Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu mật độ xương, các yếu tố nguy cơ loãng xương, sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HOÀNG VĂN DŨNG

NGHIÊN CỨU MẬT ĐỘ XƯƠNG, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
LOÃNG XƯƠNG, SỰ THAY ĐỔI MỘT SỐ DẤU ẤN
CHU CHUYỂN XƯƠNG Ở PHỤ NỮ SAU MÃN KINH
ĐƯỢC BỔ SUNG SỮA ĐẬU NÀNH CÓ TĂNG CƯỜNG
VITAMIN D VÀ CANXI TẠI CỘNG ĐỒNG
Chuyên ngành

: Nội Xương Khớp

Mã số

: 62 72 01 42

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Cán bộ hướng dẫn luận án:
1: PGS.TS. Lê Bạch Mai
2: PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan

HÀ NỘI


i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi Hoàng Văn Dũng, nghiên cứu sinh Học viện Quân Y, chuyên
ngành Nội xương khớp, xin cam đoan:
1.

Đây luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS Lê Bạch Mai và PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan.

2.

Cơng trình nghiên cứu này khơng trùng lặp với bất cứ nghiên cứu
nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

3.

Số liệu và thông tin trong luận án là chính xác, trung thực và khách
quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu và chủ
nhiệm đề tài cấp Bộ Công thương của Viện Dinh dưỡng Quốc gia.

Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Tác giả luận án

Hoàng Văn Dũng


ii

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
PGS.TS. Lê Bạch Mai, PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, hai người thầy đã
hết lòng dìu dắt tơi từ những bước đầu tiên trong cơng tác và nghiên cứu từ
khi tơi cịn là bác sỹ nội trú bệnh viện. Những người thầy tận tình, nghiêm
khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn vướng
mắc trong q trình thực hiện luận án, tạo mọi điều kiện thuận lợi để giúp tơi
hồn thành luận án này.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Quốc Anh,
PGS.TS Trần Thúy Hạnh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, động viên tinh thần
tôi trong công tác, học tập, thực hiện nghiên cứu và hồn thành luận án.
Tơi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
-

Ban Giám đốc, phòng Đào tạo Sau đại học, Học viện Quân y đã giúp đỡ và
tạo điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

PGS.TS Đoàn Văn Đệ, PGS.TS Lê Việt Thắng cùng các Thầy/Cô Bộ môn
AM2, Học viện Quân Y đã giúp đỡ, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận
lợi để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

PGS.TS Vũ Thị Thanh Thủy cùng lãnh đạo, cán bộ nhân viên khoa Cơ
xương khớp, bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi thực hiện và hồn thành
luận án.

-

Ban giám hiệu cùng tồn thể Thầy/Cơ giáo, nhóm sinh viên Cao đẳng
Điều dưỡng khóa 1, trường Cao đẳng Y tế Bạch Mai đã giúp đỡ tôi thực
hiện và hoàn thành luận án.


iii

-

Cán bộ trong nhóm nghiên cứu đề tài cấp Bộ của Viện Dinh dưỡng, cán
bộ trạm Y tế xã Tam Hưng, huyện Thanh Oai, Thành phố Hà Nội cùng các
bác đối tượng tham gia nghiên cứu đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và
cung cấp cho tôi những số liệu vơ cùng q giá để tơi hồn thành luận án.
Cuối cùng, xin cảm ơn Bố, Mẹ đã sinh dưỡng và là nguồn động viên

to lớn giúp tôi học tập và phấn đấu. Cảm ơn vợ và hai con thân yêu cùng
các anh, chị, em trong hai gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, giúp
đỡ và là chỗ dựa vững chắc cả về vật chất và tinh thần để tơi thực hiện và
hồn thành luận án.
Tác giả luận án

Hồng Văn Dũng


iv

MỤC LỤC
Trang phụ bìa

Lời cam đoan

i

Lời cảm ơn ii
Mục lục

iv

Danh mục chữ viết tắt viii
Danh mục bảng x
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình

xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ

1

xii

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Mật độ xương, loãng xương và các yếu tố nguy cơ loãng xương ở
phụ nữ sau mãn kinh

3

1.1.1. Khái niệm mật độ xương và loãng xương
1.1.2. Chu chuyển xương

3

7

1.1.3. Khái niệm mãn kinh và cơ chế loãng xương ở phụ nữ mãn kinh
11
1.1.4. Dịch tễ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh 13
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

13

1.2. Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh 18
1.2.1. Vai trò của dinh dưỡng và các biện pháp thay đổi lối sống 18
1.2.2. Khuyến cáo điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh hiện nay
28
1.3. Các nghiên cứu trong nước và thế giới 32
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới

32

1.3.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

34


v

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu

39

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu

39

2.1.2. Địa điểm nghiên cứu 39
2.1.3. Thời gian nghiên cứu39
2.1.4. Tiêu chuẩn chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu

40

2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu 41
2.2.1. Nghiên cứu điều tra cắt ngang

41

2.2.2. Nghiên cứu can thiệp cộng đồng 42
2.3. Phương pháp nghiên cứu 43
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 43
2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu

44

59

2.4. Sản phẩm can thiệp 60
2.4.1. Nguồn gớc và tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm.

60

2.4.2. Đóng gói bao bì sản phẩm 61
2.4.3. Thành phần của sản phẩm can thiệp và chứng 61
2.4.4. Liều lượng và cách sử dụng63
2.4.5. Quy trình cấp phát, giám sát sử dụng sản phẩm can thiệp

63

2.5. Tiêu chuẩn đánh giá sự tuân thủ của đối tượng nghiên cứu sau
can thiệp.

64

2.5.1. Tiêu chuẩn đánh giá sự tuân thủ và đạt tiêu chuẩn đánh giá
sau can thiệp.64
2.5.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng sau can thiệp (Không đánh giá
sau can thiệp).

64

2.5.3. Sự tuân thủ của đối tượng nghiên cứu sau 6 tháng can thiệp 64
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu 65


vi

2.7. Phân tích và xử lý sớ liệu 66
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68

3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 68
3.1.1. Đặc điểm chung về thể chất và một số yếu tố lâm sàng
3.1.2. Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu

68

69

3.1.3. Đặc điểm chiều cao, cân nặng và chỉ số khối cơ thể 69
3.1.4. Đặc điểm sinh con và tình trạng mãn kinh

71

3.1.5. Đặc điểm trình độ học vấn và nghề nghiệp hiện tại

72

3.1.6. Đặc điểm thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời và khẩu phần
canxi hàng ngày

73

3.1.7. Đặc điểm thói quen sinh hoạt

74

3.2. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS), một số yếu tố nguy cơ
loãng xương 76
3.2.1. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS) và tỉ lệ loãng xương
76

3.2.2. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ loãng xương 77
3.3. Đặc điểm thay đổi nồng độ Osteocancin, CTX, Vitamin D, Estradiol
huyết thanh sau 6 tháng can thiệp.

86

3.3.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu trước can thiệp

86

3.3.2. Đặc điểm nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, vitamin D và
Estradiol huyết thanh trước can thiệp

88

3.3.3. Đặc điểm thay đổi nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, Vitamin D,
Estradiol huyết thanh ở phụ nữ sau mãn kinh được sử dụng bột
đậu nành tăng cường vitamin D và canxi sau 6 tháng.
3.3.4. Đặc điểm tác dụng không mong muốn của sản phẩm 101
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

102

93


vii

4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 102
4.2. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS), tỉ lệ loãng xương và một số

yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh 102
4.2.1. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS) và tỉ lệ loãng xương
102
4.2.2. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ và mới liên quan với tình
trạng loãng xương 104
4.3. Thay đổi nồng độ Osteocalcin, CTX, Vitamin D và Estradiol huyết
thanh ở phụ nữ sau mãn kinh sau can thiệp

116

4.3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu trước can thiệp

116

4.3.2. Đặc điểm nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, vitamin D, estradiol
và mới liên quan với loãng xương ở nhóm đới tượng can thiệp
118
KẾT LUẬN

136

KIẾN NGHỊ

138

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

viii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BMD

: Bone Mineral Density (Mật độ xương)

BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BSAP

: Bone Specific Alkaline Phosphatase
(Phosphatase kiềm đặc hiệu xương)

BQI

: Bone Quality Index (Chỉ sổ chất lượng xương)

CTX

: Carboxy-terminal collagen crosslinks

CSTL

: Cột sống thắt lưng.

CXĐ

: Cổ xương đùi

DPD

: Desoxypyridinoline

DXA

: Dual Energy Xray Absorptiometry (Hấp thụ tia X năng lượng kép)

ER

: Estrogen Reeeptor (Recepter của estrogen)

FDA

: Food and Drug Administration (Hiệp hội Thuốc và Thực phẩm)

FRAX

: Fracture Risk Assessment Tool (Mơ hình đánh giá nguy cơ gãy
xương)

HRT

: Hormon Replace Therapy (Liệu pháp hóc mơn thay thế)

HRQTC

: High Resolution Quantitative Computed Tomography
(Chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao)

LSC

: Least Significant Change (Sự thay đổi tới thiểu có ý nghĩa)

MĐX

: Mật độ xương.

NTX

: N-telopeptid collagencrosslinks

NOF

: The National Osteoporosis Foundation
(Hiệp hội loãng xươngquốc gia)

RANKL

: Receptor Activator of NF-Kappa B Ligand

RCTs

: Randomized Control Trials
(Thử nghiệm ngẫu nghiên có đới chứng)

ix

OC

: Osteocalcin

OPG

: Osteoprotogerin

Osteoblast : Tạo cốt bào
Osteoclast : Hủy cốt bào
P1NP

: Procollagen type 1 N-terminal propeptide

PBM

: Peak Bone Mass (Khối lượng xương đỉnh)

SERM

: Selective estrogen receptor modulators:
(Tác nhân tác động đến thụ thể estrogen chọn lọc)

SOS

: Speed of Sound (Tốc độ truyền âm)

SQFFQ

: SemiQuantitative Food Frequency Questionaire
(Câu hỏi tần suất thức ăn bán định lượng)

QCT

: Quantitative Computed Tomography (Cắt lớp vi tính định lượng)

QUS

: Quantitative Ultrasound (Siêu âm định lượng)

VDR

: Vitamin D Receptor (Receptor của vitamin D)

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


x

DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Lượng canxi cần thiết theo khuyến cáo

19

2.1.

Các chỉ tiêu trong nghiên cứu mô tả cắt ngang. 44

2.2.

Bộ câu hỏi đánh giá khẩu phần canxi (SQFFQ). 52

2.3.

Tác dụng không mong muốn của sản phẩm

2.4.

Thành phần và giá trị dinh dưỡng sản phẩm can thiệp PN1

62

2.5.

Thành phần và giá trị dinh dưỡng sản phẩm can thiệp PN2

62

3.1.

Đặc điểm thể chất và yếu tố lâm sàng đối tượng nghiên cứu

68

3.2.

Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu

3.3.

Đặc điểm cân nặng đối tượng nghiên cứu 70

3.4.

Đặc điểm sớ con đẻ và tình trạng mãn kinh của đới tượng nghiên cứu

59

69

71
3.5.

Đặc điểm trình độ học vấn và nghề nghiệp hiện tại

72

3.6.

Đặc điểm tiếp xúc ánh sáng mặt trời

3.7.

Đặc điểm thói quen ́ng rượu bia, hút th́c lá 74

3.8.

Tình trạng sử dụng canxi bổ sung và hormon sinh dục thay thế

73

75
3.9.

Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS) 76

3.10.

Tỉ lệ loãng xương theo T-Score

3.11.

Một số yếu tố nguy cơ loãng xương

3.12.

Mối tương quan giữa một số yếu tố nguy cơ loãng xương với tốc độ

truyền âm (SOS)

76
77

77

3.13.

Mối liên quan giữa tuổi với loãng xương 80

3.14.

Mối liên quan giữa chiều cao với loãng xương 80

3.15.

Mối liên quan giữa cân nặng với loãng xương

3.16.

Mối liên quan giữa BMI với tình trạng loãng xương

81
81


xi

3.17.

Mối liên quan giữa số lần sinh con với loãng xương

3.18.

Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu mãn kinh với lỗng xương 82

82

Bảng

Tên bảng

3.19.

Mới liên quan giữa thời gian mãn kinh với loãng xương

3.20.

Mối liên quan giữa công việc với loãng xương 83

3.21.

Mối liên quan giữa thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời với

Trang
83

loãng xương 84
3.22.

Mối liên quan giữa khẩu phần canxi hàng ngày với loãng xương
84

3.23.

Phân tích đa biến một số yếu tố nguy cơ loãng xương 85

3.24.

Một sớ đặc điểm chung của 2 phân nhóm trước can thiệp

3.25.

Đặc điểm tỉ lệ loãng xương của 2 phân nhóm trước can thiệp 88

3.26.

Đặc điểm nồng độ trung bình các xét nghiệm trước can thiệp 88

3.27.

Đặc điểm xét nghiệm của 2 phân nhóm trước can thiệp 89

3.28.

Tỉ lệ thiếu vitamin D ở hai phân nhóm trước can thiệp 90

3.29.

Mới liên quan giữa nồng độ dấu ấn chu chuyển xương với tình
trạng loãng xương

3.30.

86

91

Mới liên quan giữa nồng độ 25(OH)D với tình trạng loãng xương
92

3.31.

Sớ lượng đới tượng hoàn thành chương trình can thiệp 6 tháng93

3.32.

Tỉ lệ đới tượng có thay đổi nồng độ Osteocalcin và CTX sau 6 tháng
can thiệp

3.33.

94

Mức độ thay đổi nồng độ Osteocalcin và CTX huyết thanh sau 6
tháng can thiệp

3.34.

95

Mối liên quan giữa nồng độ Osteocalcin sau can thiệp với T-Score
trước can thiệp (PN1)96

3.35.

Mối liên quan giữa nồng độ CTX sau can thiệp với T-Score trước
can thiệp (PN1)

97


xii

3.36.

Sự thay đổi nồng độ vitamin D huyết thanh sau 6 tháng can thiệp
98

3.37.

Sự thay đổi nồng độ estradiol huyết thanh sau 6 tháng can thiệp
100

3.38.

Sự chấp thuận của đối tượng và tác dụng không mong muốn
của sản phẩm 101

xiii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Chiều cao đối tượng nghiên cứu

69

3.2.

Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu70

3.3.

Phân bố khẩu phần canxi của đối tượng nghiên cứu

3.4.

Tương quan giữa tuổi và SOS

3.5.

Tương quan giữa thời gian mãn kinh và SOS

3.6.

So sánh phân bớ tuổi của 2 phân nhóm trước can thiệp

87

3.7.

So sánh đặc điểm phân bố BMI của 2 nhóm trước can thiệp

87

3.8.

Mới tương quan giữa nồng độ dấu ấn chu chuyển xương với SOS

73

78
79

91
3.9.

Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D với SOS

92

3.10.

Tỉ lệ thiếu vitamin D sau 6 tháng can thiệp

4.1.

Sự thay đổi nồng độ CTX khi sử dụng các thuốc điều trị loãng xương130

4.2.

Sự thay đổi nồng độ CTX và Osteocalcin sau khi can thiệp sữa

99

công thức bổ sung 400 IU vitamin D3 và 1200mg canxi/ngày
133


xiv

DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Đơn vị chu chuyển xương

7

1.2.

Sơ đồ chuyển hóa vitamin D

21

1.3.

Sơ đồ cơ chế tác động của vitamin D và isoflavone lên xương
25

1.3.

Biểu đồ xu hướng tác động lên chu chuyển xương của
Teriparatide và Alendronate trong điều trị lỗng xương
31

2.1.

Hình ảnh máy đo mật độ xương

2.2.

Hình ảnh đóng gói bao bì sản phẩm can thiệp

2.3.

Sơ đồ nghiên cứu

67

51
61


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loãng xương là vấn đề toàn cầu đang quan tâm và là một trong những
vấn đề sức khỏe lớn của thế kỷ 21. Loãng xương ở nữ giới hầu hết xảy ra sau
mãn kinh và sớm hơn ở nam giới do liên quan đến suy giảm chức năng buồng
trứng. Hậu quả của loãng xương là gãy xương, dẫn tới gánh nặng về kinh tế
và xã hội , .
Sự thiếu hụt cung cấp canxi và vitamin D cho cơ thể ngay từ khi cịn
nhỏ và sự mất cân đới về dinh dưỡng trong khẩu phần ăn hàng ngày kéo dài là
một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng góp phần gây ra bệnh loãng
xương . Tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ còn rất cao khoảng 40 - 60% và có tính
phổ biến trên nhiều Q́c gia bao gồm cả Việt Nam . Bên cạnh đó, khẩu phần
canxi trong bữa ăn hàng ngày còn rất thấp so với nhu cầu khuyến nghị đối với
phụ nữ mãn kinh. Theo thống kê của Viện Dinh dưỡng Quốc gia Hoa Kỳ (1999
- 2000) ở phụ nữ nhóm tuổi > 60 có khẩu phần canxi trong bữa ăn trung bình
hàng ngày đạt được là 660mg/ ngày ; tại Việt Nam khẩu phần canxi hàng ngày
ở phụ nữ trưởng thành nông thôn chỉ đạt 345 mg/ ngày .
Hiện nay, nhiều nghiên cứu chứng minh việc bổ sung vitamin D, canxi,
sữa đậu nành (isoflavone) đơn thuần hay phới hợp có hiệu quả trên mật độ

xương và chu chuyển xương. Kết quả của các nghiên cứu đều chỉ ra những
hiệu quả nhất định và phụ thuộc vào liều dùng, sự phối hợp giữa vitamin D và
canxi có hiệu quả hơn là dùng đơn thuần. Trên quan điểm tiếp cận từ dinh
dưỡng, bổ sung vitamin D, canxi vào sữa đậu nành có vai trị làm tăng hấp thu
canxi, tăng tác động tích cực lên chu chuyển xương nhờ vai trò của isoflanone
trong đậu nành. Đây là hướng nghiên cứu mới, áp dụng được cho lượng lớn
phụ nữ mãn kinh, phù hợp với điều kiện kinh tế ở nông thôn Việt Nam.


2

Việc sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương trong theo dõi điều trị
loãng xương đã được đưa vào khuyến nghị của Hội loãng xương Thế giới,
Hiệp hội chống loãng xương của các nước phát triển và một số nước Đông
Nam Á. Sự thay đổi nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương phản ánh cơ chế
tác động đặc hiệu của thuốc điều trị loãng xương. Đánh giá hiệu quả can thiệp
qua các chỉ sớ chu chuyển xương có giá trị sớm sau 3 - 6 tháng so với sự thay
đổi mật độ xương chậm 1 - 2 năm khi đo mật độ xương . Trên thế giới đã có
nhiều nghiên cứu chỉ ra sự thay đổi có ý nghĩa nồng độ các dấu ấn chu chuyển
xương sau khi bổ sung canxi và vitamin D hàng ngày. Nghiên cứu ứng dụng
các dấu ấn chu chuyển xương để theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương là một
hướng nghiên cứu mới, có tính khoa học và độ chính xác cao.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về loãng xương đang được quan tâm, tuy
nhiên mới tập trung vào các nghiên cứu về dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, mật
độ xương…, các nghiên cứu can thiệp điều trị loãng xương còn đơn lẻ, chủ
yếu thực hiện tại các đơn vị lâm sàng, chưa có nhiều can thiệp trên cộng
đồng. Việc ứng dụng các dấu ấn chu chuyển xương để theo dõi hiệu quả điều
trị loãng xương cịn chưa phổ biến. Do đó đề tài: “Nghiên cứu mật độ xương,
các yếu tố nguy cơ loãng xương, sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển
xương ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành có tăng cường

viatmin D và canxi tại cộng đồng” được tiến hành với hai mục tiêu sau:
1.

Khảo sát mật độ xương bằng phương pháp siêu âm định lượng vị trí gót
chân và một số yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh ≥ 5 năm,
tuổi từ 50 - 70 tuổi, tại xã Tam Hưng, Huyện Thanh Oai, Hà Nội.

2.

Đánh giá sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương (Osteocanxin,
CTX), Vitamin D, Estradiol huyết thanh ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ
sung sữa đậu nành có tăng cường vitamin D và canxi sau 6 tháng.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Mật độ xương, loãng xương và các yếu tố nguy cơ loãng
xương ở phụ nữ sau mãn kinh
1.1.1. Khái niệm mật độ xương và loãng xương
1.1.1.1. Khái niệm mật độ xương và một số phương pháp đo mật độ xương
Mơ xương có cấu trúc gồm 2 thành phần cơ bản là tế bào xương và chất
nền xương. Mô xương bao gồm xương đặc (chiếm 80%) và xương xớp
(chiếm 20%). Mật độ xương là mật độ chất khống trong mơ xương tính trên
một đơn vị diện tích (cm2) hoặc thể tích cm3 .
Phương pháp đo mật độ xương: Có nhiều phương pháp đánh giá mật độ
xương (MĐX):
+ Phương pháp hấp thu tia X năng lượng kép (DXA - Dual Xray
Absorbtion). Nguyên lý: sử dụng hai nguồn photon có năng lượng khác nhau,

hệ số hấp thụ của xương và mơ mềm khác nhau cho phép đánh giá chính xác
khới lượng xương. Nguồn photon phát xạ là tia X cho phép thời gian thăm dò
ngắn (5 - 7 phút), mức độ chính xác cao. Phương pháp đo này cho biết mật độ
chất khống trong mơ xương trên đơn vị diện tích (g/cm 2), khơng phân biệt
được xương đặc và xương xớp, đo được tại nhiều vị trí, trong đó có những vị
trí có nguy cơ cao như cột sớng thắt lưng, cổ xương đùi. Hiện tại phương
pháp này được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loãng xương theo tổ chức
y tế thế giới. Tuy nhiên, giá thành chi phí cịn cao, phân bớ máy đo chỉ tập
trung tại các bệnh viện lớn, chưa đáp ứng được nhu cầu của cộng đồng .
+ Chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao (High Resolution
Quantitative Computed Tomography - HRQTC): cho biết mật độ chất khống
thực sự (g/cm3), có khả năng phân biệt xương vỏ và xương xốp, đặc biệt là


4

đánh giá được diện tích các lỗ hổng trong xương vỏ, có giá trị tiên lượng
gãy xương, tuy nhiên giá thành còn rất cao và chưa phổ biến trong thực
hành lâm sàng .
+ Đo mật độ xương bằng phương pháp siêu âm định lượng (QUS Quantitative Ultrasounds):
- Nguyên lý: Thiết bị đo có hai đầu, một đầu phát chùm sóng siêu âm
tần sớ thấp qua vị trí đo (xương gót, xương bánh chè hoặc xương cẳng tay) và
một đầu thu nhận tín hiệu sóng, từ đó tính ra thời gian sóng siêu âm đi qua
một tổ chức xác định để phản ánh chất lượng xương. Mật độ xương được phản
ánh gián tiếp thông qua tốc độ truyền âm (tốc độ truyền xung tính theo m/giây:
SOS - Speed of Sound) hoặc thơng qua chỉ sớ hấp thụ sóng siêu âm dải rộng
tính theo đơn vị db/MHz (BUA - Broadband - Ultrasound Attennuation). Ở mơ
xương bình thường, xung siêu âm truyền qua mơ xương có thời gian ngắn, tớc
độ truyền xung nhanh, ở bệnh nhân loãng xương thời gian truyền xung siêu
âm dài hơn, tốc độ truyền xung chậm hơn và biên độ nhận xung bên đối diện

sẽ thấp hơn , .
- Ưu, nhược điểm: Không liên quan tới tia xạ, chi phí thấp, thể tích máy
gọn do đó QUS có giá trị trong các nghiên cứu điều tra sàng lọc loãng xương,
dễ thực hiện trên cộng đồng. Tuy nhiên, độ chính xác bị ảnh hưởng bởi phần
mềm bao quanh, tính ổn định của kết quả còn đang tiếp tục được nghiên cứu.
Hạn chế của phương pháp đo này là chỉ cho biết tốc độ truyền xung (SOS)
và/hoặc sự suy giảm hấp thụ xung dải rộng (BUA), không chỉ ra trực tiếp mật
độ xương cụ thể tính theo g/cm2.
- Kết quả đo phản ánh trực tiếp chỉ số chất lượng xương (BQI - Bone
Quality Index), từ các chỉ số này so sánh với kết quả của quần thể tham chiếu
trên máy đo (quần thể người trẻ, khoẻ mạnh có chỉ sớ chất lượng xương đỉnh cao
nhất đại diện cho một sắc dân) sẽ tính ra được chỉ sớ T (T-Score) , .


5

- Ngưỡng chẩn đoán loãng xương dựa vào T-Score là ≤ -2,5 lần độ lệch
chuẩn (SD) so với người trẻ khoẻ mạnh của quần thể tham chiếu (Theo WHO
- 1994). Tuy nhiên ngưỡng này được áp dụng cho phương pháp đo mật độ
xương bằng DXA, đối với phương pháp siêu âm (QUS) ngưỡng áp dụng chẩn
đốn loãng xương cịn đang là vấn đề đặt ra để xây dựng các khuyến cáo áp
dụng đối với từng thiết bị đo lường cũng như chủng tộc. Theo kết quả nghiên
cứu tổng quan hệ thớng cuả nhóm tác giả Michelle Floter và cộng sự năm
2011 hồi cứu từ năm 2000 - 2010 trên 39 nghiên cứu so sánh giữa QUS và
DXA đã được công bớ trên các tạp chí cho thấy: Nếu sử dụng DXA là tiêu
chuẩn vàng cho chẩn đốn loãng xương thì QUS có độ nhạy dao động từ 79%
đến 93%, độ đặc hiệu từ 28% đến 90%. Tuy nhiên, vấn đề đặt ra là ngưỡng
chẩn đoán loãng xương cho DXA là T-Score ≤ -2,5, cịn trong các nghiên cứu
với QUS thì ngưỡng chẩn đoán được các tác giả xác định với ngưỡng dao
động khác nhau từ -1,51 đến -3,65 phụ thuộc vào tuổi, giới, sắc tộc, quần thể

tham chiếu và vị trí so sánh với DXA (Cổ xương đùi hay cột sống thắt lưng)...
, , , , . Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Vũ Thị Thu Hiền và cộng sự
nghiên cứu tỉ lệ loãng xương bằng phương pháp siêu âm định lượng trên
2.332 phụ nữ > 20 tuổi tại Hà Nội công bố năm 2005 cho thấy: chỉ số chất
lượng xương thông qua tốc độ truyền âm (SOS) trung bình là 1.518 ± 35 m/s,
giá trị đỉnh của tốc độ truyền âm (Peak speed-of-sound) ở những đối tượng có
độ tuổi từ 20 - 44 tuổi là 1.536 ± 30 m/s. Tác giả chọn ngưỡng chẩn đoán
loãng xương là T- Score ≤ -1,8 dựa theo khuyến cáo của máy đo (CM-100;
ELK Corporation, Tokyo, Japan) tỉ lệ loãng xương chung là 15,4%, tỉ lệ loãng
xương ở nhóm tuổi 50 - 69 tuổi là 38,9% .
1.1.1.2. Định nghĩa loãng xương
Theo định nghĩa của Viện Y tế Mỹ (2001) loãng xương là một hội
chứng với đặc điểm sức bền của xương bị suy giảm dẫn đến gia tăng nguy cơ
gãy xương. Sức bền của xương phản ánh sự kết hợp của mật độ chất khoáng


6

trong xương và chất lượng xương. Chất lượng xương là tổng hợp những yếu
tố liên quan đến cấu trúc của xương, chu chuyển chất khống trong xương, độ
khống hóa và các đặc điểm của chất tạo keo .
Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO
1994) dựa vào chỉ số T-Scoređo bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng
kép (DXA - Dual Xray Absorbtion) tại cột sống thắt lưng và cổ xương đùi :
+ Bình thường: T-Score ≥ -1,0.
+ Giảm mật độ xương: -2,5 < T-Score < -1,0.
+ Loãng xương: T-Score ≤ - 2,5.
1.1.1.3. Cơ chế loãng xương nguyên phát
Loãng xương phụ thuộc vào hai yếu tố: khối lượng xương đỉnh và tốc
độ mất xương sau khi đạt khối lượng xương đỉnh .

* Khối lượng xương đỉnh (Peak bone Mass - PBM)
Khối lượng xương đỉnhlà khối lượng xương đạt được tại thời điểm
trưởng thành của khung xương. Thường tớc độ hình thành xương cao ở xung
quanh tuổi dậy thì, đạt đỉnh ở tuổi 30 . Tuy nhiên thời điểm đạt được PBM
khác nhau giữa nam và nữ, giữa các chủng tộc. Nữ đạt PBM sớm hơn so với
nam từ 3 - 5 năm. Hai yếu tố quan trọng làm tăng khối lượng xương đỉnh là
yếu tố di truyền và yếu tố dinh dưỡng. PBM càng cao thì nguy cơ loãng
xương sau này càng thấp. Khối lượng xương đỉnh phụ thuộc nhiều vào yếu
tố: yếu tố không thay đổi được (di truyền, chủng tộc, giới tính) và yếu tớ có
thể thay đổi được (dinh dưỡng, lới sớng...). Từ đó, có thể tác động sớm tới
khới lượng xương đỉnh để giảm tốc độ mất xương và loãng xương sau này ,
.
* Tốc độ mất xương sau khi đạt khối lượng xương đỉnh
Sau khi đạt mật độ xương đỉnh thì xương bắt đầu mất theo thời gian.
Tớc độ mất xương trung bình là 1 - 1,5%/năm, tuy nhiên khoảng thời gian
5 - 7 năm xung quanh thời gian mãn kinh tốc độ mất xương là 10,5%/năm ở
cột sống, 5,3% ở cổ xương đùi .


7

Tốc độ mất xương được phản ánh qua tốc độ chu chuyển xương. Dưới
ảnh hưởng của nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ như: yếu tố di truyền, tuổi
cao, tình trạng mãn kinh (thiếu hụt estrogen), ít hoạt động thể lực, thiếu
vitamin D và canxi, sử dụng thuốc glucocorticoid, hay mắc một số bệnh
(cường cận giáp...) làm tăng số lượng đơn vị chu chuyển xương trên bề mặt
các bè xương, tăng tốc độ chu chuyển xương, mất cân bằng giữa hủy xương
và tạo xương (hủy xương tăng lên), từ đó làm tăng tớc độ mất xương, giảm
khới lượng xương (BMD) dẫn đến loãng xương và tăng tổn thương vi cấu trúc
xương (tăng nguy cơ gãy xương) .

1.1.2. Chu chuyển xương
1.1.2.1. Khái niệm chu chuyển xương
Xương là một mô sống, liên tục có chuyển hóa (metabolism) và đổi
mới (remodeling). Sự chuyển hóa và đổi mới liên tục diễn ra trong śt cả đời
người. Sự chuyển hóa và đổi mới như vậy gọi là chu chuyển xương .
Một chu kỳ chu chuyển xương gồm 3 giai đoạn: giai đoạn hủy xương
(resorption), giai đoạn chuyển đổi (reversal) và giai đoạn tạo xương mới
(formation) , , , , (Hình 1.1).
Chu chuyển xương

Hủy xương

Chuyển đổi

Tạo xương mới

Hình 1.1. Đơn vị chu chuyển xương
* Nguồn: HillelN.R,Uptodate 2010 [48]


8

Dưới sự hoạt hóa của nhiều yếu tớ toàn thân và tại chỗ thúc đẩy hủy cốt
bào hoạt động, di chuyển đến sát bề mặt các bè xương và phần trong xương
vỏ, nơi xương bị hư hỏng vi cấu trúc. Nhờ vào sự tương tác giữa yếu tố
RANKL (Receptor Activator of NF-Kappa B Ligand - yếu tớ biệt hóa hủy cốt
bào) và receptor của RANKL trên bề mặt hủy cốt bào đã kích thích hủy cớt
bào biến đổi hình thái, đồng thời tiết ra các enzyme phân hủy (phosphatase
acid, hydrolytic acid) để phân giải các chất khoáng trong xương và các đoạn
collagen dẫn tới hủy xương, phá hủy cấu trúc xương đã bị hư hỏng. Khi nồng

độ canxi và một số yếu tố khác tại chỗ tăng lên sẽ ức chế hủy cốt bào ngừng
hủy xương để chuyển sang giai đoạn chuyển đổi. Trong giai đoạn chuyển đổi
các hốc xương tạo ra do q trình huỷ xương sẽ được lót bởi các tế bào đơn
nhân, các tế bào này sẽ biệt hóa thành tạo cớt bào. Sau khi được hoạt hóa bởi
nhiều yếu tớ, trong đó có vai trị quan trọng của osteopontin, tạo cốt bào tổng
hợp chất căn bản, là những protein (collagen và noncollagen), lắng đọng trên
bề mặt các hốc xương, chất căn bản này dần đầy lên và được khống hóa để
trở thành xương mới. Khi các hốc đầy, tạo cốt bào trở thành những tế bào lát
phẳng, nằm trên bề mặt vùng xương mới. Để hoàn thành quá trình tái tạo
xương cần mất 3 - 4 tháng, sau đó là giai đoạn nghỉ dài trước khi bắt đầu một
chu kỳ đổi mới xương tiếp theo. Mỗi đơn vị chu chuyển xương diễn ra đều có
sự cân bằng hai quá trình hủy xương và tạo xương để duy trì cho xương ln
chắc khỏe , , , .
Với mỗi giai đoạn sẽ có những dấu ấn sinh học được tạo ra bởi những
tế bào trong chu chuyển xương. Định lượng các dấu ấn chu chuyển xương
trong máu hoặc nước tiểu cho phép đánh giá được tốc độ chu chuyển xương,
tính cân bằng trong chu chuyển xương, từ đó cho phép đánh giá được chất
lượng xương. Ở giai đoạn cơ thể đang phát triển như trẻ em và tuổi dậy thì,
tạo xương lớn hơn hủy xương, do đó nồng độ dấu ấn tạo xương tăng nhanh


9

hơn nồng độ dấu ấn hủy xương. Ở giai đoạn mãn kinh và người già, quá trình
hủy xương diễn ra nhanh hơn tạo xương do đó nồng độ dấu ấn hủy xương
tăng nhanh hơn nồng độ dấn ấn tạo xương. Cả hai loại dấu ấn này đều tăng
lên qua quá trình chu chuyển xương, tuy nhiên việc cân bằng giữa hai quá
trình hủy xương và tạo xương sẽ ảnh hưởng đến nồng độ của hai loại dấu ấn
hủy xương và tạo xương . Hiện nay, một số xét nghiệm dấu ấn chu chuyển
xương được ứng dụng phổ biến trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Thường phối hợp hai dấu ấn của hai quá trình
hủy xương và tạo xương để đánh giá chu chuyển xương.
+ Đánh giá quá trình hủy xương: thường định lượng nồng độ CTX
(Beta CrossLab) trong máu hoặc nước tiểu, NTX, DPD trong nước tiểu. Liên
kết ngang C-telopeptid và N- telopeptid của collagen (CTX, NTX): là sản phẩm
thoái giáng khơng hoàn toàn của collagen type 1 trong q trình hủy xương của
hủy cốt bào. Đây là một chỉ số đánh giá q trình hủy xương cũng như tớc độ
chu chuyển xương có độ nhạy, độ đặc hiệu cao. Dấu ấn này ngày càng được
áp dụng phổ biến trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng để đánh giá
quá trình chu chuyển xương khi theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương.
CTX, NTX có thể đo lường bằng phân tích trong nước tiểu hay trong máu.
Đới với CTX có hai dưới nhóm là alpha và beta isomers CTX, chỉ có beta
CTX là đo được trong huyết thanh (hoặc huyết tương), hay cịn gọi là beta
CrossLaps, trong nước tiểu có thể đo được cả hai nhóm alpha và beta
CTX,NTX. Phương pháp xét nghiệm phát hiện CTX và NTX là miễn dịch
phóng xạ, hoặc miễn dịch hóa phát quang. Nồng độ CTX, NTX có thay đổi
theo nhịp sinh học khoảng 10 - 20%. CTX, NTX tăng lên khi tốc độ chu
chuyển xương tăng (trong loãng xương), CTX, NTX giảm đi khi tốc độ chu
chuyển xương giảm (đáp ứng với liệu pháp điều trị ức chế hủy xương) .


10

+ Đánh giá quá trình tạo xương: thường định lượng nồng độ Osteocalcin
(N-MID osteocalcin), Phosphatase kiềm đặc hiệu xương (BSAP), và Procollagen
type 1 (P1NP). Nồng độ osteocalcin (OC) trong máu: OC là một protein có 49
acid amin, phân tử lượng là 5800 daltons, đây là một protein đặc hiệu được tổng
hợp từ tạo cốt bào trưởng thành và nguyên bào xương. Quá trình tạo ra OC phụ
thuộc vào vitamin K và được thúc đẩy bởi vitamin D3. Sau khi được tiết ra trong
q trình tạo xương của tạo cớt bào, OC không chỉ được hấp thụ vào chất nền

của xương mà một phần đi vào hệ thống tuần hoàn. Như vậy nồng độ
osteocalcin trong máu (huyết tương hoặc huyết thanh) liên quan đến tớc độ tạo
xương và sự khống hố của xương. Chính vì vậy xét nghiệm nồng độ OC trong
máu được xem như là chất đánh dấu phản ánh tốc độ chu chuyển xương ở các
bệnh lý xương, đặc biệt là loãng xương. Xét nghiệm osteocalcin có thể giúp
theo dõi điều trị loãng xương bằng các thuốc chống hủy xương (nhóm
bisphosphonate), liệu pháp hormon thay thế (HRT), hoặc bệnh nhân sau can
thiệp phẫu thuật. Tuy nhiên, OC có hai dạng: dạng ngun vẹn thì nhanh chóng
bị thối giáng; dạng phân nhánh N-MID osteocalcin gồm 43 acid amin bền vững
hơn trong máu. Vì vậy xét nghiệm chủ yếu phát hiện dạng phân nhánh N-MID
osteocalcin. Nồng độ osteocalcin thay đổi nhiều theo nhịp sinh học (tăng cao vào
sáng sớm), và thay đổi đáng kể trong chu kỳ kinh nguyệt (tăng cao nhất sau thời
gian rụng trứng - luteal phrases) .
1.1.2.2. Vai trò dấu ấn chu chuyển xương
Xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương có vai trị nhất định trong chẩn
đốn loãng xương, tiên lượng gãy xương và theo dõi điều trị loãng xương. Ở
bệnh nhân loãng xương tốc độ chu chuyển xương tăng, các dấu ấn chu chuyển
xương tăng lên khoảng 20 - 100% so với người khỏe mạnh cùng giới và tuổi.
Tuy nhiên, giá trị tới hạn của mỗi xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương tăng lên
bao nhiêu thì cho phép chẩn đốn loãng xương chưa được thớng nhất vì giá trị