Sinh học ung thư

1
1
SINH HỌC UNG THƯ
SINH HỌC UNG THƯ


MỞ ĐẦU
MỞ ĐẦU


SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO
SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO


GEN SINH UNG
GEN SINH UNG


GEN ỨC CHẾ BƯỚU
GEN ỨC CHẾ BƯỚU


CƠ CHẾ SINH UNG
CƠ CHẾ SINH UNG
2
MỞ ĐẦU
MỞ ĐẦU


1976 Bishop và Varmus : khám phá ra gen sinh ung
1976 Bishop và Varmus : khám phá ra gen sinh ung
(oncogene)
(oncogene)



1986 khám phá ra gen ức chế bướu : (tumor suppressor
1986 khám phá ra gen ức chế bướu : (tumor suppressor
gene)
gene)



Knudson : giả thuyết “hai đụng chạm” (“two hit”
Knudson : giả thuyết “hai đụng chạm” (“two hit”
hypothesis)
hypothesis)



Ngày nay :
Ngày nay :



Sự sinh mạch (Angiogenesis)
Sự sinh mạch (Angiogenesis)


Chết tế bào theo lập trình ( Programmed cell
Chết tế bào theo lập trình ( Programmed cell
death : Apoptosis)
death : Apoptosis)



Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair)
Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair)



Telômer
Telômer



Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (Signal
Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (Signal
transduction path ways)
transduction path ways)

Liệu pháp nhắm trúng đích (Molecular targeted
Liệu pháp nhắm trúng đích (Molecular targeted
therapy) : can thiệp chính xác, chọn lọc vào các bước
therapy) : can thiệp chính xác, chọn lọc vào các bước
hình thành và tiến triển ung thư
hình thành và tiến triển ung thư

3
SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO
SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO

Cấu trúc DNA
Cấu trúc DNA
Cấu trúc phân tử DNA
4



Gen và sự biểu sinh của gen
Gen và sự biểu sinh của gen


(Yếu tố hoạt động “Cis”)
Yếu tố hoạt động “Trans”
Dòch mã
Cải biến xáp nhập
Sao chép
Sự tổng hợp protein
5



Tổng hợp và sửa chữa DNA
Tổng hợp và sửa chữa DNA


+ Sao chép 6 tỉ cặp base – khả năng sai là 600.000 = 0,01%

+ Sao chép 6 tỉ cặp base – khả năng sai là 600.000 = 0,01%
+ Thực tế : khả năng sai soát thấp : 10-
+ Thực tế : khả năng sai soát thấp : 10-
4
4
– 10-
– 10-
9
9
LOẠI SỬA CHỮA
LOẠI SỬA CHỮA
CƠ CHẾ
CƠ CHẾ
1. Sửa trực tiếp
1. Sửa trực tiếp
Thay thế 1 base đơn độc bò alkyl hóa
Thay thế 1 base đơn độc bò alkyl hóa
2. Cắt để sửa chữa
2. Cắt để sửa chữa
Lấy đi và thay thế 1 đoạn ngắn DNA bò
Lấy đi và thay thế 1 đoạn ngắn DNA bò
biến dạng
biến dạng
3. Phối hợp sai các cặp base
3. Phối hợp sai các cặp base
Sửa chữa các đoạn không có các base
Sửa chữa các đoạn không có các base
tương ứng.
tương ứng.
4. Sửa chữa sau sao chép

4. Sửa chữa sau sao chép
DNA bò thương tổn không được sao chép
DNA bò thương tổn không được sao chép
trong pha S, bổ sung ở pha sau
trong pha S, bổ sung ở pha sau
5. Điểm kiểm soát chu trình tế
5. Điểm kiểm soát chu trình tế
bào
bào
DNA bò thương tổn được tìm ra, làm trì
DNA bò thương tổn được tìm ra, làm trì
hoãn tiến trình chu trình tế bào
hoãn tiến trình chu trình tế bào
Cơ chế sửa chữa DNA
6
GEN SINH UNG (ONCOGENE)
GEN SINH UNG (ONCOGENE)
*
*
Lòch Sử
Lòch Sử

1911
1911
Peyton rous
Peyton rous
: gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà con.
: gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà con.

1950

1950
Howard Temin và David Baltimore
Howard Temin và David Baltimore
khám phá ra enzyme
khám phá ra enzyme
reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao chép RNA
reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao chép RNA


DNA
DNA
khi gây nhiễm
khi gây nhiễm

1976
1976
Michael Bishop và Harold Varmus
Michael Bishop và Harold Varmus
: gen gây chuyển dạng
: gen gây chuyển dạng
trong virút đảo ngược : gen src (virút sarcôm Rous) rất giống với
trong virút đảo ngược : gen src (virút sarcôm Rous) rất giống với
gen ở loài vật (gen này không bò đột biến gọi là protooncogene)
gen ở loài vật (gen này không bò đột biến gọi là protooncogene)

1979 :
1979 :
Robert Weinberg
Robert Weinberg
: nghiên cứu chuyển nhiễm DNA từ

: nghiên cứu chuyển nhiễm DNA từ
bướu ở người (không bò virút đảo ngược) tạo ra được sự chuyển
bướu ở người (không bò virút đảo ngược) tạo ra được sự chuyển
dạng tế bào ở chuột. Các gen sinh ung gây chuyển dạng bướu
dạng tế bào ở chuột. Các gen sinh ung gây chuyển dạng bướu
bởi virút cũng bò đột biến tương tự trong các bướu ở người không
bởi virút cũng bò đột biến tương tự trong các bướu ở người không
do virút.
do virút.

1983 : gen sinh ung nắm mã một protein dẫn truyền tín hiệu
1983 : gen sinh ung nắm mã một protein dẫn truyền tín hiệu
tăng trưởng
tăng trưởng

1995 : hiểu được gần hoàn toàn đường dẫn truyền tín hiệu tế
1995 : hiểu được gần hoàn toàn đường dẫn truyền tín hiệu tế
bào.
bào.
7
Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Yếu tố
tăng trưởng
Thụ thể
bề mặt
Thu tín hiệu protein bào
tương hoạt hóa
Gắn kết yếu tố sao
chép DNA
Protein tổng hợp kích thích

phân bào qua phản ứng với
DNA
8
PHÂN LOẠI GEN SINH UNG THEO CHỨC NĂNG
Chức năng
Chức năng
Protein
Protein
Tiền gen
Tiền gen
sinh ung
sinh ung
Ung thư ở người
Ung thư ở người
1. Yếu tố tăng trưởng
1. Yếu tố tăng trưởng
Yếu tố tăng trưởng
Yếu tố tăng trưởng
xuất phát từ tiểu cầu
xuất phát từ tiểu cầu
(PDGF)
(PDGF)
sis
sis
Sarcôm xương
Sarcôm xương
2. Thụ thể yếu tố tăng
2. Thụ thể yếu tố tăng
trưởng
trưởng

Thụ thể yếu tố tăng
Thụ thể yếu tố tăng
trưởng biểu mô
trưởng biểu mô
(EGFR)
(EGFR)
erbB
erbB
Ung thư vú, phổi,
Ung thư vú, phổi,
buồng trứng
buồng trứng
3. Yếu tố dẫn truyền tín
3. Yếu tố dẫn truyền tín
hiệu
hiệu
Protein G
Protein G
(Protein có gốc GTP)
(Protein có gốc GTP)
ras
ras
abl
abl
Ung thư phổi, đại
Ung thư phổi, đại
tràng, tụy tạng, bệnh
tràng, tụy tạng, bệnh
bạch cầu tủy mạn
bạch cầu tủy mạn

4. Yếu tố điều hòa sao
4. Yếu tố điều hòa sao
chép
chép
protein myc
protein myc
myc
myc
Ung thư vú, phổi, đại
Ung thư vú, phổi, đại
tràng, lymphôm
tràng, lymphôm
Burkitt
Burkitt
5. Yếu tố điều hòa chết tế
5. Yếu tố điều hòa chết tế
bào theo lập trình
bào theo lập trình
protein bcl
protein bcl
2
2
bcl
bcl
2
2
Lymphôm
Lymphôm
9
Bảng tóm lược hoạt hoá các tiền gen sinh ung ở ung thư người

Tiền gen
Tiền gen
sinh ung
sinh ung
Cơ chế hoạt hoá
Cơ chế hoạt hoá
Các thay đổi
Các thay đổi
nhiễm sắc thể
nhiễm sắc thể
Các ung thư
Các ung thư
có liên quan
có liên quan
c-myc
c-myc
Tái sắp xếp di truyền
Tái sắp xếp di truyền
Chuyển vò
Chuyển vò
8-14, 8-2 hay 8-22
8-14, 8-2 hay 8-22
Lymphôm Bukitt
Lymphôm Bukitt
c-abl
c-abl
Tái sắp xếp di truyền
Tái sắp xếp di truyền
Chuyển vò
Chuyển vò

9-22
9-22
Bệnh bạch cầu
Bệnh bạch cầu
tuỷ mạn
tuỷ mạn
c-H-ras
c-H-ras
Đột biến điểm
Đột biến điểm
Carcinôm bọng
Carcinôm bọng
đái
đái
c-K-ras
c-K-ras
Đột biến điểm
Đột biến điểm
Carcinôm phổi và
Carcinôm phổi và
đại tràng
đại tràng
N-myC
N-myC
Khếch đại gen
Khếch đại gen
Bướu nguyên bào
Bướu nguyên bào
thần kinh
thần kinh

10
1.Thụthể
2.Dẫntruyền
tín hiệu
Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết
Sinh mạch Di căn
Sao chép gen
Diễn tiến chu trình tế bào
3.Diễn tiến chu
trình tế bào
4.Kiểu hình
ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN
TÍN HIỆU TẾ BÀO
11
Các kháng thể đơn dòng
Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz
Dẫn truyền tín hiệu
Ligan
CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ THỂ
YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ
(EGFR)
12
CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO
Yếu tố ngăn cảnFarnesyl
transferase (FT)
CCI 779
Cl 1040
Tế bào sống/Tế bào chết
Sinh mạch
Di căn

Tăng sinh/trưởng thành
13
LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH
LOẠI THUỐC
LOẠI THUỐC
MỤC TIÊU
MỤC TIÊU
LOẠI UNG THƯ
LOẠI UNG THƯ
GHI CHÚ
GHI CHÚ
KHÁNG THỂ ĐƠN
KHÁNG THỂ ĐƠN
DÒNG
DÒNG
KHÓA CÁC THỤ
KHÓA CÁC THỤ
THỂ (PHẦN NGOÀI
THỂ (PHẦN NGOÀI
TẾ BÀO)
TẾ BÀO)
UNG THƯ VÚ, THẬN ,
UNG THƯ VÚ, THẬN ,
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG,
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG,
UNG THƯ PHỔI
UNG THƯ PHỔI
TRASTUZUMAB
TRASTUZUMAB

(HERCEPTIN)
(HERCEPTIN)
IMC – 225
IMC – 225
(CEUTUXIMAB)
(CEUTUXIMAB)
YẾU TỐ NGĂN CẢN
YẾU TỐ NGĂN CẢN
(TYROSIN KINAZ)
(TYROSIN KINAZ)
KHÓA CÁC THỤ
KHÓA CÁC THỤ
THỂ (PHẦN TRONG
THỂ (PHẦN TRONG
TẾ BÀO)
TẾ BÀO)
BỆNH BẠCH CẦU TỦY
BỆNH BẠCH CẦU TỦY
MẠN, BƯỚU MÔ ĐỆM
MẠN, BƯỚU MÔ ĐỆM
ỐNG TIÊU HÓA
ỐNG TIÊU HÓA
ZD 1839 (IRESSA)
ZD 1839 (IRESSA)
OSI.774(TARCEVA)
OSI.774(TARCEVA)
STI.571 (IMTINIB-
STI.571 (IMTINIB-
GLEEVEC)
GLEEVEC)

YẾU TỐ NGĂN
YẾU TỐ NGĂN
CẢN(FARNESYL
CẢN(FARNESYL
TRANSFERASE)
TRANSFERASE)
ỨC CHẾ HOẠT
ỨC CHẾ HOẠT
HOÁ RAS
HOÁ RAS
NHIỀU LOẠI UNG
NHIỀU LOẠI UNG
THƯ
THƯ
YẾU TỐ NGĂN CẢN
YẾU TỐ NGĂN CẢN
MAPK
MAPK
Ngăn cản dẫn
Ngăn cản dẫn
truyền tín hiệu
truyền tín hiệu
đường MAPK)
đường MAPK)
Cl.1040
Cl.1040
Mitchell ASCO 2002
Mitchell ASCO 2002
YẾU TỐ NGĂN CẢN
YẾU TỐ NGĂN CẢN

(PI3-K/AKt)
(PI3-K/AKt)
Ngăn cản dẫn
Ngăn cản dẫn
truyền tín hiệu
truyền tín hiệu
đường
đường
PI3-K/AKt)
PI3-K/AKt)
Ung thư vú, ung thư tế
Ung thư vú, ung thư tế
bào thận
bào thận
CCI.779
CCI.779
14
GEN ỨC CHẾ BƯỚU
GEN ỨC CHẾ BƯỚU
(TUMOR SUPPRESSOR GENES)
(TUMOR SUPPRESSOR GENES)
GEN SINH UNG GEN ỨC CHẾ BƯỚU
1. Có ở dạng virút 1. Không có ở dạng virút
2. Hoạt động theo kiểu tính
trội, 1 allele đột biến trong
bướu
2. Hoạt động theo kiểu lặn, 2 allele đột
biến trong bướu
3. Chức năng protein của gen là
trực tiếp điều hòa sự phát triển

tế bào, thúc đẩy đột biến để
tăng chức năng trong bướu
3. Chức năng protein của gen là trực tiếp
điều hòa tăng trưởng tế bào, ngăn cản đột
biến để thành bất hoạt hóa trong bướu
4. Không di truyền như đột biến
dòng tế bào mầm, đòi hỏi một
đột biến thân thể
4. Có tính di truyền hoặc đòi hỏi một đột
biến thân thể
Đặc điểm của gen sinh ung và gen ức chế bướu
15



Các gen ức chế bướu
Các gen ức chế bướu
GEN
GEN
HỘI CHỨNG DI TRUYỀN
HỘI CHỨNG DI TRUYỀN
UNG THƯ TỰ PHÁT
UNG THƯ TỰ PHÁT
APC
APC
Bệnh đa polyp tuyến gia đình
Bệnh đa polyp tuyến gia đình
Ung thư đại tràng
Ung thư đại tràng
BRCA1,2

BRCA1,2
Ung thư vú và buồng trứng
Ung thư vú và buồng trứng
Không biết
Không biết
DCC
DCC
Không biết
Không biết
Ung thư đại tràng
Ung thư đại tràng
HMSH2
HMSH2
Ung thư đại tràng không pôlýp
Ung thư đại tràng không pôlýp
(HNPCC )
(HNPCC )
Không biết
Không biết
RB1
RB1
Bướu nguyên bào võng mạc di
Bướu nguyên bào võng mạc di
truyền
truyền
Ung thư bọng đái, vú
Ung thư bọng đái, vú
p53
p53
Hội chứng Li-Fraumeni

Hội chứng Li-Fraumeni
Nhiều dạng ung thư
Nhiều dạng ung thư
Lên tới 50% tất cả ung thư
Lên tới 50% tất cả ung thư
16



Chu trình tế bào và các điểm kiểm
Chu trình tế bào và các điểm kiểm
soát chu trình
soát chu trình
Tế bào con
Phân bào

Tổng hợp
DNA
CHU TRÌNH
TẾ BÀO
Bắt đầu
Chu trình
Yếu tố tăng trưởng
Gen sinh ung
Cyslins và CDKs
Gen ức chế bướu
Yếu tố ức chế CDK
S
G
2

Các yếu tố điều hòa chu trình tế bào



Chu trình tế bào và các điểm kiểm soát chu trình
Chu trình tế bào và các điểm kiểm soát chu trình
Điểm giới hạn
17
Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào
Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào
Gây chết tế bào
theo lập trình
CDK/Cyclin
18
Tín hiệu
phân bào
Tăng sinh
Tổn thương
DNA
Ngừng chu
trình tế
bào và gây
chế tế bào
FLAVOPIRIDOL
UCN-10
ANTISEN
CYCLIN D1
ĐIỂM RÀ SOÁT G1-S VÀ CƠ CHẾ CHỐNG CDK/CYCLIN
19
Tổn thương DNA (thí dụ :

do phóng xạ)
Ngừng chu kỳ tế bào
Sửa chữa DNA
Chết tế bào
theo lập trình
Ngừng chu trình tế bào
Tổn thương không hồi phục
Bax↑ Bcl2↓ Fas↑
P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO
CHẾT TẾ BÀO THEO
LẬP TRÌNH