THUỐC GIẢM ĐAU HẠ NHIỆT KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAID)

THUỐC GIẢM ĐAU
HẠ NHIỆT KHÁNG VIÊM
KHÔNG STEROID
(NSAID)
MỤC TIÊU

Phân lọai các thuốc giảm đau, hạ nhiệt và kháng
viêm.

Tính ch t v t lý, hóa học, công thức cấu tạo, ấ ậ
phương pháp kiểm nghiệm một số thuốc.

Liên quan cấu trúc và tác dụng của các thuốc
điển hình.

Cơ chế tác dụng, chỉ đònh, chống chỉ đònh, tác
dụng phụ, cách sử dụng một số thuốc thông dụng.
Cơ chế tác dụng của NSAIDs
Đường Arachidonic Acid
Phospholipids
Arachidonic Acid
Phospholipase
Prostaglandin Leukotriene
Prostacyclin
Synthetase
Thromboxane
Synthetase Leukotrienes (A-E)
Prostacyclin
[PGI
2
]

Thromboxane
[TXA
2
]
↑ Co thắt phế quản
↑ tính thấm thành mạch
→ viêm
↑ kết tập tiểu cầu
Sự co mạch
↓ kết tập tiểu cầu
Giãn mạch
→ viêm
cyclooxygenase
lipooxygenase
Arachidonic Acid
Leukotrienes
LTC4, D4, E4
Cyclooxygenase
5-Lipooxygenase
Prostaglandins
Prostacyclins
Tế Bào tổn thương
Phospholipids
màng
Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs
Steroids
NSAID
1. Các loại Glucocorticosteroid
2. Các chất ức chế miễn dịch
3. Các thuốc kháng viêm không -steroid

(NSAIDs)
4. Các enzym: amylase, alpha-chymotrypsin,
serratiopeptidase
Các loại thuốc kháng viêm

3500 năm (Ai Cập) dùng
Lá cây liễu

1000 năm Hippocrate dùng
Cây bạch dương,
Vỏ cây liễu (willow bark)

Tất cả đều có chứa salicylate
Ngày nay: Trung Quốc, Bắc Mỹ, Châu Phi
Lá cây liễu (salix, saule)

Dùng chữa đau nhức
LỊCH SỬ CÁC THUỐC KHÁNG VIÊM GIẢM ĐAU
KHÔNG STEROID
LỊCH SỬ
1853: Charles F. Gehardt TH Acid Acetylsalicylic
1860: Kolbe TH acid salicylic với hiệu suất cao
1875: Salicylate Na chữa các chứng sốt và thấp khớp
1886: Phenylsalicylate được dùng chữa thấp khớp
1899: A. Acetylsalicylic dùng trong điều trị
(Felix Hoffmann)
Công ty Frederich Bayer (Đức) đặt tên ASPIRIN
A: acetyl SPIRIN: acid spiric (tên cũ acid salicylic)
Hơn 100 năm sau  có nhiều chất NSAID được tìm ra

Trong tự nhiên, acid salicylic tồn tại dưới dạng
ester trong nhiều thực vật, nhiều nhất là trong lá
cây Wintergreen và trong vỏ cây Sweet birch.
Tồng hợp :
COOH
OH
ACID SALICYLIC (Acid 2-hydroxy benzoic)
Phương pháp Kolbe-Schmitt
ONa
+ CO
2
6 atm
125
o
C
ONa
COONa
Tính chất vật lý : tinh thể hình kim hoặc bột kết
tinh trắng, vị hơi ngọt rồi chua, chuyển màu dần
ngoài ánh sáng mặt trời
Điểm chảy : 158-161
o
C (DĐVN). d=1,44. thăng hoa
ở 76
o
C
Đun nóng nhanh ở áp suất thường bị phân hủy
thành phenol và CO
2
Độ tan 1gam/460ml nước, /15ml nước sôi, /2,7ml

alcol.
ACID SALICYLIC
Tính chất hóa học
Tính chất hóa học do nhóm COOH
Tính acid
+ NaOH  salicylat natri
+ Bi(OH)
3
 salicylat bismut
+ alcol hoặc phenol  ester
ACID SALICYLIC
OH
O
OH
O
O
O H
-
+ H
+
OH
O
OH
OR
O
OH
+ H
2
0
+ ROH

Tính chất hóa học do nhóm OH
+ FeCl
3
 phức màu tím
+ Anhydrid acetic xúc tác H
2
SO
4
 Aspirin
ACID SALICYLIC
OH
O
OH
OH
O
OCOCH
3
+ CH
3
COOH+
CH
3
C
O
O
CH
3
C
O
H

2
SO
4
ññ
ACID SALICYLIC
Kiểm nghiệm
Định tính
Phổ IR, điểm chảy
Phản ứng tạo phức với FeCl
3
Định lượng
Phương pháp trung hòa : hòa tan acid salicylic trong
alcol đã được trung tính hóa, trung hòa bằng NaOH , chỉ thị
phenol.
Điều chế
ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)
OH
O
O C CH
3
O
COOH
OH
CH
2
=C=O
CH
3
COCl

(CH
3
CO)
2
O
COOH
OCOCH
3
COOH
OCOCH
3
COOH
OCOCH
3
+ HCl
+ CH
3
COOH
Kiểm nghiệm
ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)
O
COOH
C
O
CH
3
thuûy phaân
CH
3
COOH

Ca(OH)
2
CH
3
C
O
O
2
Ca
t
0
CH
3
C CH
3
O
CHO
CH
CH
COCH
3
ngöng tuï Claisen
OH
+

Fe
3
+
O
_

6
Fe
3
_
+ 6
H
+
6
Kiểm tinh khiết
Giới hạn acid salicylic tự do
Định lượng
- Trung hòa nhóm COOH trong phân tử aspirin ở nhiệt độ 8-
10
o
C bằng NaOH với chỉ thị phenolphtalein.
- Tác dụng của NaOH với nhóm COOH vào gốc ester của
aspirin.
ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)
OCOCH
3
COOH
+ NaOH
8-10
o
C
OCOCH
3
COONa
+ H
2

0
OCOCH
3
COOH
+ 2 NaOH
OH
COONa
+ CH
3
COONa + H
2
0
Tác dụng và công dụng
•
Aspirin có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau, kháng
viêm : là thuốc đứng đầu danh sách các thuốc
NSAID.
•
Chống kết tập tiểu cầu  thiếu máu tim cục bộ,
ngừa nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay tai biến mạch
máu não.
ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)
Dạng chế phẩm : viên nén, viên bao tan ở ruột, viên
sủi, thuốc bột, tiêm
Liều dùng : 325 – 600mg / 4giờ
ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)
NSAID cổ điển (t-NSAIDs)
1. Nhóm acid aryl- carboxylic
(R-COOH): acid acetyl salicylic
2. Nhóm acid aryl và heteroaryl acetic

(R-CH
2
-COOH): diclofenac, indomethacin…
3. Nhóm acid aryl và heteroaryl propionic
(R-CH
2
-CH
2
-COOH): ibuprofen, naproxen…
4. Nhóm các chất mang tính acid do chức enol:
phenylbutazon, piroxicam…
Phân loại các NSAID theo cấu trúc

Tác động kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt

Đa số chứa nhóm acid carboxylic

Ức chế sinh tổng hợp prostaglandin do ức chế
men cyclooxygenase (COX)
ĐẶC ĐiỂM CHUNG CỦA CÁC NSAIDs
Viêm khớp cấp và mạn
Viêm trong các nhiễm khuaån, virus
Viêm do thoái hoá khớp, hư khớp
Viêm có kèm theo sốt và đau
Các chỉ định khác : gout, đau đầu, đau cơ, đau kinh,
các hội chứng sốt, chống kết tập tiểu cầu.
Dạng sử dụng : dạng viên nén, bao tan trong ruột,
tọa dược, tiêm, kem bôi ngoài da.

Chỉ định