Nghiên cứu diễn biến quả kích buồng trứng trên các bệnh nhân trưởng thành noãn bằng gnrh đồng vận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ THÙY DƢƠNG

NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN QUÁ KÍCH
BUỒNG TRỨNG TRÊN CÁC BỆNH NHÂN
TRƢỞNG THÀNH NỖN BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN

Chuyên ngành : Sản phụ khoa
Mã số

: 8720105

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Hồ Sỹ Hùng

HÀ NỘI – 2021


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành đề tài luận văn, với tình cảm chân thành, tơi xin bày tỏ
lịng biết ơn sâu sắc tới:
 Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Phụ sản
và các khoa phòng trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi

trong thời gian học tập và nghiên cứu.
 Ban giám đốc, Trung tâm hỗ trợ sinh sản Quốc gia, Phòng nghiên cứu
khoa học, Thư viện cùng các khoa phòng tại Bệnh viện phụ sản Trung ương
đã hỗ trợ trong thời gian hoàn thành luận văn.
Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Hồ Sỹ Hùng đã dành nhiều
thời gian và công sức giúp đỡ tơi trong suốt q trình nghiên cứu và trực tiếp
hướng dẫn tơi hồn thành đề tài luận văn tốt nghiệp.
Đồng thời, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn tới các thầy giáo, cô giáo trong
hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã cho
tôi nhiều ý kiến q báu giúp tơi hồn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình và bạn
bè đã ln đồng hành, hỗ trợ và chia sẻ những khó khăn trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu khoa học.
Hà Nội, Ngày 26 tháng 10 năm 2021
Người làm luận văn

Phạm Thị Thùy Dƣơng


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Thị Thùy Dương, học viên lớp Cao học K28 - chuyên ngành
Sản phụ khoa - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Hồ Sỹ Hùng.
2. Công trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm v nh ng cam kết này.

Hà Nội, 26 tháng 10 năm 2021
Học viên

Phạm Thị Thùy Dƣơng


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Antral Follicle Count
(Số nang thứ cấp)
Anti Mullerian Hormone
AMH
(Hormone kháng Mullerian)
BTĐN
Buồng trứng đa nang
BVPSTW Bệnh viện Phụ sản Trung ương
Confidence Interval
CI
(Khoảng tin cậy)
Follicle Stimulating Hormone
FSH
(Hormone kích thích nang trứng)
Gonadotropin Releasing Hormone
GnRH
(Hormone phóng thích Gonadotropin)
Gonadotropin Releasing Hormone agonist
GnRHa
(GnRH đồng vận)
Gonadotropin Releasing Hormone antagonist
GnRHanta

(GnRH đối vận)
hCG
human Chorionic Gonadotropin
HCQKBT Hội chứng quá kích buồng trứng
Intra Cytoplasmic Sperm Injection
ISCI
(Tiêm tinh trùng vào bào tương nỗn)
In Vitro Fertilization
IVF
(Thụ tinh trong ống nghiệm)
KTBT
Kích thích buồng trứng.
Luteinizing Hormone
LH
(Hormone hồng thể hố)
NMTC
Niêm mạc tử cung
Numeric Rating Scale
NRS
(Thang điểm lượng giá đau bằng số)
Oocyte retrieval
OR
(Chọc hút noãn)
Polycystic Ovary Syndrome
PCOS
(Hội chứng buồng trứng đa nang)
TTTON
Thụ tinh trong ống nghiệm
AFC

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm ....................... 3
1.1.1. Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng ..................................... 3
1.1.2. Phác đồ antagonist trong thụ tinh trong ống nghiệm ........................ 4
1.2. Hội chứng quá kích buồng trứng ............................................................ 7
1.2.1. Khái niệm, cơ chế bệnh sinh và triệu chứng của hội chứng quá kích
buồng trứng ....................................................................................... 7
1.2.2. Đi u trị hội chứng quá kích ứng buồng trứng ................................ 14
1.2.3. Dự phịng hội chứng q kích buồng trứng .................................... 12
1.3. Gây trưởng thành noãn bằng GnRHa ở bệnh nhân kích thích buồng
trứng bằng phác đồ Antagonist ............................................................. 16
1.3.1. Khởi động trưởng thành noãn trong TTTON bằng GnRH đồng vận ...... 16
1.3.2. Khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận và hội chứng
quá kích buồng trứng ...................................................................... 19
1.4. Một số nghiên cứu v hiệu quả dự phịng hội chứng q kích buồng
trứng khi gây trưởng thành nang noãn bằng GnRH agonist ................. 23
1.4.1. Các nghiên cứu trên Thế giới .......................................................... 23
1.4.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam ............................................................ 24
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 26
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ......................................................... 26
2.2. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 26
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................ 26
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 26


2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 26
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 26

2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu ...................................................................... 26
2.3.3. Các chỉ số trong nghiên cứu............................................................ 27
2.3.4. Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu ......................................... 28
2.3.5. Các bước tiến hành nghiên cứu....................................................... 29
2.4. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ............................................. 31
2.4.1. Đánh giá v BMI ............................................................................. 31
2.4.2. Tiêu chuẩn đo nang noãn ................................................................ 31
2.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá v chất lượng noãn ........................................ 31
2.4.4. Phân loại hội chứng quá kích buồng trứng ..................................... 32
2.4.5. Thang điểm lượng giá đau bằng số ................................................. 32
2.4.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng buồng trứng đa nang ................. 33
2.5. Thu thập số liệu ..................................................................................... 33
2.6. Xử lý và phân tích số liệu ..................................................................... 34
2.7. Vấn đ đạo đức trong nghiên cứu ......................................................... 34
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 35
3.1. Đặc điểm của các trường hợp được chỉ định gây trưởng thành noãn
bằng GnRH đồng vận............................................................................ 35
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng ....................................................... 35
3.1.2. Đặc điểm v dự tr buồng trứng ..................................................... 37
3.1.3. Một số đặc điểm kích thích buồng trứng của nhóm nghiên cứu .... 38
3.1.4. Kết quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ antagonist và gây
trưởng thành noãn bằng GnRHa ..................................................... 40
3.2. Đánh giá diễn biến quá kích buồng trứng khi gây trưởng thành nỗn
bằng GnRHa .......................................................................................... 42
3.2.1. Diễn biến các triệu chứng HCQKBT .............................................. 42


3.2.2. Mức độ hội chứng QKBT ............................................................... 46
3.2.3. Đi u trị các trường hợp QKBT khi gây trưởng thành noãn bằng
GnRH đồng vận .............................................................................. 53

Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 54
4.1. Đặc điểm của các trường hợp được chỉ định gây trưởng thành noãn
bằng GnRH đồng vận............................................................................ 54
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng ....................................................... 54
4.1.2. Đặc điểm v dự tr buồng trứng ..................................................... 56
4.1.3. Một số đặc điểm vào ngày gây trưởng thành nỗn ......................... 58
4.1.4. Kết quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ antagonist và gây
trưởng thành noãn bằng GnRHa ..................................................... 60
4.2. Đánh giá diễn biến quá kích buồng trứng khi gây trưởng thành noãn
bằng GnRHa .......................................................................................... 63
4.2.1. Diễn biến các triệu chứng HCQKBT .............................................. 63
4.2.2. Mức độ QKBT sau chọc hút noãn .................................................. 66
4.2.3. Mối liên quan gi a các yếu tố nguy cơ và hội chứng QKBT ......... 69
4.2.4. Đi u trị các trường hợp QKBT khi gây trưởng thành noãn bằng
GnRH đồng vận .............................................................................. 75
4.3. Nh ng đóng góp và hạn chế của nghiên cứu ........................................ 76
KẾT LUẬN .................................................................................................... 78
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 79
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân độ quá kích buồng trứng theo Golan ....................................... 9
Bảng 1.2. Phân độ quá kích buồng trứng theo Navot ..................................... 10
Bảng 1.3. Các yếu tố nguy cơ của HCQKBT ................................................. 12
Bảng 3.1. Đặc điểm v tuổi ............................................................................. 35
Bảng 3.2. Số nang thứ cấp ............................................................................... 37
Bảng 3.3. Nồng độ AMH ................................................................................ 37
Bảng 3.4. Số ngày kích thích buồng trứng ...................................................... 38

Bảng 3.5. Li u FSH khởi đầu .......................................................................... 38
Bảng 3.6. Tổng li u FSH đã sử dụng .............................................................. 39
Bảng 3.7. Nồng độ E2 vào ngày gây trưởng thành noãn ................................. 39
Bảng 3.8. Số nang ≥ 11 mm vào ngày gây trưởng thành noãn ....................... 40
Bảng 3.9. Số noãn thu được khi gây trưởng thành noãn bằng GnRHa ........... 40
Bảng 3.10. Chất lượng noãn thu được............................................................. 41
Bảng 3.11. Diễn biến của các triệu chứng lâm sàng HCQKBT ...................... 42
Bảng 3.12. Diễn biến triệu chứng đau bụng .................................................... 43
Bảng 3.13. Diễn biến kích thước buồng trứng trên siêu âm ........................... 44
Bảng 3.14. Diễn biến lượng dịch tự do trên siêu âm....................................... 45
Bảng 3.15. Mối liên quan gi a yếu tố tiên phát và HCQKBT vào ngày 2 sau
chọc hút noãn .................................................................................. 46
Bảng 3.16. Mối liên quan gi a yếu tố thứ phát và hội chứng QKBT vào ngày
2 sau chọc hút noãn ......................................................................... 48
Bảng 3.17. Mối liên quan gi a đặc điểm chu kỳ kích trứng và hội chứng
QKBT vào ngày 2 sau chọc hút noãn ............................................. 49
Bảng 3.18. Mối liên quan gi a yếu tố tiên phát và hội chứng QKBT vào ngày
7 sau chọc hút noãn ......................................................................... 50


Bảng 3.19. Mối liên quan gi a yếu tố thứ phát và hội chứng QKBT vào ngày
7 sau chọc hút noãn ......................................................................... 51
Bảng 3.20. Mối liên quan gi a đặc điểm chu kỳ kích trứng và hội chứng
QKBT vào ngày 7 sau chọc hút noãn ............................................. 52
Bảng 3.21. Cách thức đi u trị các trường hợp QKBT..................................... 53
Bảng 3.22. Phương pháp đi u trị các trường hợp QKBT ............................... 53
Bảng 3.23. Kết quả đi u trị các trường hợp QKBT ........................................ 53
Bảng 4.1. Tuổi trung bình ở các nghiên cứu ................................................... 54
Bảng 4.2. Mức độ QKBT ở các nghiên cứu .................................................... 67

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Chất lượng phôi gi a trưởng thành noãn bằng GnRH agonist và hCG .. 19
Biểu đồ 1.2. So sánh hội chứng quá kích buồng trứng gi a hai phương thức
trưởng thành noãn ........................................................................... 20
Biểu đồ 1.3. Nồng độ LH, FSH, E2, Progesterone trong giai đoạn trưởng
thành noãn với hai GnRH agonist ................................................. 22
Biểu đồ 3.1. Ti n sử quá kích buồng trứng ..................................................... 35
Biểu đồ 3.2. Triệu chứng của buồng trứng đa nang ........................................ 36
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm chỉ số khối cơ thể........................................................ 36
Biểu đồ 3.4. Diễn biến thời gian giai đoạn hoàng thể ..................................... 41
Biểu đồ 3.5. Diễn biến các triệu chứng lâm sàng của HCQKBT.................... 43
Biểu đồ 3.6. Mức độ hội chứng QKBT vào ngày 2 và ngày 7 sau chọc hút noãn ....... 46


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo GnRH và các đồng phân ...................................................... 5
Hình 1.2. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh HCQKBT .................................................... 8
Hình 1.3. Đỉnh LH khi trưởng thành nỗn bằng GnRH và trong cơ thể ........ 18
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................ 30
Hình 2.2. Thang đánh giá đau bằng số............................................................ 33


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Louise Brown – đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh
trong ống nghiệm (TTTON) tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá
trong đi u trị vô sinh, mang lại ni m hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng
triệu cặp vợ chồng. Thành tựu này ngày càng phát triển nhanh chóng và

khơng ngừng hồn thiện.
Kích thích buồng trứng là một khâu cơ bản và quan trọng mang tính
quyết định đến sự thành công của TTTON. Với sự tiến bộ của các phác đồ và
thuốc mới, ngày nay chúng ta có thể tối ưu hóa hiệu quả kích thích buồng
trứng và hạn chế các biến chứng. Tuy nhiên, quá kích buồng trứng - một trong
các biến chứng nghiêm trọng nhất của kích thích buồng trứng trong đi u trị vơ
sinh vẫn cịn tồn tại với một tỷ lệ khá cao. Có tới 33% chu kỳ TTTON đã
được báo cáo là có liên quan đến hội chứng q kích buồng trứng mức độ
nhẹ, trong đó nh ng trường hợp nặng cần nhập viện chiếm 2 - 6% chu kỳ
TTTON và có thể dẫn tới tử vong.1
Trong nhi u năm trước đây, khởi động trưởng thành noãn được thực
hiện bằng tiêm hCG. hCG có tác dụng giống LH nhưng thời gian bán hủy dài
hơn LH nội sinh. Tuy nhiên thời gian bán hủy dài, hCG kích thích hồng thể
kéo dài, làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng, nồng độ estradiol và
progesterone cao trên mức sinh lý do tác dụng kéo dài của hCG cũng gây tác
động bất lợi trên chất lượng noãn và sự chấp nhận của niêm mạc tử cung

2

hoặc chất lượng phơi.3–5
Phác đồ GnRH antagonist kích thích buồng trứng đã cho phép khởi động
trường thành noãn bằng GnRH đồng vận thay cho hCG. GnRH đồng vận kích
thích tuyến yên tạo ra đỉnh LH và FSH sinh lý hơn so với chỉ có đỉnh LH khi
dùng hCG. Khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH agonist được ghi nhận


2

làm giảm đáng kể nguy cơ quá kích buồng trứng.6,7 Tuy nhiên do thời gian
bán hủy của LH nội sinh ngắn làm giảm hoạt động của hoàng thể và tiêu hủy

hồng thể sớm dẫn đến làm giảm tỷ lệ có thai và tăng tỷ lệ sảy thai khi chuyển
phôi tươi.7 Để khắc phục tình hình này một số nghiên cứu ở Việt Nam và trên
thế giới sử dụng phương pháp chuyển phôi tươi kết hợp với li u thấp hCG
(1500UI) để hỗ trợ hoàng thể, phương pháp này vẫn ti m ẩn nguy cơ q kích
buồng trứng.8,9 Tr lạnh phơi tồn bộ là một giải pháp phịng ngừa HCQKBT
trong TTTON nhằm tránh khả năng xuất hiện HCQKBT muộn hoặc làm
HCQKBT nặng lên do hCG nội sinh tạo ra khi có thai. Việc kết hợp gây
trưởng thành nang noãn bằng GnRHa với đơng phơi tồn bộ được cho là một
giải pháp toàn diện giảm thiểu HCQKBT sớm và muộn trong TTTON.10,11
Hiện tại ở trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia cũng áp dụng phác đồ này với
nh ng bệnh nhân có nguy cơ cao mắc HCQKBT.
Tuy làm giảm đáng kể nguy cơ HCQKBT nhưng trưởng thành noãn
bằng GnRH đồng vận khơng triệt tiêu hồn tồn hội chứng này và chủ yếu là
các trường hợp QKBT sớm do các trường hợp có nguy cơ cao đ u đã được
chỉ định chuyển phơi đơng lạnh. Đã có nh ng nghiên cứu trên thế giới và
trong nước ghi nhận nh ng trường hợp QKBT sau khi gây trưởng thành noãn
bằng GnRH đồng vận.12–14 Tuy nhiên, các triệu chứng của HCQKBT diễn ra
như thế nào sau khi trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận vẫn chưa được
nghiên cứu và đánh giá. Vì vậy chúng tơi tiến hành đ tài: “Nghiên cứu diễn
biến q kích buồng trứng trên các bệnh nhân trƣởng thành noãn bằng
GnRH đồng vận” với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm của các trường hợp được chỉ định gây trưởng thành
noãn bằng GnRH đồng vận tại trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia.

2.

Mô tả kết quả theo dõi diễn biến của quá kích buồng trứng các trường
hợp trên.

3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm
1.1.1. Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng
Sự phát triển của nang nỗn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một
cách có trật tự dẫn tới sự phóng nỗn ở gi a chu kỳ, bao gồm: sự chiêu mộ
nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội của
một nang noãn (dominance), sự thối hố của nang nỗn (atresia) và sự phóng
nỗn (ovulation).15 Q trình chiêu mộ các nang nỗn gồm 2 giai đoạn: chiêu
mộ sơ cấp (chiêu mộ ban đầu) và chiêu mộ thứ cấp (chiêu mộ có chu kỳ).
Chiêu mộ ban đầu xảy ra liên tục ở bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh,
không phụ thuộc vào các hormon hướng sinh dục nói chung và FSH nói riêng.
Ngược lại, ở giai đoạn chiêu mộ thứ cấp, nồng độ FSH tăng dần sẽ khởi động
quá trình chọn lọc và phát triển nang thứ cấp, làm các nang này tăng chế tiết
estradiol. Nồng độ estradiol tăng cao feedback ngược âm tính lên vùng dưới
đồi – tuyến yên, làm giảm nồng độ GnRH và FSH. Khi nồng độ FSH khơng
cịn cao để tác động lên tất cả các nang noãn thì hiện tượng cạnh tranh FSH
gi a các nang thứ cấp xảy ra. Thơng thường chỉ một nang có nhi u thụ thể
nhất với FSH mới tiếp tục phát triển và trở thành nang vượt trội, nh ng nang
còn lại sẽ bị thối hóa. Nồng độ FSH là yếu tố quyết định số lượng nang nỗn
phát triển hay thối hóa. Lượng FSH cần cho sự phát triển của nang noãn là
giá trị ngưỡng của FSH, và các nang noãn khác nhau có giá trị ngưỡng FSH
khác nhau.16,17
Như vậy muốn có nhi u hơn một nang nỗn trưởng thành và phóng nỗn
trong mỗi chu kỳ có thể bổ sung FSH nội sinh (kích thích vùng dưới đồi tăng
tiết GnRH) hoặc ngoại sinh. Khi đó lượng FSH cần cung cấp cần vượt qua giá

4

trị ngưỡng của nh ng nang kém nhạy cảm nhất với FSH. Đây chính là cơ sở
của kích thích buồng trứng.16,18
Tuy nhiên sự phát triển của nang nỗn khơng chỉ hoàn toàn phụ thuộc
vào lượng FSH mà vẫn cần sự kích thích của LH. Trong đó vai trị của LH là
(i) kích thích sự tổng hợp androgen ở tế bào vỏ, được vận chuyển qua tế bào
hạt, là ti n chất tổng hợp estrogen ở tế bào hạt, (ii) làm cho buồng trứng tăng
nhạy cảm với FSH, (iii) gây trưởng thành nỗn và phóng nỗn, (iv) tăng khả
năng hồng thể hóa của nang nỗn khi tiếp xúc với hCG và (v) ngồi ra, thụ
thể LH cịn được tìm thấy trên nội mạc tử cung, do đó, có khả năng LH cịn có
vai trị trong q trình làm tổ của phơi.19 Dựa trên các nghiên cứu cơ bản v
vai trò của LH trong phát triển nang noãn, khái niệm v cửa sổ LH được thiết
lập. Khi nồng độ LH thấp hơn giá trị ngưỡng LH, nang nỗn khơng tổng hợp
được androgen và estrogen do đó nang nỗn khơng phát triển và trưởng
thành.20,21 Ngược lại, khi lượng LH cao hơn giá trị trần LH sẽ làm ức chế phát
triển tế bào hạt, gây thối hóa nang nỗn và hồng thể hóa sớm.18,22,23
Do vậy, việc ức chế đỉnh LH sớm luôn là vấn đ được quan tâm khi kích
thích buồng trứng trong kỹ thuật TTTON. Ngày nay, có hai loại đồng phân
của GnRH được sử dụng để ức chế đỉnh LH là GnRH đồng vận (GnRH
agonist) và GnRH đối vận (GnRH antagonist), từ đó hình thành hai phác đồ
kích thích buồng trứng là phác đồ agonist và phác đồ antagonist.
1.1.2. Phác đồ antagonist trong thụ tinh trong ống nghiệm
Trong cơ thể, GnRH được tổng hợp ở vùng dưới đồi, là một chuỗi
polypeptide gồm 10 acid amin, phóng thích thành nhịp vào hệ thống mao
mạch của hệ cửa tuyến yên, GnRH có thời gian bán hủy rất ngắn, chỉ 2-4
phút. Thời gian bán hủy ngắn của GnRH là do sự phân tách nhanh chóng của
các liên kết gi a amino acid 5-6, 6-7 và 9-10. Đồng phân của GnRH có thể

được tổng hợp bằng cách thay đổi các amino acid tại các vị trí này, tạo nên
các hoạt tính sinh học khác nhau.24


5

Hình 1.1. Cấu tạo GnRH và các đồng phân 24
Thay đổi amino acid tại vị trí số 6 và số 10 có tác dụng làm giảm sự
phân hủy của các peptidases nội sinh, tăng ái lực với thụ thể, sẽ tạo nên
GnRH đồng vận, có tác động tương tự nhưng có hoạt tính mạnh hơn 100-200
lần GnRH tự nhiên. Ngay khi được sử dụng, GnRH đồng vận gây nên hiệu
ứng ―flare-up‖ kích thích tuyến yên tiết ra FSH và LH. Đáp ứng này mạnh mẽ


6

nhất ở đầu pha nang noãn khi GnRH và estradiol kết hợp, tạo nên một lượng
lớn gonadotropin. Sau khi sử dụng 1-3 tuần, hiện tượng trơ hóa thụ thể làm
tuyến yên không chế tiết LH và FSH (hiện tượng ―down-regulation‖) làm
giảm lượng FSH và LH.22 Ứng dụng đi u này, GnRH đồng vận được sử dụng
phổ biến để ức chế đỉnh LH với hai phác đồ ngắn và dài. Tuy nhiên phác đồ
agonist có nhược điểm sử dụng kéo dài (4-5 tuần), lượng FSH ngoại sinh cần
sử dụng nhi u hơn làm tăng chi phí đi u trị. Quan trọng hơn, khi dùng phác
đồ agonist, phải sử dụng hCG để gây trưởng thành noãn. Đi u này làm tăng
nguy cơ quá kích buồng trứng.25
GnRH đối vận được tổng hợp bằng sự thay đổi tại nhi u vị trí amino
acid. GnRH đối vận kết hợp với các thụ thể của GnRH và ức chế cạnh tranh
với GnRH. Ngay khi kết hợp với thụ thể, GnRH gây nên hiệu ứng giảm nhanh
nồng độ gonadotropin lập tức trong vịng 24-72 giờ do đó có tác dụng ức chế
đỉnh LH. GnRH đối vận ra đời từ rất lâu, nhưng vì tác dụng phụ khơng mong

muốn là phản ứng phản vệ do sự phóng thích histamin nên không được ứng
dụng vào lâm sàng, cho đến khi các thế hệ mới được ra đời gần đây thì phác đồ
GnRH đối vận (phác đồ antagonist) mới trở nên phổ biến.18,25,26
Dựa theo thời điểm bắt đầu đưa GnRH đối vận vào cơ thể, có thể phân
các phác đồ đối vận ra 2 nhóm chính: phác đồ linh hoạt và phác đồ cố định.
Trong phác đồ linh hoạt, GnRH đối vận được sử dụng khi có ít nhất 1 nang
≥14 mm. Còn trong phác đồ cố định, GnRH đối vận được đưa vào cơ thể vào
một ngày định trước, thường vào ngày năm hoặc ngày sáu của chu kỳ. Ngày
nay, phác đồ cố định được sử dụng nhi u hơn do việc áp dụng đơn giản và ít
tốn kém hơn do rút ngắn thời gian sử dụng GnRH đối vận.18,25
Phác đồ antagonist hiện nay được áp dụng rộng rãi do có nhi u ưu điểm
so với phác đồ agonist truy n thống như: (i) kích thích buồng trứng sử dụng
GnRH đối vận giống với chu kỳ sinh lý hơn; (ii) khơng có hiện tượng hình


7

thành nang cơ năng; (iii) rút ngắn thời gian kích thích buồng trứng; (iv) lượng
thuốc ít hơn cũng như thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác đồ dài. Đặc biệt,
sử dụng phác đồ antagonist có thể làm giảm nguy cơ quá kích buồng trứng.
1.2. Hội chứng quá kích buồng trứng
1.2.1. Khái niệm, cơ chế bệnh sinh và triệu chứng của hội chứng quá kích
buồng trứng
Hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT) là biến chứng do sử
dụng thuốc KTBT kích thích các nang nỗn phát triển, trưởng thành và
phóng nỗn.27 Hay có thể nói đây là tình trạng đáp ứng quá mức của cơ thể
với các thuốc KTBT trong các chu kỳ đi u trị vô sinh.
Sự hiện diện của buồng trứng và hCG là 2 yếu tố bắt buộc vì sẽ khơng có
HCQKBT khi cắt bỏ 2 buồng trứng hay khi khơng có sự hiện diện của hCG.
Cơ chế bệnh sinh của HCQKBT cho đến nay vẫn chưa được chứng minh

rõ ràng. Tuy nhiên, giả thuyết được nhi u người chấp nhận nhất là sự chế tiết
quá mức của các chất trung gian gây viêm, làm tăng tính thấm thành mạch. Sự
tràn dịch vào các khoang của cơ thể dẫn đến các rối loạn chính bao gồm: giảm
thể tích nội mạch, cơ đặc máu, tắc mạch. Từ đó dẫn đến các rối loạn chức
năng khác đi kèm.28
Yếu tố nội mạch (VEGF – Vascular endothelial growth – factor) có tác
dụng kích thích sự phát triển của mạch máu mới là yếu tố quyết định trong
tăng tính thấm thành mạch khi tương tác với thụ thể VEGF – 2. Yếu tố phát
triển nội mạch là chất trung gian tạo mạch phụ thuộc hCG. Người ta nhận
thấy, khi tiêm hCG tế bào hạt đã được hồng thể hóa chế tiết nhi u VEGF
hơn, và tăng tiết VEGF ở các tế bào nội mơ mạch tăng lên làm tăng tính thấm
thành mạch, gây nên bệnh cảnh của tràn dịch đa màng.28–31


8

Hình 1.2. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh HCQKBT
* Dấu hiệu lâm sàng của QKBT: gồm hai buồng trứng to, nhi u nang,
các triệu chứng của tình trạng thốt dịch ra khoang thứ ba (ổ bụng, khoang
màng phổi, màng ngoài tim) và giảm thể tích lịng mạch, cơ đặc máu: tụt
huyết áp, giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm, nhịp tim nhanh. Có thể có biểu
hiện suy giảm chức năng hơ hấp, tuần hồn, rối loạn đơng máu, rối loạn chức
năng gan thận, mất cân bằng điện giải và ki m toan, có thể dẫn đến tử vong
nếu khơng đi u trị hiệu quả.32–34


9
 Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, HCQKBT
đƣợc chia thành nhiều mức độ theo các tác giả khác nhau
Bảng 1.1. Phân độ quá kích buồng trứng theo Golan (1989)35

Loại

Nhẹ

Kích thƣớc

Độ

buồng trứng
5 - 10 cm

Triệu chứng

1

Bụng căng khó chịu

2

Độ 1 + buồn nơn, nơn và /hoặc ỉa chảy

Trung bình

10-12cm

3

Độ 2 + siêu âm có dịch cổ trướng

Nặng

> 12cm

4

Độ 3 + bụng có dịch cổ trướng và/hoặc
nước màng phổi và khó thở

5

Độ 4 + cơ đặc máu, tăng độ kết dính
máu, giảm khối lượng tuần hồn, giảm
cấp máu thận, đái ít.

Hiệp hội Y học sinh sản Hoa Kỳ (2016) đồng thuận phân độ quá kích
buồng trứng theo thang phân độ của tác giả Navot (1992).36


10

Bảng 1.2. Phân độ quá kích buồng trứng theo Navot (1992) 37
Mức độ
Lâm sàng

Nhẹ
Căng bụng
Đau bụng
nhẹ

Kích thƣớc BT ≤5cm

trên SA
HCT
Bạch cầu
XN khác

<41%

Vừa

Nặng

Căng bụng nhi u
Đau bụng mức độ
trung bình
Buồn nơn, nôn
Tiêu chảy
Dấu hiệu dịch ổ
bụng trên siêu âm

Căng bụng rất nhi u
Rối loạn chức năng gan, phù tồn
thân.
Khó thở, thở nhanh (>20l/p)
Đau bụng vùng thấp
Hạ huyết áp, thiểu niệu
Tràn dịch màng phổi
Dấu hiệu dịch ổ bụng trên lâm sàng

5-12cm

>12cm

41- <45%
10.000- 15.000/mm

Có thể gây nguy hiểm tính mạng
Dịch ổ bụng, dịch màng phổi rất
nhi u
Tràn dịch màng tim
Thiếu oxy máu
Thuyên tắc mạch
Hội chứng suy hô hấp cấp
Thiểu niệu, vô niệu, suy thận.

≥55%

45 - <55%
3

Rất nặng

3

15.000- 25.000/mm

>25.000/mm3

Creatinin 1-1,5mg/dl
Thanh thải Creatinin ≥50ml/phút
Hạ Natri máu

Tăng Kali máu

Creainin >1,5mg/dl
Thanh thải Creatinin <50ml/phút


11

Ngồi ra theo Mathur (2000), HCQKBT cịn được phân loại thành
QKBT sớm và muộn dựa vào ngày chọc hút noãn. Theo đó, QKBT xảy ra
trong vịng 9 ngày sau chọc hút noãn là QKBT sớm, và QKBT xảy ra từ ngày
thứ 10 sau chọc hút noãn là QKBT muộn.38,39 QKBT sớm thường là do tác
dụng của hCG ngoại sinh,37,40 còn QKBT muộn do hCG nội sinh được tiết ra
từ rau thai.37 Do đó, nếu bệnh nhân có thai trong chu kỳ đi u trị, các triệu
chứng của QKBT sẽ nặng n hơn. Vì vậy, tr phơi và chuyển phơi đơng lạnh
là một biện pháp để hạn chế trường hợp QKBT muộn.
* Biến chứng của HCQKBT hay gặp nhất là hai buồng trứng to lên
quá mức, xung huyết, dễ vỡ gây chảy máu trong, vì vậy nguy cơ xoắn buồng
trứng cao. Sự sụt giảm thể tích tuần hồn, hình thành cục huyết khối hoặc tràn
dịch đa màng gây chèn ép tim gây nên bệnh cảnh trụy tim mạch, suy gan, suy
thận, vô niệu mà hậu quả cuối cùng nặng n nhất là bệnh nhân có thể tử vong.
* Có nhi u yếu tố nguy cơ được ghi nhận rõ ràng cho sự xuất hiện của
HCQKBT bao gồm: tuổi trẻ, chỉ số khối cơ thể thấp (BMI), hội chứng buồng
trứng đa nang (PCOS), ti n sử đã QKBT ở chu kỳ trước, số lượng nang noãn
cao (>20 nang), nồng độ estradiol > 5000 pg/ml, li u FSH dùng trong KTBT,
việc sử dụng hCG trong hỗ trợ hồng thể và tình trạng có thai sau chuyển
phôi.28,41,42 Theo Papanikolaou (2006), trong các yếu tố này, trên 13 nang >11
mm có ý nghĩa tiên lượng bệnh nhân có nguy cơ mắc HCQKBT với độ nhạy
85,5%; độ đặc hiệu 69% và khi có sự kết hợp của mức estradiol ≥ 5.000 pg /
mL và trên 18 nang >11 mm được coi là yếu tố tiên lượng của HCQKBT

nặng với độ nhạy 83% và độ đặc hiệu 84%.43 Các đặc điểm v dự tr buồng
trứng cũng có giá trị tiên lượng và có thể sử dụng như các marker để dự đoán
HCQKBT. Một nghiên cứu của Pelin Ocal năm 2011 đưa ra ngưỡng cut-off
của nồng độ AMH là 3.3ng/ml với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 71%.44


12

Bảng 1.3. Các yếu tố nguy cơ của HCQKBT45
Yếu tố nguy cơ

Ngƣỡng phân biệt

Các yếu tố nguy cơ tiên phát (liên quan đến bệnh nhân)
AMH

> 3,36 ng / mL 44

AFC

>14 45

Tuổi

<33 46

Ti n sử QKBT

Mức độ vừa và nặng, đặc biệt là nh ng
trường hợp cần nhập viện

Triệu chứng của BTĐN

>12 nang nỗn đường kính 2-8mm 47

Các yếu tố nguy cơ thứ phát (liên quan đến quá trình KTBT)
Số lượng nang trung bình /

≥13 nang có đường kính ≥11 mm 43

lớn
Nồng độ E2

5.000 pg/ml 46

Số lượng noãn thu được

> 1146

Sử dụng hCG hỗ trợ hoàng thể
Mang thai (tăng hCG nội sinh)
1.2.2. Dự phịng hội chứng q kích buồng trứng
Phịng ngừa QKBT là một quá trình gồm nhi u giai đoạn với chìa khóa
là nhận biết các yếu tố nguy cơ từ đó lựa chọn phác đồ KTBT thích hợp. Phác
đồ KTBT được cá thể hóa giúp làm giảm tỷ lệ hủy chu kỳ và các biến chứng
do KTBT gây ra, trong đó bao gồm QKBT, từ đó cải thiện kết quả TTTON.
Các đặc điểm v dự tr buồng trứng có giá trị tiên lượng và có thể sử
dụng như các marker để dự đoán HCQKBT. Pelin Ocal (2011) đưa ra ngưỡng
cut-off của nồng độ AMH là 3.3ng/ml với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 71%.44
Humaidan (2010) cho rằng số nang thứ cấp trên 14 là yếu tố nguy cơ của

HCQKBT.45 Các yếu tố khác như tuổi trẻ, chỉ số khối cơ thể thấp (BMI), hội
chứng buồng trứng đa nang (PCOS), ti n sử đã QKBT ở chu kỳ trước cũng là


13

được ghi nhận làm tăng nguy cơ QKBT. 28,41,42 Dựa vào các yếu tố trên để lựa
chọn li u FSH khởi đầu là bước đầu tiên để dự phòng QKBT tiên phát.48
Trong quá trình KTBT, nếu xuất hiện nh ng nguy cơ thứ phát như ≥13
nang có đường kính ≥11 mm43, nồng độ E2 ≥5.000 pg/ml46, các biện pháp
phòng ngừa thứ phát được áp dụng. Trước đây, do các nghiên cứu v cơ chế
bệnh sinh, các biện pháp dự phòng và đi u trị QKBT cịn hạn chế, ta có thể
phải hủy chu kỳ để tránh trường hợp tiến triển nặng. Ngày nay, đã có nhi u
biện pháp hiệu quả được áp dụng để dự phòng QKBT thứ phát.
Coasting là khái niệm ngừng bổ sung FSH ngoại sinh và trì hỗn q
trình gây trưởng thành nỗn tới khi nồng độ E2 giảm xuống mức ―an toàn
hơn‖.49 Việc giảm nồng độ FSH ngoại sinh dẫn tới sự thối triển có chọn lọc
của nhóm nang nỗn chưa trưởng thành, từ đó làm giảm khối lượng tế bào hạt
đang hoạt động, dẫn tới sự suy giảm các hóa chất trung gian bao gồm VEGF
và giảm tỷ lệ QKBT.

50,51

Tuy nhiên, coasting ngày càng ít được lựa chọn do

các thuốc KTBT mới có tác dụng kéo dài hơn, mặt khác, việc ngừng bổ sung
FSH có thể dẫn tới tỷ lệ mang thai và làm tổ thấp hơn.50,52,53
Đã có nhi u báo cáo v lợi ích của việc truy n albumin vào ngày gây
trưởng thành noãn giúp giúp ngăn ngừa HCQKBT.54 Nhưng cũng có nh ng
nghiên cứu cho thấy, truy n albumin vào ngày gây trưởng thành nỗn làm

giảm đáng kể tỷ lệ có thai với OR=0,85 (95%CI= 0,74– 0,98).55 Do vậy, biện
pháp này còn cần được nghiên cứu thêm.
Dùng GnRH đồng vận và đông phôi toàn bộ ngày nay được cho là biện
pháp toàn diện giúp hạn chế nguy cơ QKBT. Đã có rất nhi u nghiên cứu
khẳng định, bên cạnh hiệu quả phòng ngừa QKBT, chất lượng, số lượng noãn
thu được khi gây trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận là tương đương khi
sử dụng hCG.1,56,57 Mặt khác, khi kỹ thuật đông phôi ngày càng phát triển,
chuyển phôi đông lạnh ở các chu kỳ sau không chỉ triệt tiêu nguy cơ QKBT


14

muộn mà còn khắc phục được khiếm khuyết giai đoạn hồng thể và cải thiện
tỷ lệ thành cơng khi trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận. 12,26,58,59
1.2.3. Điều trị hội chứng quá kích buồng trứng
Dù đã áp dụng tất cả các biện pháp dự phịng tốt nhất, chúng ta khơng thể
loại trừ hồn tồn HCQKBT. Do vậy cần có phương pháp đi u trị thích hợp và
hiệu quả để ngăn ngừa các biến chứng nặng của HCQKBT.
Theo các tác giả B.C. Tarlatzis và G. Grimbizis đi u trị QKBT là đi u trị
triệu chứng bởi nguyên nhân bệnh sinh chưa rõ ràng. Hiểu biết v sinh lý bệnh,
đồng thời phân loại và tiên lượng đúng có vai trị rất quan trọng trong việc xây
dựng chiến lược theo dõi và đi u trị. Bệnh nhân nhẹ khơng có xu hướng tiến
triển nặng có thể theo dõi ngoại trú tại nhà, bệnh nhân vừa và nặng hoặc có xu
hướng tiến triển nặng hơn cần nhập viện và theo dõi đi u trị.60
Bệnh nhân QKBT nhẹ có thể tự theo dõi tạo nhà các chỉ số sau: cân nặng,
vòng bụng, nước tiểu mỗi ngày và các triệu chứng lâm sàng như đau bụng, khó
thở, rối loạn tiêu hóa. Bệnh nhân nên hạn chế vận động mạnh và giao hợp tuy
nhiên vẫn có thể vận động nhẹ, khơng nên nằm tại chỗ vì có thể làm tăng nguy
cơ huyết khối. Nếu có triệu chứng đau bụng, bệnh nhân có thể sử dụng các thuốc
giảm đau thông thường. Uống nhi u nước và đảm bảo chế độ ăn đầy đủ dinh

dưỡng và đạm là một biện pháp hiệu quả giúp cải thiện các triệu chứng của
HCQKBT. Nếu vòng bụng và cân nặng tăng nhanh, tiểu ít đi (<0,5 lít/ngày),
bệnh nhân cần đến thăm khám tại các cơ sở y tế. 45,61
Các trường hợp OHSS trung bình có xu hướng tiến triển hoặc OHSS nặng
nên được nhập viện để theo dõi sát và đi u trị tích cực. Ngồi việc theo dõi các
chỉ số cơ bản vòng bụng, cân nặng, hematocrit mỗi ngày, bệnh nhân được theo
dõi nồng độ Albumin huyết tương, điện giải đồ, chức năng gan, độ thanh thải
creatinin và kiểm soát chặt chẽ hơn lượng dịch ra vào cơ thể hàng ngày. Ngoài ra