chỉ gặp ở 45,5% (30/66) các
khối u hang vị trong khi đó các khối u thân vị tỷ lệ này là 73,3%, khối
u tâm vị: 66,7%.

16
Bảng3.11.Sự biểu lộ protein p53 theo cấu trúc vi thể khối u
Vi thể
P53(+)
N=43
P53(-)
N=41
P
Týp ruột (n=49)
30 19

Týp lan toả
(n=25)
11 14
Týp hỗn hợp
(n=9)
2 7
U lympho
0 1
<0,05
Protein p53(+) chiếm tỷ lệ cao ở týp ruột (30/84=35,7%).Có một
trờng hợp u lympho nhng không phát hiện thấy p53
Bảng 3.12.Sự biểu lộ protein p53 theo tổn thơng niêm mạc dạ dày
Tổn thơng
P53(+)
n=43
P53(-)
n=41
p
Viêm cấp (n=4)
1 3
Nông (n=13) 6 7
Teo nhẹ(n=20) 9 11
Teo vừa(n=33) 21 12
Viêm
mạn
n=80
Teo nặng(n=14) 6 8
NS
DSR (n=37)
12 25

LS (n=18) 6 12
<0,05

17
-Sự biểu lộ protein p53(+) thờng gặp ở nhóm viêm mạn teo nhng sự
khác biệt này không có ý nghĩa thống kê
-ở tổn thơngDSR, tỷ lệ biểu lộ p53(+): 12/37=32,4%. ở tổn thơng
LS tỷ lệ biểu lộ p53(+) là 6/18=33,3%
3.3.2.Nhận xét sự biểu lộ protein p53, nhiễm HP ở BN UTDD
Bảng 3.13.Tỷ lệ nhiễm HP, P53 ở nhóm UTDD

HP(+) HP(-)
P
P53(+)
18 25
P53(-)
24 17
NS
-Nhóm UTDD HP(+), tỷ lệ p53(+) là 42,9% (18/42), còn nhóm UTDD
HP(-), sự biểu lộ protein p53(+) tại các mô ung th là: 59,5%(25/42).
Không có sự khác biệt về tỷ lệ p53(+) giữa 2 nhóm UTDD HP(+) và
UTDD HP (-)
Bảng 3.14.Tỷ lệ nhiễm HP, p53 với tổn thơng vi thể khối u và DSR,LS

Tổn thơng
HP+,P53+ HP+,P53- HP-,P53+ HP-,p53-
Týp ruột
12 10 6 11
Týp lan toả
4 9 9 3

DSR
12 20 2 13
LS
6 3 6 3
-Không có sự khác biệt về tổn thơng vi thể khối u, tỷ lệ DSR, LS ở
các nhóm BN.

18
Chơng 4
Bn luận
4.1.Nhận xét về các týp HP trong nhóm BN nhiễm HP
4.1.1.Tình trạng nhiễm HP mang gen CagA, VacA trong UTDD.
4.1.1.1.Tỷ lệ nhiễm HP mang gen CagA, VacA trong UTDD.
-Trong nghiên cứu chúng tôi, CagA(+): 80,9%, VacA: 97,6%. Kết quả
này cao hơn so với T.Long, NVThịnh, nhng tơng đơng với các tác
giả khác trên thế giới (Konturek, Mitsumo, Evan, ZhiJunPan):
CagA(+) trong UTDD: tỷ lệ 60-100%. Điều này đợc giải thích bởi tỷ
lệ UTDD, HP thay đổi tuỳ theo địa d.
-Hầu hết các nghiên cứu ca bệnh chứng (Konturek, Polli) đều nhận xét
CagA(+) trong UTDD cao hơn so với nhóm chứng.Trong nghiên cứu
của chúng tôi, OR của CagA là 4,68, kết quả này phù hợp với Chow,
Konturek (OR CagA=8,51), Worth: OR với CagA=6, Kikuchi: OR với
CagA=14,6. Tuy nhiên vai trò gây bệnh của CagA còn phụ thuộc vào
miễn dịch cơ thể chủ, thay đổi về gen.
-BN nhiễm HP VacA(+) trong nghiên cứu này có nguy cơ UTDD là
37,27. Figueroa: 97%UTDD VacA(+), VanDoorn còn phân tích đợc
các phân týp của VacA trong UTDD (m1 gặp chủ yếu trong UTDD),
Israel gặp chủ yếu s2 trong UTDD. Đây là một hạn chế trong nghiên
cứu mà chúng tôi cha có điều kiện phân tích các phân týp VacA
4.1.1.2.Tỷ lệ nhiễm HP mang gen CagA, VacA với khối u dạ dày:

-Chúng tôi nhận thấy HP CagA, VacA chủ yếu gặp ở vùng hang vị
(69,1%; 78,6%), điều này phù hợp với nhận xét của Grimley, Chow,
Kikuchi. Các tác giả cho rằng nhiễm HP CagA(+) gây viêm teo niêm
mạc dạ dày và tăng nguy cơ UTDD đoạn xa.
-Xếp loại cấu trúc khối u theo Lauren, CagA(+) trong nghiên cứu của
chúng tôi gặp chủ yếu ở týp ruột (24/26=70,5%). Nhận xét này phù

19
hợp với Shimomyama, Handa, Blasser, Parsonnet. Điều này chứng tỏ
HP có vai trò khác nhau trong các týp UTDD: CagA(+) liên quan đến
UTDD týp ruột và đoạn xa, trong khi đó nhiễm HP CagA(+) lại không
có vai trò trong UTDD týp lan toả
4.1.1.3.Tỷ lệ nhiễm HP mang gen CagA, VacA với tổn thơng niêm
mạc dạ dày:
- Các tác giả trên thế giới nhận xét nhiễm HP CagA(+) (phát hiện qua
test ELISA) thờng phối hợp với VDD nặng, đồng thời týp HP này di
chuyển và tồn tại trong TB biểu mô dạ dày với nồng độ vi khuẩn gấp 5
lần so với týp HP CagA(-) vì vậy nhiễm HP CagA(+) có nguy cơ cao
UTDD. Một nghiên cứu gần đây công bố tỷ lệ CagA(+) nh sau: ở
vùng niêm mạc lành-34,1%, vùng VDD-50,8%, ở vùng có viêm teo và
LS-75%. Nghiên cứu của chúng tôi cũng nhận thấy: trong nhóm
UTDD CagA(+) thờng phối hợp với viêm teo niêm mạc dạ dày
(76,3%) đặc biệt là viêm mạn teo vừa (38,1%).
Pillotto nhận thấy viêm teo dạ dày, DSR thờng gặp ở BN nhiễm HP
CagA(+), và trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ DSR, LS (42,9%)ở
nhóm UTDD CagA(+) cao hơn nhiều so với nhóm VDD (14,3%).
Figueroa cũng cho nhận xét tơng tự.
Nghiên cứu của chúng tôi ủng hộ kiến nghị là với các BN khó tiêu có
CagA(+) qua test ELISA, việc điều trị diệt trừ HP là cần thiết, đồng
thời nên sử dụng xét nghiệm phát hiện CagA ở các BN có rối loạn tiêu

hoá hay VDD.
-Chúng tôi cha có điều kiện phân tích các phân týp của VacA. Nghiên
cứu của Atherton, Noguieira nhận thấy s1a, m1 thờng phối hợp với
VDD, DSR, LS nhiều hơn s1b,s2 hay m2.
4.1.2.Nhận xét về sự phân bố các týp HP trong nhóm BN có nhiễm
HP
-Trong nghiên cứu của chúng tôi, týp HP thờng gặp nhất trong UTDD
là týp I (73,8%), không gặp trờng hợp nào của týp II , trong khi đó

20
týp II chiếm tỷ lệ 33,3% ở nhóm VDD. Kết quả này tơng tự với
Figueroa (Chile): Týp I: 93%, týp II: 0%(týp II ở VDD:17%).
Hidekazu, Blaser, Covacci cũng công bố kết quả tơng tự: týp I chiếm
u thế trong UTDD, không gặp trờng hợp nào týp II.
Nh vậy với nghiên cứu ban đầu này chúng tôi ủng hộ giả thuyết cho
rằng các BN nhiễm HP CagA(+),VacA(+) có nguy cơ UTDD cao.
-Chúng tôi nhận thấy: týp I gây tổn thơng niêm mạc dạ dày (Viêm
mạn teo:71,4%) nặng hơn và tỷ lệ DSR, LS (23,8%; 19,1%) cao hơn so
với týp III,IV. Theo Gudlaugsdottir: Týp I liên quan chặt chẽ với VDD
nặng và giảm bài tiết axit. Basso: týp I thờng thấp ở nhóm VDD đơn
thuần so với nhóm UTDD.
Chúng tôi giả thuyết rằng týp HP mang gen CagA, VacA chỉ là điều
kiện cần nhng cha đủ để phát triên thành UTDD: Nhiễm HP mang
gen CagA,VacA gây VDD (do kích thích bài tiết IL8) dẫn đến DSR, LS
và hậu quả cuối cùng là UTDD; nhiễm týp HP mang gen CagA, VacA
gây giảm bài tiết axit (60%), tác động đến hiện tợng tăng sinh TB
biểu mô dạ dày, tác động lên cơ thể chủ giải phóng IL1 beta làm quá
trình viêm teo dạ dày diễn ra nặng hơn. Nh vậy týp HP mang gen
CagA, VacA bằng các con đơng khác nhau trực tiếp hay gián tiếp làm
tăng nguy cơ UTDD gấp 50 lần so với ngời không nhiễm HP.

4.2.Nhận xét sự biểu lộ protein p53, nhiễm HP trong bệnh UTDD.
4.2.1.Sự biểu lộ protein p53 trong UTDD.
-Trong 84 BN UTDD của chúng tôi, tỷ lệ p53(+) là 51,2%. Kết quả
này phù hợp với các nghiên cứu (Yonemura, Maehara, Wang, Maeda)
trên thế giới: p53(+) thay đổi từ 40-60%.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ p53(+) hay gặp ở lứa tuổi dới
65, và nam giới. Noda, Lee, Monig cũng cho nhận xét tơng tự. Tuy
nhiên Kakeji và Maehara lại cho rằng tỷ lệ biểu lộ p53(+) ở các lứa
tuổi là nh nhau

21
-Chúng tôi không nhận thấy có sự liên quan giữa sự biểu lộ protein
p53 với vị trí khối u, tuy nhiên các khối u vùng thân vị (73,3%), tâm vị
(66,7%) có tỷ lệ p53(+) cao hơn so với khối u vùng hang vị.
Monig, Noda cho rằng p53(+) chủ yếu ở khối u đoạn trên dạ dày.
Maehara, Kakeji lại nhận thấy p53(+) chủ yếu ở khối u đoạn đuới dạ
dày. Điều này cho thấy bệnh sinh UTDD rất phức tạp, chịu ảnh hởng
của nhiều yếu tố: khối u vùng hang vị thờng chịu tác động của HP,
trong khi đó các khối u vùng thân vị, tâm vị lại ít liên quan đến HP và
một trong các yếu tố tác động có thể là p53.
-Shiota cho rằng sự biểu lộ protein p53 liên quan đến tổn thơng vi thể
khối u và thời gian sống thêm của BN. Chúng tôi nhận thấy p53(+) chủ
yếu ở týp ruột (30/84=35,7%). Maeda, Noda, Yasuni, Lauren, Ochia,
Maeda cũng cho kết quả tơng tự: p53(+) chủ yếu ở týp ruột với tỷ lệ
thay đổi từ 25-80%.
Nhận xét về ý nghĩa của sự biểu lộ protein p53 trong UTDD, Lee công
bố kết quả: 25% týp ruột có p53(+), 17% týp lan toả có p53(+), 15%
týp hỗn hợp có p53 (+) nhng BN UTDD týp lan toả có p53(+) thì thời
gian sống thêm ngắn hơn trong khi đó UTDD týp ruột mặc dù có tỷ lệ
p53(+) cao hơn nhng không ảnh hởng đến thời gian sống thêm của

BN.Vì vậy tác giả khuyên rằng khi BN UTDD lan toả có p53(+) nên
cắt bỏ hoàn toàn dạ dày. Gỉai thích hiện tợng này, các tác giả cho
rằng các týp UTDD khác nhau có con đờng khác nhau dẫn đến
UTDD: UTDD týp ruột chịu ảnh hởng nhiều của nhiễm HP, quá trình
nhiễm HP kéo dài, dẫn đến thay đổi về gen, rối loạn hệ thống miễn
dịch của cơ thể chủ. Trong khi đó UTDD týp lan toả chịu ảnh hởng
của yếu tố gia đình và di truyền (gen gây ung th và gen ức chế phát
triển ung th). Wu đã công bố kết quả: trong UTDD giai đoạn sớm-
p53(+) thấp ở UTDD týp lan toả (16,7%) so với 47,8% ở UTDD týp
ruột còn trong UTDD giai đoạn muộn tỷ lệ p53(+) cao ở týp lan toả
(48,5%) và tăng ít hơn ở UTDD týp ruột. Nh vậy có thể thấy rằng p53
là hiện tợng xuất hiện sớm ở UTDD týp ruột và muộn ở UTDD lan
toả. Nghiên cứu của chúng tôi không gặp trờng hợp nào UTDD

22
sớm để có thể đánh giá về điều này.
-Các nghiên cứu trên thế giới nhận tháy p53 xuất hiện trên khoảng
>30% DSR, LS. Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tơng tự: trong
nhóm UTDD p53(+) thì tỷ lệ DSR là 27,9%, LS là 13,9%. Brito, Shiao:
p53(+) 37,5% có DSR, Wu: p53 (+)33,8% có DSR
4.2.2.Sự biểu lộ protein p53, nhiễm HP trong UTDD
-Trong nghiên cứu của chúng tôi: nhóm UTDD HP(+) có 42,9%
p53(+), UTDD HP(-) có 59,5% p53(+). Kết quả của này phù hợp với
nghiên cứu của Baas: UTDD HP(+) có 43,5% p53(+), UTDD HP(-) có
67,7%p53(+). Maeda: UTDD HP(+) có 41%p53(+), UTDD HP(-) có
52,4%p53(+).
Chúng tôi ủng hộ giả thuyết HP và p53 là 2 yếu tố độc lập với nhau
trong bệnh sinh UTDD. Tỷ lệ DSR, LS trong nghiên cứu của chúng tôi
không khác nhau ở các nhóm BN.
-Tuy nhiên về sự biểu lộ protein p53, nhiễm HP trong UTDD còn rất

phức tạp và các ý kiến đa ra rất mâu thuẫn nhau
+Kodama nghiên cứu trên khi có nhiễm HP và không nhiễm HP đã
đa ra nhận xét: p53 xuất hiện sau một thời gian dài nhiễm HP và thay
đổi p53 là một bớc quan trọng của quá trình ác tính hoá ở niêm mạc
dạ dày có nhiễm HP.
+Fox,Kurosawa: tác dụng của HP lên bệnh sinh UTDD thông qua các
sản phẩm của gen p53, p21, p27, bcl2, bax. HP là yếu tố đầu tiên gây
nên VDD, cùng với tác động của p53 sau một thời gian dẫn đến hậu
quả UTDD.
+Ngợc lại Shirin cho rằng: HP làm tăng quá trình chuyển từ G1 sang
G2M (các điểm của chu kỳ phân bào) theo một cơ chế độc lập với p53
(liên quan đến p27)



23
Kết luận
Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu trên 126BN: 84 BN UTDD (42 BN
UTDD nhiễm HP và 42 BN UTDD không nhiễm HP) và 42 BN VDD
nhiễm HP , đi đến một số kết luận nh sau
1.Tỷ lệ HP CagA(+) là 80,9%, HP VacA(+) là 97,6% ở BN UTDD
nhiễm HP. Nhiễm HP CagA(+) có nguy cơ UTDD gấp 4,68 lần, nhiễm
HP VacA(+) có nguy cơ UTDD gấp 37,27 lần so với BN nhiễm HP
không mang gen CagA, VacA.
-HP CagA(+), VacA(+) chiếm tỷ lệ cao nhất ở vùng hang vị (69,1 và
78,6%) và thờng gặp ở khối u dạ dày loại Borrman III (45,2 và 54%).
HP CagA(+) gặp chủ yếu ở UTDD týp ruột. HP CagA(+) liên quan
chặt chẽ đến hiện tợng viêm teo niêm mạc dạ dày và tổn thơng DSR,
LS.
-Có sự liên quan giữa týp HP với bệnh UTDD. Týp I liên quan chặt

chẽ với UTDD (78,6%) ( VDD týp I là 33,3%) và gặp chủ yếu ở
UTDD týp ruột. Không gặp týp II của HP trong UTDD ( VDD là
33,3%). Có mối liên quan giữa týp I của HP với tổn thơng niêm mạc
dạ dày: týp I thờng gây nên viêm teo niêm mạc dạ dày kết hợp với
DSR, LS.
2.Sự biểu lộ protein p53 và nhiễm HP trong bệnh UTDD.
-Tỷ lệ protein p53(+) là 51,2% ở các BN UTDD, thờng gặp ở lứa tuổi
dới 65 và ở nam giới.
-Không có liên quan giữa protein p53 với vị trí và tổn thong đại thể
khối u. Protein p53 hay gặp ở UTDD týp ruột (35,7%).
-Không có liên quan giữa nhiễm HP kết hợp với protein p53 trong
bệnh UTDD. ở nhóm BN UTDD nhiễm HP tỷ lệ protein p53(+) thấp
hơn (42,9%) so với nhóm BN UTDD không nhiễm HP (59,5%), tuy
nhiên sự khác nhau này là không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
Không có sự khác biệt về tổn thơng vi thể của khối u giữa các nhóm.

24

ý kiến đề xuất
Qua các kết quả thu đợc trong luận án này, chúng tôi xin đề xuất hai
ý kiến cụ thể nh sau.
1. Vai trò của HP trong bệnh UTDD đã đợc nhiều nghiên cứu
công nhận tuy nhiên việc điều trị diệt trừ HP hay tiêm phòng
văcxin đối với HP trên diện rộng đòi hỏi kinh phí lớn, rất khó
áp dụng kể cả ở các nớc phát triển. Hơn nữa không phải tất
cả các BN nhiễm HP đều mắc bệnh UTDD, loét dạ dày tá
tràng. Vì thế việc điều trị diệt HP chỉ nên áp dụng ở những BN
nhiễm týp HP có độc lực cao, xác định những ngời có nguy
cơ cao UTDD, để có chiến lợc ngăn ngừa căn bệnh UTDD
trong tơng lai. Chúng tôi đề nghị nên tiến hành xét nghiệm

phát hiện CagA ở những bệnh nhân khó tiêu không loét, và
tiến hành điều trị diệt trừ HP cũng nh có kế hoạch theo dõi
các bệnh nhân bằng phơng pháp nội soi để có thể phát hiện
sớm ung th dạ dày
2. Nên nghiên cứu xác định WTp53 (protein 53 hoang dã) và
MTp53 (protein p53 đột biến) bằng kỹ thuật phân tích trình từ
gen trong UTDD giai đoạn sớm hay giai đoạn muộn và theo
dõi những BN UTDD có p53(+) để xem xét về vai trò yếu tố
tiên lợng của p53 trong UTDD.