Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc tiêm đông khô methyl prednisolone natri succinat quy mô công nghiệp

:
UBND TiNH BiNH Q|NH

CmfdNG TRiNH KHCN CA'p NHA Nl/dC KCIO

BAO CAO T 6 N G H 0 P
KiT QUA KHOA HQC C 6 N G N G H | D U AN

HOAN THBlN QUI TRbfH C6NG N G H | SAN XUAT THUdc TI£M

D6NG K H 6 METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT QUY M 6
C6NGNGHI|P
KC10.DA04/06-10

Va quan chti tri dii an:
CONG TY D U O C - TRANG THIET BI Y Xi' BINH Dpffl
Chu nhi$m d l tki/dif im
TS. LE CONG NHlfdNG

QUY NHdN - 2010


BO KHOA HOC VA CONG NGHE

UBND TINH BINH DINH

CHUONG TRINH KHCN CAP NHA Nl/6C KC 10

BAO CAO TONG HOP
KET QUA KHOA HQC CONG NGHE DE TAI/DU AN

HOAN THIEN QUI TRINH CONG NGHE SAN X U A T THUOC
TIEM DONG KHO METHYLPREDNISOLON NATRISUCCINAT
QUY MO CONG NGHIEP
KC10.DA04/06-I0

•hu tri du an

Chu nhiem du an

;/TdNGGlAMEK5c
' TdNGOlAMDdC

TS. LE CONG N H U O N G

Ban chu nhiem chuang trinh

Bo Khoa hoc va Cong nghe

QUY N H O N - 2 0 1 0

g?T5


UBND TINH BINH D^JH

CONG HOA XA HOI CHU NGHIA VIET NAM

CTY DUOC - TTBYT BD

Dpc lap - Ty do - Hanh phuc

BAO CAO THONG KE
KET QUA T H U C HIEN DE TAI/DU' AN SXTN
I. THONG TIN CHUNG
1. Ten de tai/dy an; "Hoan thien quy trinh cong nghe sdn xuat thuoc tiem dong
kho methylprednisolon natrisuceinat quy mo cong nghiep^
Ma sd de tai, dy an: KC10.DA04/06-10
Thuoc Chuomg trinh: Nghien ciru ung dung va phat trien cdng nghe phuc vu
bao ve, chdm soc vd nang cao sue khde cdng ddng.
Md so chuang trinh: KC 10
2. Chij nhiem de tai/dy an:
Hpvdten: LE CONG N H U Q N G
Ngay, thang, nam sinh: 1963

Nam/Nil: Nam

Hpc ham, hgc vi: Tien sT Dugc hoc
Chirc vu:

Phd Tdng Giam Ddc

Dien thoai:
Td chirc: 056.3646178. Nha rieng: 056.3824624. Mobile: 0935268568.
Fax: 056.3846846. E-mail:
Ten td chiic dang cdng tac: Cdng ty Dugc - TTBYT Binh Djnh
Dia chi td chuc: 498 Nguyen Thai hgc - Quy Nhon - Binh Djnh
Dia chi nha rieng: 31 Tang Bat Hd - Quy nhan - Binh djnh
3. Td chirc chii tri de tai/dy an:
Ten td chiic chu tri dl tai: CONG TY DUOC - TTBYT BINH DINH

Dien thoai: 056.3847098. Fax: 056.3846846 E-mail: ctyduocbd(3)dng.vnn.vn
Website: www.bidiphar.com
Dja chi: 498 Nguyen Thai hgc — Quy Nhom - Binh Djnh
Hp va ten thu trudng to chuc: NGUYEN VAN QUA
Sd tai khoan: 580.10.00.000.512.
Ngan hang: Ddu Tu & Phat Trien Chi Nhanh Binh Dinh
Ten CO quan chii quan dl tai: UBND TINH BINH DINH


II. TINH HiNH THlTC HIEN
1. Thai gian thyc hien de tai/dy an:
- Theo Hgp ddng da ky kit: tir thang 01/2008 din thang 12/2010
- Thuc tl thuc hien: tir thang 05/2007 din thang 03/ndm 2010
- Dugc gia han (neu cd):
- Ldn 1 tir thang 12 nam 2009 din thang 03 nam 2010
2. Kinh phi va sir dung kinh phi:
a) Tdng sd kinh phi thuc hien: 7.298,569 tr.d, trong dd:
+ Kinh phi ho trg tir SNKH:

2.200,00 tr.d.

+ Kinh phi tu cac ngudn khac: 5.098,569 tr.d.
+ Ty le va kinh phi thu hdi ddi vdi du an (neu co): 65% so vdi kinh phi ho trg tu
ngan sach SNKH
b) Tinh hinh cap va sir dung kinh phi tu ngudn SNKH:
Theo ke hoach
Thuc te aat dupe
Thdi gian
Kinh phi
Thdi gian

Kinh phi
(Thang,
(Thang, nam)
(Tr.d)
(Tr.d)
nam)
1
2008
1200
2008
1200
2
2009
2009
900
900
c) Ket qua su dung kinh phi theo cac khoan chi:
So
TT

Ghi cha
(Sd de nghi
quyet todn)

Don vi tinh: Trieu ddng
Sd
TT
1
2
3

4
5
6
7

Npidung
cdc khoan chi

Thuc te dgt dupe

Theo ke hogch
Tdng

SNKH

Thiet bj, mdy mdc 1.989,718
700
mua mdi
Nha xudng xay
150
0
dung mdi, cai tao
Kinh phi hd trg
1.000
800
cong nghe
Chi phi lao dgng
439,760 131,760
2.818,864 392,240
Nguyen vat lifu,

nang lugng
0
0
Thue thiet bi, nha
xudmg
900,787
Khac
176
7.298,569
2.200
Tong cong

Ngudn
Tdng
SNKH
khac
1.289,718 10.676,141
700

Ngudn
khac
9.976,141

150

150,00

0

150

200

1.000,00

800

200

307,440
2.426,624
0

337,440 131,760
205,601
2.734,954 •i'il,lAti 1M1,1\A
0

724,787
727,932
5.098,569 15.626,467

0

0

551,932
176
2.200 13.425,338

- Ly do thay doi (neu co): Thyc te chi cua ngudn khac (nguon vdn ty cd cua cdng
ty cao horn ke hoach ban dau do cd mua them 1 may ddng khd cong suit ldn dl
phuc vu san xuat.
3. Cac van ban hanh chinh trong qua trinh thyc hien de tai/dy an:

.sa

So, th&igian ban
TT
hdnh vdn bdn
1 921/QD-BKHCN
ngay 06 thang 06
nam 2007

Ghi chu

Ten vdn bdn

Phe duyet Danh muc dy an
san xuat thu nghiem thudc
cac chuong trinh khoa hgc vd
cdng nghe trgng diem cap nha
nudc giai doan 2006-2010 dl
xet chgn giao tryc tiep thuc
hien trong ke hpach nam
2007
1540/QD-BKHCN
Phe duyet cac td chuc, ca
ngay 31 thdng 07

nhan trung tuyen chu tri thyc
nam 2007
hien cac dy an SXTN nam
2007
2733/QDBKHCN
Phe duyet kinh phi 4 dl tdi, 2
ngay 16 thdng 11
du an SXTN bat dau thuc
nam 2007
hien nam 2007 thupc chuong
trinh KH&CN trgng diem cap
nha nudc giai doan 20062010
04/2007/HD-DACT- Hgp ddng nghien cim khoa
KC 10.04/06-10
hpc va phat trien cdng nghe
ngay 24 thang 03
nam 2008
784/CTDngay 17
Cdng van xin lui thdi diem
thang 10 ndm 2009
ket thiic du an
2956/QDBKHCN
Viec dieu chinh thdi gian
ngay 22 thang 12
thuc hien du an
nam 2009
KC.10.DA04/06-10

2

3

4. To chu-c phoi hap thyc hien de tai, dy an:

s6
TT
1

Ten to chirc Ten to chiec da
ddng ky theo tham gia thuc
Thuyet minh
hien
Khong
Khdng

Npi dung
tham gia
chu yeu

Sdn phdm
cha yeu
dat duac

Ghi
chu*


5. Ca nhan tham gia thire hien de tai, Aa
Ten
Ten cd nhdn

s6 ddngcd nhan
ky theo
da tham gia
TT
Thuyet minh
thuc hien
1 Le Cong
Le Cong
Nhudng
Nhudng
2
Bdnh Thj Nggc Bdnh Thj Nggc
Quynh
Quynh
3 Ha van Cudng
Ha van Cudng

4

Mai Tong Ba

Mai Tdng Ba

5

Nguyen Van
Long

Nguyen Van
Long

6

Ta Thi Thuy
Hudng

7

Ly Thi My
Dung

8

Phan Thj My
Hodng

an:
Npi dung
tham gia
chinh
Chu nhiem

Sdn phdm
chu yeu dat
duac

Ghi
chd*

Thuky

Cdng thirc
Nghien cuu
ky thuat ddng va ky thuat
dong kho
khd
Day chuyen
Hoan chinh
cdng nghe
cdng nghe
sdn xuat
Danh gid tinh Ket qua
danh gia
an loan san
pham
Quy trinh SX Quy trinh
SX, Ho so
Tham djnh
quy trinh
tham dinh
Hd so theo
Theo doi do
doi dp dn
dn djnh san
djnh
pham d dieu
kien lao hda
Hd so theo
Theo doi dp
ddi dp dn
dn djnh san

dinh
pham d dieu
kien thuc

6. Tinh hinh hgp tac qudc te:
So
TT

Theo ke hogch
Khdng

Thuc te dgt dupe
Khdng

Ghi
chu*


7. Tinh hinh to chirc hoi thao, hoi nghj:
Sd
TT

Theo ke hogch
(Not dung, thai gian, kinh
phi, dia diem )

1

Hdi thao gidi thieu san
pham, nam 2009,

20.000.000 vnd
2

Thuc te dgt dupe
(Ndi dung, thai gian,
kinh phi, dia diem )
Tham gia hgi thao:
"Hgp tac khoa hgc cdng
nghe giira Vien ~
Trugng - Doanh nghiep
san xuat va Kinh doanh
dugc pham" thang
8/2008
Tham gia trien lam giai
thieu san pham Hdi nghi
Techmart Viet Nam
ASEAN +3 nam 2009

Ghi chii*

8. Tdm tat cac ndi dung, cong viec chii yen:

S6
TT
I

Cdc npi dung, cong viec
chuyeu
(Cdc mdc ddnh gid chii yeu)

2

Thiet ke tdi uu hda cdng thuc
va cac thdng sd ky thuat ddng
khd
Xdy dung quy trinh san xuat

3

Tham djnh quy trinh san xudt

4

Ddnh gia do dn djnh d dieu
kiln lao hda

5

Danh gia dp dn dinh d dieu
kien thuc

6

Ddnh gia tinh an toan san

pham

Th&igian
(Bat ddu, kit thiic
- thdng ... ndm)

Thuc te
Theo ke
hoach
dat duoc
05/2007
12/2007
den
den
05/2008
05/2008
05/2007
12/2007
den
din
05/2008
05/2008
12/2007
05/2007
den
den
05/2008
05/2008
07/2007
03/2008
den
den
12/2009
12/2008
03/2008
07/2007

den
den
12/2009
03/2010
06/2009
06/2009
den
den
10/2009
10/2009

Ngudi,
CP quan
thifc hien
Ds. Ha van
Cudng
Ds. Mai
Tdng Ba
Ds. Ta Thj
Thuy Hudng
Ds. Ly Thi
My Dung
Ds. Phan
Thi My
Hodng
PGS
Nguyin Van
Long

HI. SAN P H A M KH&CN CUA DE TAI, DU AN

1. San pham KH&CN da tao ra:
a) San pham Dang 1:

s6
TT
I

2

Ten sdn phim vd
Ban
chi tieu chat lupng
vj do
chuyeu
Quy trinh cdng
Bd
nghe san xuat
thudc tiem ddng
khd Methyl
prednisolon natri
succinat 40mg/lp
Bd
Tieu chuan san
xuat thuoc tiem
ddng kho Methyl
prednisolon natri
succinat 40mg/lp

So lupng

Theo ke
hogch

Thuc te
dgt duac

01

01

01

01

0

01

b San Dham Dang 11:

sS
TT
1

Ten sdn pham
San pham thudc tiem
ddng khd Methyl
prednisolon natri

succinat 40mg/lg
(SOU MEDON 40)

Yeu cdu khoa hpc
cdn dat
Thuc te
Theo ke
dat duoc
hoach
1.000.000 lg
1.000.000 lg

Ghi chii

c) San pham Dang III:

sS
TT
1

2

3

Ten sdn phdm
Bao cao theo doi do dn
dinh san pham a dieu
kien lao hoa
Bao cao theo doi do dn
djnh san pham d dieu

kien thuc
Kit qua danh gia tinh an
toan ciia san pham

Yeu cau khoa hpc
can dgt
Thuc te
Theo
ke hoach
dat duoc
01
01

01

01

01

01

So luang,
nai cong bd
(Tap chi, nhd
xudt bdn)


Tap chi Y
Duac hpc
qudn su, tr.

5-10
(2008)

4

Tdi uu hda quy trinh
san xuat thuoc tiem
ddng khd
Methylprednisolon
natrisuceinat
d) Ket qua dao tao:

Ghi chd
Solupng
(Thdi gian
Thuc te dat
Theo ke
ket thiic)
hoach
dugc
I
0
0
Thac sy
Ndm 2008
I
0
2
Tien sy
d) Tinh hinh dang ky bao hd quyin so hChi cdng nghiep, quyen ddi vdi gidng cay

s6

TT

Cap dao tgo, Chuyen
ngdnh ddo tgo

Ghi chd
(Thdi gian
ket thiic)
Bao ho nhan
hifu hang
1
0
1 SOLI MEDON
hda
e) Thong ke danh muc san pham KHCN da dugc irng dung vdo thuc tl
Sd
TT

Ten sdn phdm
dang ky

Ket qua
Thyc te
Theo
ke hoach
dat duoc

Dia diem
(Ghi ro ten, dia
chi nai img
TT
dung)
Cdng ty Dugc
Tir 2007
I
SOLI MEDON
- TTBYT Binh
din 2010
Dinh
2. Danh gia ve hifu qua do de tai, dy an mang lai:

s6

Ten ket qud
da dupe irng dung

Thdi gian

Ket qud

sabp
1.000.000 Ip

a) Hieu qua ve khoa hpc vd cdng nghe:
Hien dai hda ngdnh cdng nghifp dugc Viet Nam: Du an nghien cuu thudc tiim
ddng khd Methylprednisolone natri succinat Id tien de cho su hinh thanh va phdt
trien day chuyen sdn xuat thudc tiem ddng khd tai Cdng ty Dugc - TTBYT

Binh dinh, day la day chuyen san xuat dau tien tren ca nudc ve san xuat cac
dang thudc tiem ddng khd.
Hien day chuyen dang san xuat tren 15 san pham dugc cap phep luu hanh tren
toan qudc, cac san pham cd chat lugng tuong duong vdi san pham ngoai nhap
b) Hieu qua ve kinh te xa hdi:


San pham cua dy an (Soli medon) mang lai hieu qua ldn trong viec chu dgng
ngudn thudc chiia benh cho nhan dan ma khdng le thugc vdo cac san pham
ngoai nhap
Hieu qua cua san phdm du an mang lai (Solimedon): Gia ban 27.000d/lg
1.000.000 lg X 27.000 = 27.000.000.000 ddng
San phim nhap ngoai (SOLU - MEDROL):
1.000.000 lg X 33.100 = 33.100.000.000 ddng
Hieu qua : 33.100.000 - 27.000.000 = 6.000.000.000 ddng
Tao day chuyen san xuat cac loai thudc tiem ddng khd, giai quyit viec lam cho
15 lao dgng.
3. Tinh hinh thyc hien che do bao cao, kiem tra cua de tai, dy an:
Sd
TT
1

II

III

Ndidung

Thdi gian
thuc hien

Bao cdo djnh ky
Lan 1
Lan 2
Kilm tra dinh ky
Lan 1

22/11/2008

Lan 2
Nghiem thu co sd

01/10/2009
20/03/2010

Chii nhiem de tai

Ghi chu
(Tdm tdt ket qud, ket lugn
chinh, nguai chii tri...)

15/09/2008
30/09/2009
Da hoan thanh cdc ngi
dung neu trong hgp ddng,
tuy nhien can phdi tien
hanh nhanh viec mua
thilt bi
Hoan thdnh so vdi HD

«fc*5f)9GiAMB(5c
PHdTdNGGlAMDdc


MUC LUC
MdoAu

trang 1

Chuong 1. TONG QUAN

trang 3

1.1. Ky thuat dong kho

trang 3

1.1.1. Khai niem, uu diem va han che

trang 4

1.1.2. Qua trinh ddng kho

trang 4

1.1.3. Cac yeu td anh hudng tdi do on djnhche pham dong kho trang 9
1.1.4. Phan img thuy phan trong thuoc ddng khd

trang 10

1.1.4.1. Co che cua su thuy phan

trang 10

1.1.4.2. Su thuy phan cua san pham ddng khd

trang 14

1.1.4.3.Bien phap khac phuc su thdy phan ciia MPN

trang 16

1.2. Tham dinh quy trinh san xuat

trang 19

1.2.1. Khai niem, djnh nghla tham dinh

trang 19

1.2.2. Ddi tugng tham dinh

trang 20

1.2.3. Thdng so tham dinh

trang 21

1.2.4. Loai hinh tham djnh quy trinh san xuat

trang 22

1.2.4.1. Tham dinh trudc

trang 23

1.2.4.2. Tham dinh tiep

trang 23

1.2.4.3. Tham dinh lai

trang 24

1.2.4.4. Tham dinh lui

trang 24

1.2.5. Ngi dung tham dinh quy trinh san xuat

trang 24

1.2.5.1. Ngi dung ciia ke hoach tham dinh

trang 24

1.2.5.2. Ngi dung ciia chuong trinh tham dinh QTSX

trang 25

1.2.6. Tham dinh mgt quy trinh san xuat thudc mdi

trang 25

1.2.6.1. Quan niem day du ve tham dinh trudrc QTSX

trang 25

1.2.6.2. Trien khai quy trinh vao san xuat

trang 28

1.2.6.3. Du doan tinh huong xau nhat

trang 29


1.2.7. Tham djnh quy trinh san xuat thuoc tiem ddng khd

trang 29

1.2.7.1. Tham dinh quy trinh san xuat thudc tiem dong kho trang 30
1.2.7.2. Tham djnh theo phuomg phdp truyen thdng
1.3. Toi uu hda cong thirc/ quy trinh

trang 30
trang 31

1.3.1. Muc dich va y nghTa tdi uu hda

trang 33

1.3.2. Lien quan giira tdi uu hoa va tham dinh QTSX

trang 35

1.3.3. Mo hinh cdng thiic/ quy trinh

trang 35

1.3.4. Tdi uu hda theo phuong phap truyen thong

trang 36

1.3.5. Tdi uu hda va du doan boi phan mem thong minh
1.4. MPN va thudc tiem dong kho MPN

trang 36
trang 38

1.4.1. Cau tnic hda hpc

trang 38

1.4.2. Tinh chdt vat ly

trang 38

1.4.3. Tinh dn dinh hoa hgc

trang 38

1.4.4. Dac tinh dugc dong hgc

trang 40

1.4.5. Tac dung dugc ly

trang 40

1.4.6. Chi dinh

trang 41

1.4.7. Chong chi dinh

trang 41

1.4.8. Lieu lugng, each diing

trang 41

1.4.9. Che pham

trang 41

1.4.10. Thudc tiem dong kho MPN

trang 41

Chuong 2. NOI DUNG VA PHUONG PHAP H O A N THIEN

trang 43

2.1. Quy trinh cdng nghe trien khai trong dy an:

trang 43

2.2. Nhimg van de dy an can giai quyet ve cong nghe

trang 48

2.3. Cong viec thyc hien de giai quyet nhimg van de dat ra

trang 49

2.3.1. Khao sat lua chgn thanh phan cong thurc, pH, bao bi

traiig 49

2.3.1.1. Khao sat chgn he dung moi

trang 49

2.3.1.2.Khao sat chgnhedem

trang49


2.3.1.3. Khao sat chgn ta dugc dgn tao khung

trang 50

2.3.1.4. Khao sat chat bao quan

trang 51

2.3.1.5. Khao sat pH

trang 52

2.3.1.6. Khao sat anh hudng bao bi len che pham

trang 52

2.3.2.

Khao sat thdng sd ky thuat ddng khd

trang 52

2.3.2.1. Khao sat thdi gian dong lanh

trang 52

2.3.2.2. Khao sat thdi gian dong kho

trang 53

2.3.2.3. Khao sat thdi gian say khd

trang 53

2.3.2.4. Khao sat nhiet do ddng lanh

trang 54

2.3.2.5. Nhiet do ddng khd

trang 55

2.3.2.6. Khao sat nhiet do say khd

trang 55

2.3.2.7. Ap sudt thdi ky dong lanh

trang 55

2.3.2.8. Khao sat dp suat thdi ky ddng khd

trang 55

2.3.2.9. Ap suat thdi ky say khd

trang 56

2.3.3.

Tdi uu hda cong thirc va thdng so ky thuat ddng

khd bang phan mem thong minh INFORM v3.5.

trang 56

2.3.3.1. Tucmg quan giira nghien ciru thi nghiem va qui
md san xuat cdng nghiep.

trang 56

2.3.3.2. Thiet ke md hinh thyc nghiem.

trang 58

2.3.3.3. Phuong phap phan tich nhan qua

trang 61

2.3.3.4. Phuong phap toi uu hda cdng thiic/ quy trinh

trang 61

2.3.4.

Tham dinh quy trinh san xuat

trang 62

2.3.4.1. Tham dinh md phong

trang 62

2.3.4.2. Tham dinh theo phugng phap truyen thdng

trang 66

2.3.5.

Phuomg phap danh gia chat lugng san pham va
xay dung tieu chuan cho che pham

2.3.5.1. Phuong phap danh gia chat lugng san pham

trang 67
trang 67


2.3.5.2. Nghien ciiu ap dung tieu chuan USP 29 cho
thuoc tiem ddng khd MPN

trang 68

2.3.6.

Phuong phap danh gia do dn dinh

trang 68

2.3.7.

Phuong phap danh gia tac dung cua che pham

2.3.7.1. Danh gia do an loan cua thudc

trang 69
trang 69

2.3.7.2. Phuong phap nghien cim tac dung chong viem,
giam dau thuc nghiem cOa Soll-Medon

trang 70

2.3.7.3. Xir ly sd lieu

trang 74

2.4. . Cac dieu kien trien khai dy an

trang 75

2.4.1. Nguyen lieu
2.4.2. Thilt bj
2.4.2.1. Thiet bj san xuat

trang 75
trang 76
trang 76

2.4.2.2. Thiet bj diing kiem nghiem

trang 76

2.4.2.3. Thiet bj diing trong danh gia tac dung dugc ly

trang 77

2.4.3. Phan mem

trang 77

2.4.4. Dgng vat thii nghiem

trang 77

Chuong 3. KET QUA DAT DUOC
3.1. Khao sat lua chgn thanh phan cdng thirc

trang 78
trang 78

3.1.1. Khao sat chgn he dung moi

trang 78

3.1.2. Chgn he dem

trang 78

3.1.3. Chgn ta dugc dgn tao khung

trang 82

3.1.4. Chat bao quan

trang 83

3.1.5. Ket qua khao sat thyc nghiem xac djnh pH

trang 84

3.1.6. Ket qua khao sat anh hudng bao bi len che pham

trang 86

3.2. Khao sat thuc nghiem xac djiih thdng so ky thuat dong khd trang 88
3.2.1. Thdi gian dong lanh

trang 88

3.2.2. Thdi gian dong kho

trang 89


3.2.3. Kit qua khao sat thdi gian sdy khd

trang 90

3.2.4. Nhiet do ddng lanh

trang 92

3.2.5. Nhiet do ddng khd

trang 98

3.2.6. Nhiet do say kho

trang 98

3.2.7. Ap suit thdi ky dong lanh

trang 98

3.2.8. Ap suat budng giai doan ddng khd

trang 98

3.2.9. Ap suit giai doan sly khd

trang 100

3.3. Xac dinh cac dieu kien tdi uu ciia qua trinh pha che nham
han che sy thuy phan va oxy hda dugc chat

trang 101

3.4. Kit qua tdi uu hda thanh phan cdng thirc va QTSX

trang 103

3.4.1. Mo hinh thi nghiem

trang 104

3.4.2. Dir lieu thyc nghiem

trang 104

3.4.3. Phan tich lien quan nhan qua

trang 106

3.4.4. Tdi uu hda

trang 111

3.3.4.1. Diiu kien toi uu hoa

trang 111

3.3.4.2. Kit qua tdi uu hda

trang 111

3.3.4.3. Diiu chinh thdng sd may ddng khd GZL-6

trang 112

3.5. Tham dinh quy trinh san xuat

trang 116

3.5.1. Thim dinh cac thdng so trgng yeu trong qua trinh

trang 116

3.5.2. Thim dinh md phdng

trang 118

3.6. Theo doi do on djnh san pham

trang 118

3.6.1. Do dn dinh ciia che pham thudc khi bao quan trong
dieu kien lao hoa cap tdc

trang 118

3.6.2. Do dn dinh cda thudc khi bao quan trong dieu kien
thyc
3.6.3. Do dn dinh ciia thudc khi pha lai thanh dung djch
3.7. Danh gia so sanh dgc tinh va tac dung khang viem ciia

trang 122
trang 124


Soli-Medon

trang 125

3.7.1. Ket qua nghien cim ddc tinh cap cua Soli-Medon theo
dudng tiem bap.

trang 125

3.7.2. Ket qua nghien cuu dgc tinh ban trudng dien ciia Soli Medon theo dudng tiem bap

trang 126

3.7.2.1. Anh hudng ciia Soli - Medon tren sy tang trgng
lugng tho thi nghiem khi diing dai ngay

trang 126

3.7.2.2. Anh hudng ciia Soli - Medon ddi vdi dien tim
thd thi nghiem khi dimg dai ngay

trang 127

3.7.2.3 Anh hudng cda Soli - Medon ddi vdi mdt so
chi tieu ve huyet hgc thd thi nghiem khi dimg
dai ngay

trang 129

3.7.2.4 Anh huong ciia Soli - Medon doi vdi mgt so
chi tieu ve chirc nang gan, than thd thi nghiem
dung dai ngay

trang 132

3.7.2.5. Anh hudng cua Soli-Medon tren mo benh hgc
tang gan, lach, than, da day thd thi nghiem khi
diing dai ngay

trang 136

3.7.3. Ket qua nghien cim so sanh tac dung chdng viem giam
dau ciia Soli-Medon

trang 139

3.7.3.1. Ket qua nghien ciiu tac dung chdng viem d p
ciia Soli-Medon

trang 139

3.7.3.2. Ket qua nghien ciru tac dung ire che viem man
thyc nghiem

trang 143

3.7.3.3. Ket qua nghien cim tac dung giam dau ciia
Soli-Medon tren to chuc viem
3.7.3.4. Ket qua nghien cuu tac dung giam dau cua

trang 144

Soli-Medon

trang 145

3.8. Nhan dinh ket qua

trang 147

3.9. Cac san pham khoa hgc cdng nghe chinh ciia de tai

trang 150

3.10. Tac dgng kinh te xa hgi

traiig 151

KET LUAN va KIEN NGHI

trang 153

TAI LIEU THAM K H A O

trang 155

PHU LUC
Phu luc 1. Dir lieu tham dinh quy trinh san xuat ve khdi lugng

trang 161

Phu luc 2. Biiu dd Shewhart R va XTB

trang 164

Phu luc 3. Bieu dd cusum

trang 167

Phu luc 4. Cac chi bao hieu nang

trang 168

Phu luc 5. Sd lg khdng dat trong qua trinh ddng djch vao lg

trang 169

Phu luc 6. Bieu dd Shewhart p

trang 170

Phu luc 7. Dir lieu tham dinh

trang 171


DANH MUC HINH VE, BANG, BIEU, SO DO
Hinh I.I. Gian do pha cua nudc

trang 5

Hinh 1.2. So dd ciia lg trong giai doan lam khd so cap

trang 6

Hinh 1.3. So dd cac bien sd ciia cac giai doan trong chu trinh ddng
kho

trang 8

Hinh 1.4. Tdm tat cac loai hinh tham djnh quy trinh san xuat

trang 23

Hinh 1.5. So dd tdm tat ly thuyet he thdng va hop den

trang 32

Hinh 1.6. Minh hga vai tro nghien ciiu va phat trien thudc

trang 33

Hinh 1.7. Minh hga ba ITnh vyc dp dung cdng nghe thdng minh

trang 34

Hinh 1.8. Do thj bieu dien quan he giii'a toe do phan img thiiy phan

trang 39

Hinh 1.9. Dudng cong bieu dien sy chuyen vj acyl cda MPN

trang 40

Hinh 2.1. Md ta tinh chat vat ly ddi vdi qua trinh ddng kho

trang 58

Hinh 3.1 Dd thi bieu dien su phu thugc cua ham lugng
methylprednisolon cdn lai trong san pham ddng khd vao pH

trang 85

dung djch trudc khi ddng khd.
Hinh 3.2. Sac ki dd cda bdt ddng khd methylprednisolon natri succinat
pha theo B1 va B8.
Hinh 3.3. Cac xu hudng anh hudng cua X|, X2, X3, X va X tren yi
4
5

trang 86
trang 106

Hinh 3.4. Cac xu hudng anh hudng cua Xi, X3, X va X tren y2
4
5

trang 107

Hinh 3.5. Cac xu hudng anh hudng cua X|, X2, X va X tren y4
3

4

trang 107

Hinh 3.6. Cac xu hudmg anh hudng cua X| va X tren ys
3

trang 108

Hinh 3.7. Minh hga anh hudng cua Xi va X tren yi
3

trang 109

Hinh 3.8. Minh hga anh hudng ciia X va X tren y 1
2
3

trang 109

Hinh 3.9. Minh hga anh hudng ciia X va X tren yi
4
5

trang 110

Hinh 3.10. Anh huong cua thudc nghien cCm tdi ty le % tang the tich
ban chan chugt d cac thdi diem sau gay viem
Hinh 3.11. Anh hudng ciia thudc nghien ciru tdi ty le lic che phii (%)

trang 141
trang 142


Sff do 1.1. Cac doi tugng tham dinh trong quy trinh san xuat

trang 21

So do 1.2. Cac loai thong sd tham dinh

trang 22

Sff do 1.3. Cac giai doan trong tham djnh mgt QTSX thudc mdi

trang 27

So' do 1.4. Tdm tat quy trinh thiet lap md hinh nhan qua va tdi uu hda

trang 37

Sff do 2.1. Trinh ty cac giai doan xii: ly nap nhdm

trang 44

Sff do 2.2. Trinh tu cac giai doan xir ly nut cao su

trang 45

So' do 2.3. Trinh ty cac giai doan xu ly lg thiiy tinh

trang 46

Sff do 2.4. Cac c6ng doan bao che thudc tiem ddng khd MPN

trang 47

Bang I.l. Mdi lien quan giira nhiet do va dp suat hoi cua nudc da

trang 7

Bang 2.1. Thanh phan dung mdi va ta dugc sir dung khao sat dung mdi trang 49
Bang 2.2 Thanh phan cdng thirc cho 3 thi nghiem khao sat chgn he
dem

trang 50

Bang 2.3 Thanh phan cac cdng thirc thuc nghiem khao sat ta dugc dgn trang 51
Bang 2.4. Thanh phan cdng thiic nghien ciru tac ddng ciia nut cao su

trang 52

Bang 2.5. Cac thdng sd qua trinh dong khd

trang 54

Bang 2.6. Cac thong so dong kho cho cac qui trinh C13, C14 va C15

trang 55

Bang 2.7. Cac thong so qua trinh ddng khd khao sat ap suat ddng kho trang 56

Bang 2.8. Thong sd 2 may ddng kho nghien cim

trang 57

Bang 2.9. Thiet ke md hinh thi nghiem

trang 59

Bang 2.10. Bo tri cac bien sd dgc lap

trang 60

Bang 2.11. Md hinh tham dinh trudc QTSX theo truyen thong

trang 66

Bang 2.12. Nguyen lieu sii dung trong san xuat, nghien curu

trang 75

Bang 2.13. Thiet bi diing kiem nghiem

trang 76

Bang 3.1. Anh hudng cua dung moi den do tan va do trong ciia dung
dich pha lai tir bgt ddng kho

trang 78

Bang 3.2. Do mat khdi lugng do say kho cua cong thirc khao sat A5,

A6 va A7

trang 79


Bang 3.3. Ket qua khao sat do ddng deu khdi lugng cua cdng thirc A6
va A7

trang 80

Bang 3.4. Ket qua khao sat pH cua cong thiic A6 va A7

trang 80

Bang 3.5. Ket qua dinh lugng tren 2 cdng thirc A6 va A7

trang 81

Bang 3.6. Bang ket qua khao sat chi tieu hinh thu'c, ham lugng va do
am, pH

trang 82

Bang 3.7. Ket qua anh hudng cua pH tdi ham lugng MPN

trang 85

Bang 3.8. Ket qua xac dinh % mat khdi lugng do say khd

trang 87

Bang 3.9. % mat khdi lugng do say khd va ham lugng MPN cdn lai
cua ciing mdt cdng thirc (B18)
Bang 3.10 Thdi gian ddng lanh cda 3 mau nghien cim CI, C2 va C3

trang 88
trartg 89

Bang 3.11. Thdi gian ddng khd ciia 3 mau nghien ciru C4, C5 va C6

trang 90

Bang 3.12. Do MKLDSK khi thay ddi thdi gian sly khd

trang 91

Bang 3.13. Ket qua dinh lugng tren 6 cdng thiic thay ddi thdi gian say
khd

trang 92

Bang 3.14. Ket qua do dien trd suat cua dung djch methylprednisolon
natri succinat trong I ml nudc cat pha tiem.

trang 93

Bang 3.15. Ket qua khao sat anh hudng nhiet ddng lanh len do mat
khdi lugng san pham.
Bang 3.16. Ket qua khao sat pH cua cac quy trinh C13, 14 va 15.

trang 95
trang 96

Bang 3.17. Ket qua khao sat anh hudng ciia nhiet do dong lanh len
ham lugng che pham.
Bang 3.18. Ket qua do nhiet ndng chay ciia 3 Id cdng thirc CTI

trang 97
trang 98

Bang 3.19. Do mat khdi lugng do say khd ciia 3 QT chay may CI6,
C17vaC18

trang 99

Bang 3.20. Kit qua dinh lugng tren 3QTC16,C17vaC18.

trang 100

Bang 3.21. DO lieu thyc nghiem (dau vao cda phan mem FormRules)

trang 105


Bang 3.22. Cac xu hudmg va muc do lien quan giii'a X va y,
i

trang 106

Bang 3.23. Cac thdng sd cd dinh cho quy trinh chay may

trang 112

Bang 3.24. Cac thdng sd thay ddi cho chuong trinh chay may

trang 113

Bang 3.25. Danh gia so bg chat lugng 2 mau QTl va QT2

trang 114

Bang 3.26. Tdm tat cac chi tieu so sanh giOa 2 quy trinh

trang 114

Bang 3.27. Nhiet do va thdi gian say khd thir cap

trang 116

Bang 3.28. Tdm tat ket qua tham djnh cac thong so trgng yeu

trang 117

Bang 3.29. Ket qua tham dinh md phdng

trang 118

Bang 3.30. Ket qua danh gia do dn djnh d dieu kien lao hda cap tdcLd0407

trang 119

Bang 3.31. Ket qua danh gia do dn djnh d dieu kien lao hoa cap tdcL6 0507

trang 120

Bang 3.32. Kit qua danh gia do dn dinh d dieu kien lao hda cap tdcLd0707
Bang 3.33. Ket qua danh gia do dn dinh d dieu kien thyc - Ld 0407

trang 121
trang 122

Bang 3.34. Ket qua danh gia do dn dinh d dieu kien thyc - Ld 0507

trang 123

Bang 3.35. Kit qua danh gia do dn dinh d dieu kien thuc - Ld 0707

trang 124

Bang 3.36. Ket qua theo doi mdt sd chi tieu chat lugng cila dung djch
pha

trang 125

Bang 3.37. Ket qua nghien ciru dgc tinh cap ciia Soli - Medon tren
chugt nhat trang
Bang 3.38. Anh hudng ciia Soli - Medon ddi vdi TLCT thd

trang 125
trang 126

Bang 3.39. Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi dien tim ciia thd d
dao trinh D,| (n =/O)
Bang 3.40. Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi sd lugng HC tho

trang 128
trang 129

Bang 3.41. Anh huong cua SoU - Medon ddi vdi HST thd

trang 130

Bang 3.42. Anh hudng cda Soli - Medon ddi vdi sd lugng BC tho

trang 131


Bang 3.43. Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi sd lugng TC thd

trang 132

Bang 3.44. Anh hudng cua Soli - Medon ddi vdi hoat do SGOT thd

trang 133

Bang 3.45. Anh hudng cua Soli - Medon doi vdi hoat do SGPT thd

trang 134

Bang 3.46. Anh hudng cua Soli - Medon doi vdi creatinin thd

trang 135

Bang 3.47. Anh hudng cua Soli - Medon doi vdi ure mau thd

trang 136

Bang 3.48. Ket qua nghien cim ve md benh hpc cua gan thd

trang 137

Bang 3.49. Ket qua nghien ciru ve md benh hgc ciia than thd

trang 138

Bang 3.50. Ket qua nghien ciru ve md benh hgc ciia lach thd

trang 138

Bang 3.51. Anh hudng ciia thudc nghien cuu tdi ty le % tang the tich
ban chan chugt d cac thdi diem sau gay viem

trang 139

Biing 3.52. Anh huong ciia thudc nghien cim tdi ty le % ire che (1%)
phii viem cap ban chan chugt d cac thdi diem sau gay viem. trang 140
Bang 3.53. Tac dung giam trgng lugng u hat (mg/lOO g) ciia Soli Medon

trang 143

Bang 3.54. Anh hudng ciia thuoc nghien cira tdi nguong dau ciia td
chiic

trang 144

Bang 3.55. Anh hudng ciia thudc nghien ciru tdi so con dau quan cua
chugt nhat trang

trang 145

Bang 3.56. Anh hudng cua thudc nghien ciiu tdi thdi gian dap ling dau
ciia chugt nhat trang

trang 146

Bieu do 3.1. Su bien thien dien trd theo nhiet do ciia dung djch Methyl
prednisolon natri succinat trong I ml nudc cat pha tiem.

trang 94


KY HIEU VIET TAX
BC

Bach cau

CT

Cdng thdc

CV

Coefficient of variation (He sd bien thien)

DC

Dugc chat

DDVN III

Dugc dien Viet Nam lan xuat ban thir 3

GMP-WHO

Thuc hanh tdt san xuat theo tieu chuan cua To chirc Y te the
gioi

HST

Huyet sac td

HC

Hdng cau

HPLC

Sac ky long hieu nang cao

LD50

Lieu chet 50% dgng vat thi nghiem

MPN

Methylprednisolon natri succinat

MKLDSK

Mat khdi lugng do say khd

NC-NVL

Nghien ciiu cua Nguyen Van Long va cgng su ve thudc tiem

PL

Phu luc

QTSX

Quy trinh san xuat

ddng khd Methylprednisolon natri succinat

QT

Quy trinh

RSD

Relative standard deviation (Do lech chuan tuong ddi)

SGOT

Serum glutamo-oxalo transaminase

SGPT

Serum glutamo-pyruvic transaminase

TC

Tieu cau

TLCT

Trgng lugng co the

TSDK

Thong so dong kho

USP

Dugc dien My


MdoAu
Dong khd la qua trinh lam kho cac thudc va che pham sinh hgc d nhiet do

thap, dudi cac dieu kien thich hgp, de loai trCr dung mdi bang each thdng hoa,
nghla la thay ddi trang thai tir the ran sang the hoi, khdng qua the ldng. Ky
thuat ddng khd thudng dugc ap dung de san xuat thudc tiem, thudc diing cho
nhan khoa, cac thudc sinh pham. Cdng nghe nay cQng dugc diing de san xuat
cac che pham chan doan va dang thudc udng the ran, khi mudn hoa tan nhanh
[23], [28], [32]. Phirong phap nay cdn dugc sir dung de san xuat vien nen ra
nhanh, giup cho nhirng benh nhan khd nudt khi udng vien nen thdng thudng
(thudng ap dung trong lao khoa, nhi khoa...) [I I], [23], [37].
Tuy nhien, phuomg phap ddng khd cQng cd mdt vai han che nhu: nhieu
loai thudc mdi cd ban chat protein... khdng dn djnh ve ly, hda hgc trong qua
trinh ddng khd. Mat khac, san pham ddng khd cd gia thanh tuong ddi cao so
vdi cac che pham thdng thudng [28], [29], [49].
d Viet Nam, cho tdi nay hau nhu chua cd cdng trinh nao nghien cim
trien khai cdng nghe ddng khd trong san xuat thudc quy md ldn, trir mdt vai
cdng trinh ling dung cdng nghe ddng khd trong san xuat vaccin nhd viec nhap
cdng nghe cua nuoc ngoai do cac dy an thugc ITnh vuc y te du phdng tdi trg.
Nam 2004 trudng Dai hgc dugc Ha Ngi da cd nhirng nghien cuu ky thuat
ddng khd d qui md phdng thi nghiem [8]. Trong khi dd, nhu cau ve cac che
pham thuoc dong khd ndi chung, thudc tiem ddng khd ndi rieng, ngay mgt
tang ddi hdi phai san xuat d quy md cdng nghiep.
Thudc tiem Methylprednisolon natri succinat la mgt thuoc chong viem
steroid dugc sir dung kha rgng rai tren lam sang, dac biet trong cac ca benh
cap cim. Methylprednisolon natri succinat rat de bi thiiy phan, khdng ben d
d^ng dung dich nen thuoc dugc bao che dudi dang thuoc tiem dong khd va chi

-


dugc pha lai thanh dung djch trudc khi tiem [8], [51]. Nham dap irng nhu cau
dieu trj trong nudc thay the dan thudc nhap ngoai cho che pham chira hoat

chat nay, tren nen tang de tai nghien cim cua PGS.TS. Nguyen Van Long
nhung dugc hoan thien va img dung vao san xuat quy ind cdng nghiep, nang
cao chat lugng va han diing phuc vu tdt hon cho cgng ddng chiing tdi thuc
hien dy an: "Hoan thien quy trinh san xuat thudc tiem ddng khd
Methylprednisolon natri succinat quy md cong nghiep" vdi ba muc tieu:
1. Hoan thien quy trinh cdng nghe san xuat thudc tiem ddng kho Methyl
prednisolon natri succinat 40mg/lg quy md cdng nghiep 10.000 Ig/me.
2. Nang cap tieu chuan co sd tugng duong USP 28.
3. Nang cao tudi thg cua thudc tren 24 thang.
De dat cac muc tieu tren, dy an da thuc hien cac ngi dung hoan thien
sau:
Hoan thien cdng thirc pha che thudc tdi uu nham chgn dugc dung mdi, ta
dugc ddn, he dem, pH dung djch, dieu kien pha che phii hgp nham nang
cao tudi thg ciia san pham vdi qui md cdng nghiep 10.000 Ig/me.
Hoan thien qui trinh cdng nghe ddng khd thudc: Lua chgn va xac dinh
dugc thdng sd ky thuat ciia qua trinh ddng khd de san pham dat tieu chuan
ve cam quan, do am va cac tinh chat ly hda trong tieu chuan.
San xuat thyc nghiem de tham dinh qui trinh san xuat tren 03 Id san xuat
vdi qui mo 10.000 lg / Id, nham danh gia tinh dn djnh cua qui trinh va
chuan hda qui trinh.
Nang cap tieu chuan co sd tuong duong USP28.
Xac dinh tudi thg ciia che pham.
Danh gia tinh an tdan, dgc tinh va tac dung chdng viem giam dau cda chi
pham so vdi san pham nggai nhap.