Nhận xét hiệu quả bước đầu của liệu pháp tế bào gốc tủy xương tự thân hỗ trợ điều trị bệnh teo mật bẩm sinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BÙI THỊ HƯƠNG THÙY

NHẬN XÉT HIỆU QUẢ BƯỚC ĐẦU CỦA LIỆU PHÁP
TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN HỖ TRỢ
ĐIỀU TRỊ BỆNH TEO MẬT BẨM SINH Ở TRẺ EM
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Thái Nguyên – 2022


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BÙI THỊ HƯƠNG THÙY

NHẬN XÉT HIỆU QUẢ BƯỚC ĐẦU CỦA LIỆU PHÁP
TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN HỖ TRỢ
ĐIỀU TRỊ BỆNH TEO MẬT BẨM SINH Ở TRẺ EM
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 8.72.01.06

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. BS. NGUYỄN PHẠM ANH HOA
Thái Nguyên – năm 2022

LỜI CÁM ƠN
Để hồn thành luận văn, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu
sắc nhất tới: TS. Nguyễn Phạm Anh Hoa, người giáo viên đã trực tiếp hướng
dẫn, dìu dắt và nhiệt tình chỉ bảo cũng như tạo điều kiện thuận lợi cho tơi
trong q trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới:
- Các thầy cơ bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên.
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, trường Đại học Y Dược Thái
Nguyên.
- Ban Giám Đốc, viện Đào tạo và Nghiên cứu sức khỏe trẻ em, các khoa
phòng của Bệnh viện Nhi Trung ương.
Đã giúp đỡ tôi trong q trình học tập.
Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể khoa Gan Mật – nơi tơi đang cơng tác,
phịng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Nhi Trung
ương đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình
thu thập số liệu và hồn thành luận văn.
Cuối cùng tơi xin dành tất cả tình cảm u q và lịng biết ơn đến gia
đình, bạn bè, những người ln đồng hành và động viên tôi trong thời gian
vừa qua.
Thái Nguyên, tháng 7 năm 2022
Học viên

Bùi Thị Hương Thùy


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Bùi Thị Hương Thùy, học viên lớp cao học khóa 24, chuyên ngành

Nhi khoa, trường Đại học Y Dược Thái Nguyên. Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Phạm Anh Hoa, trưởng khoa Gan Mật bệnh viện Nhi
Trung Ương.
2. Cơng trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận của cơ sở nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Thái Nguyên, tháng 7 năm 2022
Người viết cam đoan

Bùi Thị Hương Thùy


CHỮ VIẾT TẮT
C
h
A
L
A
L
A
S
B
A
S
M
C

M
D
N
D
P
E
M
E
R
C
P
G
G
IF
N
I
L
I
N
R
M
E
L
D
M
M
M
N
M
S

N
K
N
T

TênT
đ V

A
k
A
la
A
sp
B
ili
ar
y
C
yt
D
e
D
u
E
xt
E
n
d
os

G
a
In
te
In
te
In
te
rn
at
M
o
d
el
M
at
M
o
M
es
N
at

D
ị
T
ạo
C
h
ụ

p

M
ơ
hì
n
T
ế
T
ế
D
iệ
N
hi


P
E
L
D
P
FI
C
S
W
E
T
A
T
B

T
H
T
M

P
e
di
at
Pr
o
gr
es
S
h
ea

B
ện
h
ga
V
àn
g
da
Đ
o
T
ăn
T

ế
T
uầ
T
eo


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. Teo mật bẩm sinh ................................................................................. 3
1.1.1.

Đại cương...................................................................................................3

1.1.2. Triệu chứng bệnh teo mật bẩm
sinh........................................................7
1.1.3.

Chẩn đoán ................................................................................................11

1.1.4. Phẫu thuật Kasai và diễn biến sau phẫu thuật
......................................12
1.2. Liệu pháp tế bào/ tế bào gốc trong bệnh gan...................................... 13
1.2.1. Tổng quan về tế bào
gốc.........................................................................13
1.2.2. Tế bào gốc trung
mô...............................................................................15
1.3. Các nghiên cứu về tế bào gốc từ tủy xương trong hỗ trợ điều trị
bệnh gan…….

....................................................................................................... 20
1.3.1.
mạn

Tế bào gốc trung mô từ tủy xương tự thân trong điều trị bệnh gan

tính và xơ gan mất bù............................................................................................20
1.3.2.
.....22

Tế bào gốc trung mô trong hỗ trợ điều trị bệnh teo mật bẩm sinh

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ..................................... 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 24
2.1.1. Nhóm có can thiệp tế bào gốc:
..............................................................24
2.1.2.

Nhóm chứng ............................................................................................25

2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...................................................... 25


2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 25
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
................................................................................25


2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu
..............................................................................26

2.3.3. Nội dung nghiên cứu
..............................................................................27
2.3.4. Các biến số, chỉ số nghiên
cứu...............................................................28
2.4. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................. 33
2.4.1. Công cụ thu thập số liệu
.........................................................................33
2.4.2. Phương pháp thu thập số
liệu.................................................................34
2.5. Xử lý số liệu........................................................................................ 34
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 35
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 37
3.1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán .................. 37
3.1.1.

Đặc điểm chung ......................................................................................37

3.1.2.
chẩn

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm

đoán……................................................................................................................38
3.2. Nhận xét hiệu quả bước đầu của liệu pháp tế bào gốc tủy xương tự thân
trong hỗ trợ điều trị bệnh teo mật bẩm sinh ở trẻ em sau phẫu thuật 3
tháng……..................................................................................................... 43
3.2.1. Tỷ lệ thốt mật hồn
tồn.......................................................................43
3.2.2.

Lâm sàng..................................................................................................44

3.2.3.

Cận lâm sàng ...........................................................................................44

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................... 53
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán ....... 53


4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu
học........................................................................53
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu.
..................54


4.2. Nhận xét hiệu quả bước đầu của liệu pháp tế bào tế bào gốc tủy xương
tự thân trong hỗ trợ điều trị bệnh teo mật bẩm sinh ở trẻ em sau phẫu thuật 3
tháng ………………………………………………………………………59
4.2.1. Nhận xét nhóm TBG
..............................................................................61
4.2.2.
TBG

So sánh kết quả điều trị sau 3 tháng phẫu thuật Kasai giữa nhóm

và khơng có TBG ..................................................................................................63
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 75
KHUYẾN NGHỊ ............................................................................................. 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Phân loại TMBS................................................................................ 7
Hình 1.2. Thẻ màu phân tại Nhật Bản............................................................... 8
Hình 1.3. Khả năng biệt hóa của tế bào gốc trung mơ.................................... 16
Hình 1.4. Đặc tính điều hịa miễn dịch của tế bào gốc trung mơ.................... 18
Hình 1.5. Cơ chế di cư của tế bào gốc trung mô…………………………….20


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm chung tại thời điểm chẩn đốn ....................................... 37
Bảng 3.2. Kết quả sinh hóa máu và INR tại thời điểm chẩn đoán.................. 39
Bảng 3.3. Kết quả tổng phân tích tế bào máu ................................................. 40
Bảng 3.4. Các đặc điểm trên siêu âm.............................................................. 40
Bảng 3.5. Tương quan giữa 2 nhóm TBG và khơng TBG.............................. 41
Bảng 3.6. Liều tế bào truyền cho bệnh nhân TMBS....................................... 42
Bảng 3.7. So sánh chỉ số Bilirubin trước và sau phẫu thuật ........................... 44
Bảng 3.8. So sánh chức năng tổng hợp của gan trước và sau phẫu thuật ....... 45
Bảng 3.9. So sánh xét nghiệm đánh giá tổn thương tế bào gan trước và sau
phẫu thuật ........................................................................................................ 46
Bảng 3.10. So sánh điểm APRI trước và sau phẫu thuật ................................ 50
Bảng 3.11. So sánh điểm FIB-4 trước và sau phẫu thuật................................ 51
Bảng 3.12. So sánh điểm PELD trước và sau phẫu thuật ............................... 51
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Chỉ số lâm sàng thời điểm chẩn đoán......................................... 38
Biểu đồ 3.2. So sánh tỷ lệ thốt mật hồn tồn sau phẫu thuật....................... 43

Biểu đồ 3.3. Đặc điểm lâm sàng 2 nhóm TBG và khơng TBG. ..................... 44
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ nhiễm trùng đường mật sớm sau phẫu thuật ..................... 48
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ nhiễm trùng đường mật sau phẫu thuật 3 tháng................ 49
Biểu đồ 3.6. Số đợt nhiễm trùng đường mật sau phẫu thuật 3 tháng.............. 49


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Teo mật bẩm sinh (TMBS) là một bệnh lý gan mật nặng ở trẻ nhỏ, được
đặc trưng bởi q trình viêm tiến triển của đường mật ngồi gan cũng như
trong gan, dẫn đến xơ hóa và tắc nghẽn đường mật [17]. TMBS là nguyên
nhân phổ biến nhất của bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh, chiếm khoảng 25-30%
các trường
hợp.
Phương pháp điều trị tối ưu với bệnh nhân TMBS là phẫu thuật Kasai.
Mặc dù đây là phẫu thuật có tính tạm thời, nhưng nếu TMBS khơng được
chẩn đốn và phẫu thuật sớm, 50-80% bệnh nhân sẽ tử vong vì xơ gan mật khi
1 tuổi và tỷ lệ này tăng 90-100% lúc 3 tuổi. Ở một số bệnh nhân, quá trình xơ
hóa gan vẫn diễn ra từ từ sau phẫu thuật và 70-80% bệnh nhân cần ghép gan
sau này [40]. Tuy nhiên rào cản của ghép gan là sự khan hiếm nguồn tạng,
kinh phí cũng như kỹ thuật ghép, khiến đa số trẻ TMBS tử vong do các biến
chứng của bệnh trong lúc chờ tới thời điểm đủ điều kiện để ghép gan.
Vì thế cần có liệu pháp điều trị hỗ trợ để hạn chế q trình xơ hóa của
gan và các biến chứng của bệnh TMBS, để kéo dài thời gian sống của bệnh
nhân mà chưa cần ghép gan. Việc sử dụng liệu pháp tế bào gốc (TBG) hỗ trợ
bệnh lý xơ gan tiến triển nói chung và TMBS nói riêng đang là một liệu pháp
mới, hứa hẹn nhiều tiềm năng cho trẻ TMBS có thêm cơ hội sống. Trong đó
liệu pháp sử dụng tế bào gốc trung mơ (MSC-Mesenchymal stem cell) tự thân
có nhiều ưu điểm như: nguồn gốc tự thân nên tính an tồn cao, khơng có phản

ứng thải ghép, không cần dùng các thuốc ức chế miễn dịch sau khi ghép,
không phụ thuộc vào người hiến.
Hiện nay trên thế giới chỉ có ít nghiên cứu về ứng dụng TBG ở các trẻ
TMBS. Như nghiên cứu sử dụng khối TBG có nguồn gốc từ tủy xương tự thân
kết hợp với phẫu thuật Kasai trên bệnh nhân TMBS của tác giả Shilpa
Sharma,


2

đã nhận xét việc sử dụng TBG kết hợp với phẫu thuật Kasai có xu hướng kéo
dài thời gian sống của các bệnh nhân xơ gan do TMBS trong thời gian chờ
ghép gan [52].
Ở Việt Nam cũng chưa có nhiều nghiên cứu về liệu pháp sử dụng MSC
hỗ trợ trong điều trị bệnh TMBS, do đó việc phát triển liệu pháp ứng dụng
MSC trong điều trị xơ gan là rất cần thiết và sẽ mở ra hướng đi mới trong điều
trị bệnh TMBS ở trẻ em. Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng TBG tự thân từ
tủy xương phối hợp với phẫu thuật Kasai trong điều trị trẻ TMBS tại Việt
Nam. Chúng tôi tiến hành đề tài “Nhận xét hiệu quả bước đầu của liệu pháp
tế bào gốc tủy xương tự thân hỗ trợ điều trị bệnh teo mật bẩm sinh ở trẻ em
tại bệnh viện Nhi Trung ương” với các mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh teo mật bẩm sinh.
2. Nhận xét hiệu quả bước đầu của liệu pháp tế bào gốc tủy xương tự thân
trong hỗ trợ điều trị bệnh teo mật bẩm sinh ở trẻ em.


3

CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Teo mật bẩm sinh
1.1.1. Đại cương
1.1.1.1.Khái niệm về teo mật bẩm sinh
Teo mật bẩm sinh là một bệnh lý gan mật nặng ở trẻ nhỏ, được đặc
trưng bởi quá trình viêm tiến triển của đường mật ngồi gan cũng như trong
gan, dẫn đến xơ hóa và tắc nghẽn đường mật [17].
1.1.1.2.Lịch sử nghiên cứu
Năm 350 trước công nguyên, Arstotle đã mô tả một trường hợp khơng
có túi mật.
Năm 1817, tác giả John Burns đã mơ tả ca bệnh TMBS tại khoa phẫu
thuật đại học Glasgow.
Năm 1959, lần đầu tiên tác giả Morio Kasai đã công bố kỹ thuật mới
nối rốn gan với hỗng tràng trên bệnh nhân TMBS tại Nhật Bản.
Đến những năm giữa thập niên 80, ghép gan trở thành một phương thức
điều trị mới cho bệnh nhân TMBS. Viện nghiên cứu quốc gia Hoa Kỳ đã
khẳng định ghép gan là liệu pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân suy gan
giai đoạn cuối bao gồm TMBS [32].
Từ năm 1994, phẫu thuật Kasai đã được tiến hành tại Bệnh viện Nhi
Trung Ương.
1.1.1.3.Dịch tễ học
TMBS là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh,
chiếm khoảng 25-30% các trường hợp và khơng thay đổi trong những năm
qua. Có sự thay đổi theo khu vực trong tỷ lệ mắc TMBS được báo cáo, với tỷ
lệ mắc cao hơn được ghi nhận ở khu vực Châu Á và Thái Bình Dương. Căn


4

bệnh này được chẩn đoán với tỷ lệ khoảng 1/5000 ở Đài Loan, 1/10000 ở Nhật
Bản, 1/17000-19000 trẻ sinh sống ở Anh và Pháp, 1/19000 trẻ ở Hà Lan và
1/15000 trẻ sinh sống ở Hoa Kỳ. Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn cũng được báo cáo ở
Hawaii, một hòn đảo được bao quanh bởi Thái Bình Dương [59].
1.1.1.4.Tổn thương giải phẫu bệnh của teo mật bẩm sinh
a. Đại thể
Gan: mật độ và màu sắc của gan thay đổi tùy thuộc theo thời gian tiến
triển của bệnh. Trong giai đoạn sớm gan chỉ ứ mật nhẹ, mật độ gan còn tương
đối mềm nhưng gan có thể trở nên ứ mật nặng, chắc hoặc cứng chắc, mặt gan
ghồ ghề, lỗ chỗ ở giai đoạn muộn.
Đường mật ngồi gan: có thể teo tồn bộ hoặc một phần, túi mật có thể
bình thường hoặc chỉ là dây xơ hoặc vết tích của túi mật [21].
b. Vi thể
Sinh thiết gan là tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định trẻ vàng da ứ mật.
Nhiều nghiên cứu đã báo cáo lợi ích của sinh thiết gan trong trường hợp trẻ bị
vàng da. Sinh thiết gan có thể dự đốn chính xác tắc nghẽn trong hơn 90%
trường hợp, với tỷ lệ chính xác được báo cáo từ 60 - 95%. Mảnh sinh thiết gan
thích hợp phải dài ít nhất 2,0 cm, rộng 0,2 mm, và không bị phân mảnh, lý
tưởng là chứa 10 khoảng cửa. Vai trị chính của giải phẫu bệnh là nhận biết
các đặc điểm hình thái của bệnh lý tắc nghẽn ống mật, và TMBS là nguyên
nhân thường gặp nhất của tắc nghẽn đường mật ở trẻ nhỏ.
Trong các trường hợp điển hình, đáp ứng của đường mật nổi bật bao
gồm sự tăng sinh nhiều đường mật nhỏ, nối thông nhau nằm ở ngoại vi của
các tĩnh mạch cửa. Đặc điểm này giải thích về sự hiện diện của quá trình tắc
nghẽn đường mật và đã được chứng minh là đặc điểm chính trong TMBS. Các
giọt mật thường được nhìn thấy trong các đường mật giãn và là một dấu hiệu
chẩn đốn hữu ích. Giống như các trường hợp khác, đáp ứng của ống mật có
sự tăng

5

sinh trung mô, bao gồm chất nền ngoại bào chứa các nguyên bào sợi, sự thay
đổi tỷ lệ các tế bào viêm, đặc biệt là bạch cầu trung tính, ngồi ra cịn có sự
tăng sinh của đường mật.
Tương tự như vậy, xơ hóa khoảng cửa là một tiêu chuẩn chẩn đốn điển
hình trong TMBS. Mặc dù những phát hiện sớm (trong tháng đầu tiên sau
sinh) có thể thay đổi, nhưng sự mở rộng xơ ở các khoảng cửa và xơ hóa
thường tiến triển, có mặt trong hầu hết các trường hợp TMBS, đặc biệt là
những trường hợp được sinh thiết sau tháng thứ 2.
Tổn thương đường mật hoặc viêm đường mật trong tiểu thùy đã được
báo cáo trong 31% - 94% trường hợp và mất đường mật trong khoảng 8%
trường hợp trên các mẫu sinh thiết ban đầu.
Ngoài ra, các bất thường về đường mật có thể xuất hiện ở dạng của một
tổn thương giống như dị dạng tấm ống (DPM-ductal plate malformation)
trong các trường hợp khác điển hình của TMBS. Sự hiện diện của DPM trong
TMBS đã được báo cáo để dự đoán về tiên lượng xấu và vàng da kéo dài sau
phẫu thuật Kasai.
Xâm nhập lympho bào thường xuất hiện trong các khoảng cửa nhưng
thường ở mức độ nhẹ. Các tế bào viêm khác, bao gồm bạch cầu ái toan, tương
bào và đại thực bào cũng ít thấy.
Tình trạng ứ mật đáng kể, cả trong lòng đường mật, và trong tế bào gan.
Ứ mật (bao gồm tế bào gan lớn, sưng phồng do giữ muối mật, thể Mallory, và
tích tụ protein vận chuyển đồng trong tế bào gan) và nhồi máu mật có thể thấy
ở giai đoạn đầu của bệnh, nhưng thường gặp ở giai đoạn sau, đặc biệt là trên
mẫu bệnh phẩm cắt bỏ [41].
1.1.1.5.Cơ chế bệnh sinh của teo mật bẩm sinh
TMBS là một căn bệnh nguy hiểm ở trẻ sơ sinh, và phần lớn cần phải
ghép gan. Căn nguyên của TMBS chưa được biết đến, tuy nhiên, nghiên cứu

6

hiện tại cho thấy có sự ảnh hưởng lẫn nhau của khuynh hướng di truyền, kích
hoạt virus và tự miễn dịch tiến triển, đỉnh điểm là tổn thương ống mật, xơ hóa
và xơ gan mật. Sự hiểu biết rõ ràng về các yếu tố chính liên quan đến tổn
thương biểu mô ống mật sẽ cung cấp cho các can thiệp điều trị trong tương
lai, nhằm bảo vệ hệ thống đường mật trong gan khỏi tổn thương đang diễn ra
[31].
1.1.1.6.Phân loại teo mật bẩm sinh
a. Phân loại theo lâm sàng
TMBS không kèm các dị tật bất thường khác: chiếm khoảng 70 - 85%
các trường hợp TMBS. Ở nhóm này, trẻ thường vàng da tiến triển dần trong 2
tháng đầu, kết hợp phân bạc màu.
TMBS kết hợp với các dị tật về hai bên (laterality malformations): còn
được gọi là hội chứng BASM, gặp khoảng 10 - 15% trường hợp TMBS, các dị
dạng bao gồm: bất thường lách, đảo ngược phủ tạng, bất thường xoay, gián
đoạn tĩnh mạch chủ dưới và bất thường về tim. Các dữ liệu cho thấy tiên
lượng sau phẫu thuật ở nhóm BASM khơng tốt so với nhóm khơng có dị tật
kèm theo, có thể là do có các bất thường tim có liên quan.
TMBS liên quan đến các dị tật bẩm sinh khác: nhóm này chiếm 5-10 %
các trường hợp TMBS còn lại, các dị tật bẩm sinh liên quan bao gồm dị tật
ruột, không hậu môn, dị tật thận, dị tật tim [64].
Teo mật có nang: teo đường mật ngoài gan đặc trưng bởi sự teo hoặc
vắng mặt hoặc do viêm gây hủy hoại cây đường mật. Tuy nhiên khoảng 10%
các trường hợp có sự hình thành các nang đường mật, có thể dẫn đến chẩn
đốn nhầm với nang ống mật chủ. Những trường hợp teo mật có nang tiên
lượng sau phẫu thuật thường tốt hơn so với nhóm teo mật trong gan [47].
b. Phân loại teo mật bẩm sinh theo hiệp hội phẫu thuật nhi khoa Nhật Bản
(1976)

Loại I: teo ống mật chủ (5-10%)
Loại II: teo ống gan chung, có thể kết hợp với nang đường mật (2-5%)


7

Loại III: teo đường mật ngoài gan và ống mật vùng rốn gan (>90%) [10]

Hình 1.1. Phân loại TMBS [10] Nguồn: theo Ando H và cs (2021)
1.1.2. Triệu chứng bệnh teo mật bẩm sinh
1.1.2.1.Triệu chứng lâm sàng
Sau khi sinh, tam chứng lâm sàng của TMBS là: vàng da tăng Bilirubin
liên hợp kéo dài hơn hai tuần sau sinh, phân bạc màu và nước tiểu sẫm màu,
gan to [13].
Vàng da là dấu hiệu đầu tiên của TMBS. Ban đầu, vàng da có thể chỉ
thấy ở củng mạc. Vàng da bắt đầu xảy ra bất cứ lúc nào từ khi trẻ mới sinh đến
8 tuần tuổi.
Một số trẻ sơ sinh có phân nhạt màu, phân nhạt màu thường khó nhận
biết vì cha mẹ không để ý hoặc màu phân thay đổi hàng ngày. Thẻ màu phân
đã được dùng để giúp cha mẹ phân biệt phân bình thường và phân nhạt màu.
Trong một nghiên cứu từ Nhật Bản bao gồm hơn 300.000 trẻ sơ sinh, thẻ màu
phân do cha mẹ hồn thành có độ nhạy lần lượt là 76,5% và độ đặc hiệu là
99,9% để xác định trẻ TMBS [19].


8

Hình 1.2. Thẻ màu phân tại Nhật Bản (1-3: phân nhạt màu,
4-7: phân bình thường) [10] Nguồn: theo Ando H và cs (2021)

9

Hầu hết trẻ sơ sinh có nước tiểu sẫm màu do Bilirubin bài tiết vào nước
tiểu. Điều này thường không được cha mẹ nhận ra.
Nếu vàng da không được chú ý và bệnh của trẻ đã tiến triển, có thể có
gan to, chắc và lách to.
Thể trạng chung của trẻ thường tốt, khơng có chậm phát triển trong
những tháng đầu tiên, sau đó trẻ bắt đầu quấy khóc nhiều và chậm lên cân,
kèm theo mức độ vàng da ngày càng tăng. Các dấu hiệu muộn hơn bao gồm
lách to (gợi ý tăng áp lực tĩnh mạch cửa), cổ chướng và xuất huyết (có thể
xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa, hoặc chảy máu từ cuống rốn) do suy giảm
hấp thu vitamin K [13].
1.1.2.2.Triệu chứng cận lâm sàng
Sinh hóa máu
Tăng Bilirubin trực tiếp 2-7 mg/dL và Bilirubin toàn phần khoảng 5-12
mg/dL (85-204 µmol/L).
Tăng Aminotransferase huyết thanh với sự tăng Gamma-glutamyl
transpeptidase (GGT) một cách khơng cân đối.
Nếu có rối loạn đơng máu lúc chẩn đốn, rất có thể do thiếu vitamin K.
Siêu âm ổ bụng
Đánh giá giải phẫu đường mật bắt đầu bằng siêu âm. Cơng dụng chính
của siêu âm là loại trừ các nguyên nhân giải phẫu khác gây ra tình trạng ứ mật
(ví dụ u nang đường mật, giãn ống mật trong gan và sỏi mật). Ngoài ra, một số
phát hiện (nếu có) hỗ trợ chẩn đốn TMBS, bao gồm khơng có túi mật, túi mật
có hình dạng bất thường, hoặc chứng đa lách. Khi một quy trình siêu âm chi
tiết được sử dụng, các đặc điểm bổ sung có thể được xác định để hỗ trợ chẩn
đoán TMBS, bao gồm dấu hiệu "dải xơ tam giác rốn gan-triangular cord-TC",
sự co bóp của túi mật, khơng có ống mật chủ và hạch bạch huyết gan phì
đại. Dấu hiệu dải xơ tam giác rốn gan là mật độ hồi âm hình tam giác được

nhìn


10

thấy ở khoảng cửa trên siêu âm. Sự hiện diện của nó rất gợi ý về TMBS, trong
một phân tích tổng hợp, độ đặc hiệu của dấu hiệu này là 0.95 (khoảng tin cậy
95%: 0,92-0,97) và độ nhạy là 0,68 (khoảng tin cậy 95%: 0,57-0,78) [42].
Kỹ thuật Sh ea r Wa ve E l ast ogr aph y (S WE ): đ o đ ộ đ àn h
ồ i nhu mơ gan qua siêu âm
Hiện nay có một số phương pháp siêu âm không xâm lấn được sử dụng
để đo độ đàn hồi nhu mô gan như SWE và Fibroscan. Tuy nhiên phương pháp
Fibroscan khó có thể thực hiện ở trẻ nhỏ, do yêu cầu trẻ cần nín thở và phối
hợp với bác sĩ siêu âm, do đó SWE có 1 số ưu điểm hơn so với Fibroscan vì
có thể thực hiện khi trẻ khơng thể nín thở và có thể quan sát được kết quả qua
khoảng liên sườn nhỏ. Do TMBS được đặc trưng bởi quá trình viêm tiến triển
của đường mật ngoài gan cũng như trong gan, dẫn đến xơ hóa gan và tắc
nghẽn đường mật. Do đó phương pháp SWE có thể có giá trị để chẩn đốn
TMBS, đặc biệt ở những trẻ có kết quả siêu âm gan mật khơng thấy hình ảnh
túi mật bất thường và dấu hiệu TC. Kết quả nghiên cứu của tác giả Wang cho
thấy giá trị ngưỡng 8,68 kilopascal (kPa) để phân biệt nhóm TMBS với nhóm
chứng, với độ nhạy và độ đặc hiệu là 97,4% và 100% [61].
Chụ p xạ hình gan mật (Hepatobiliary scintigraphy)
Sự rõ ràng của cây đường mật ngồi gan có thể được đánh giá thêm
bằng cách ghi xạ hình gan mật. Thất bại trong việc đào thải chất đánh dấu gợi
ý đến TMBS nhưng không loại trừ các bệnh khác. Nếu có sự nghi ngờ TMBS,
ở bệnh nhân đi ngoài phân bạc màu, việc bài tiết chất đánh dấu khó xảy ra và
có thể chấp nhận tiến hành sinh thiết gan.
Chụ p đ ư ờng mật
Chụp đường mật trong mổ là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán

TMBS. Điều cần thiết là phải khảo sát cả đường mật vùng gần gan và vào ruột
để xác định xem TMBS có hiện diện hay khơng. Nếu hình ảnh chụp đường
mật


11

trong mổ chứng tỏ có tắc mật (tức là nếu chất cản quang không lấp đầy cây
mật hoặc đến ruột), bác sĩ phẫu thuật nên thực hiện Kasai tại thời điểm đó.
1.1.3. Chẩn đốn
1.1.3.1.Chẩn đốn xác định
Các biểu hiện lâm sàng:
+ Hội chứng vàng da tắc mật sớm rất điển hình: vàng da ứ mật kéo dài
hơn 2 tuần, phân bạc màu, nước tiểu sẫm màu.
+ Gan, lách to.
+ Biến chứng của ứ mật kéo dài: lách to, cổ chướng và có tuần hồn
bàng hệ (THBH) biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (TALTMC) thường
thấy ở những trường hợp đến muộn.
Xét nghiệm:
+ Bilirubin máu tăng cao.
+ ALT, AST, ALP, GGT tăng.
+ Siêu âm: không thấy túi mật hoặc túi mật teo nhỏ, túi mật khơng co
bóp, dấu hiệu TC dương tính.
Lưu ý với các trường hợp có sự khơng tương xứng giữa lâm sàng và
siêu âm (có hội chứng ứ mật rõ, phân bạc màu nhưng trên siêu âm vẫn có túi
mật) cần áp dụng các biện pháp chẩn đoán cận lâm sàng khác như chụp
SPECT, phẫu thuật thăm dị để xác định chẩn đốn.
1.1.3.2.Chẩn đốn phân biệt
Ở trẻ đủ tháng, TMBS và viêm gan sơ sinh chiếm phần lớn các trường
hợp ứ mật ở trẻ sơ sinh. Một loạt các rối loạn di truyền chiếm phần lớn phần

còn lại, như hội chứng Alagille, thiếu alpha 1 antitripsin, các bệnh ứ mật có
tính chất gia đình: PFIC, thiếu BSEP…
Ở trẻ sinh non, tình trạng ứ mật thường do nuôi dưỡng qua đường tĩnh
mạch kéo dài hoặc nhiễm trùng huyết.


12

1.1.4. Phẫu thuật Kasai và diễn biến sau phẫu thuật
1.1.4.1.Phẫu thuật Kasai
Năm 1955, giáo sư Morio Kasai lần đầu tiên thực hiện một phẫu thuật
cho một trẻ 72 ngày tuổi bị TMBS. Sau phẫu thuật em bé đi ngoài phân vàng
và hết vàng da. Phẫu thuật này loại bỏ đoạn đường mật bị tổn thương và sử
dụng một đoạn quai ruột để thay thế dẫn lưu mật thẳng xuống ruột. Mặc dù
đây là phẫu thuật có tính tạm thời nhưng giúp làm giải phóng mật đọng tại
gan, làm giảm tổn thương do ứ đọng mật lâu ngày, đồng thời mật xuống ruột
giúp cho q trình tiêu hóa và hấp thu thức ăn. Tuy nhiên ngay cả khi sự lưu
thông và tình trạng ứ mật được cải thiện, ở một số bệnh nhân, q trình xơ
hóa gan vẫn diễn ra từ từ sau phẫu thuật và bệnh nhân cần phải ghép gan sau
này.
Các bước tiến hành:
- Chụp đường mật trong mổ giúp khẳng định chẩn đốn.
- Giải phóng gan đưa ra ngồi.
- Cắt túi mật, phẫu tích bộc lộ các mạch máu rốn gan.
- Bộc lộ và cắt xơ rốn gan rộng rãi.
- Nối rốn gan với hỗng tràng Roux- en- Y.
Đánh giá kết quả của phẫu thuật Kasai
- Thành công: xét nghiệm bilirubin huyết thanh ≤ 2 mg/ dL (34 µmol/L)
sau phẫu thuật 3 tháng [20].
1.1.4.2.Biến chứng nhiễm trùng đường mật và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Nhiễm trùng đường mật là biến chứng hay gặp nhất, xuất hiện khoảng
40-93% các trường hợp. Tiêu chuẩn chẩn đoán NTĐM bao gồm sốt, vàng da
tăng lên hoặc phân nhạt màu hơn, và cấy máu dương tính loại trừ các nguyên
nhân nhiễm trùng khác. Trong NTĐM, cơ chế nhiễm trùng ngược dòng được
chấp nhận rộng rãi nhất [38].