shigella kháng thuốc tại tp hồ chí minh

NGHIÊN CỨU
THỜI SỰ Y HỌC 03/2011 - Số 58 3
SHIGELLA KHÁNG THUỐC TẠI TP HỒ CHÍ MINH
Hà Vinh*

Tiêu chảy cấp là một bệnh lý rất thường gặp ở
trẻ em, đặc biệt là các trẻ dưới 5 tuổi (Kosek, Bern
và cs. 2003). Đa số tiêu chảy cấp ở trẻ em là do vi-
rút gây ra (rotavirus, norovirus…) (Bodhidatta, Lan
và cs. 2007). Theo một nghiên cứu ở Hà Nội,
Shigella là vi khuẩn quan trọng nhất trong số các vi
khuẩn phân lập được ở trẻ em dưới năm tuổi đến
khám vì tiêu chảy cấp (Hien, Scheutz và cs. 2008).
Ở Việt Nam, xuất độ tiêu chảy do Shigella báo cáo
về Bộ Y Tế là trong khoảng 54- 70/100.000/năm
(Kelly-Hope, Alonso và cs. 2007). Trên bình diện
khu vực Châu Á, Shigella được ước tính mỗi năm
gây ra 91 triệu đợt tiêu chảy cấp, cướp đi sinh mạng
của 414.000 trẻ em (WHO 2005). Việc điều trị bệnh
do Shigella gần đây đã được thống nhất theo hướng
dẫn của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, và của Bộ Y Tế
Việt Nam (WHO 2005; Bộ Y Tế 2009). Nội dung
bao gồm 3 vấn đề chủ yếu là: kháng sinh, bù nước –
điện giải, và dinh dưỡng.
Kháng sinh trị liệu, trước hết rút ngắn thời gian
bệnh, ngăn ngừa việc xảy ra các biến chứng, và sau
nữa cắt đứt đường lan truyền của vi khuẩn ra cộng
đồng.
Hiện nay, theo hướng dẫn của Bộ Y Tế,
ciprofloxacin là kháng sinh hàng đầu cho cả người
lớn và trẻ em. Các kháng sinh khác có thể dùng

thay thế là azithromycin, cephalosporin thế hệ 3
(ceftriaxone chích tĩnh mạch), và pivmecillinam
(thuốc này không lưu hành tại Việt Nam).
Vấn đề khó khăn trong kháng sinh trị liệu là tình
trạng Shigella kháng thuốc.
Tại BV Bệnh Nhiệt Đới TP.HCM trong khoảng
thời gian từ 1995 đến 2009 chúng tôi có dịp theo
dõi sự thay đổi về tính kháng kháng sinh của các
chủng Shigella phân lập được từ bệnh nhi nhập viện
vì tiêu chảy cấp, chủ yếu từ TP Hồ Chí Minh và các
tỉnh phụ cận, cũng như tại Đồng Tháp. Những
nghiên cứu về tính kháng thuốc của vi khuẩn
Shigella lưu hành trong khu vực suốt 15 năm ấy đã
được công bố trên y văn (Vinh, Baker và cs. 2009;
Vinh, Nhu và cs. 2009; Nhu, Vinh và cs. 2010).
Trong bài này chúng tôi tóm tắt và trình bày,
trước hết là tình trạng Shigella kháng các kháng
sinh thường dùng trong điều trị bệnh do Shigella,
qua đó hậu thuẫn cho hướng dẫn điều trị của Bộ Y
Tế; sau đó giới thiệu tình trạng Shigella kháng
cephalosporin thế hệ 3 lan truyền qua plasmid mới
phát hiện lần đầu tiên tại Việt Nam và có thể là một
mối nguy tiềm tàng trong việc điều trị các nhiễm
trùng nặng do trực khuẩn Gram âm trong cộng đồng
cũng như trong môi trường bệnh viện.
Các chủng Shigella phân tích trong trình bày
này:
Chúng tôi phân tích tính kháng thuốc của 297
chủng Shigella được phân lập từ mẫu phân bệnh
nhân nhập viện vì tiêu chảy cấp tại khoa Nhi B BV

Bệnh Nhiệt Đới TP Hồ Chí Minh trong 3 giai đoạn:
 Giai đoạn A 1995-1996: 80 chủng
 Giai đoạn B 2000-2002: 114 chủng
 Giai đoạn C 2006-2009: 103 chủng (có một số
chủng từ Khoa Nhiễm BV Đồng Tháp)
Tính nhạy cảm với kháng sinh được thử bằng
phương pháp khuyếch tán trên đĩa Kirby-Bauer, nồng
độ ức chế tối thiểu (MIC) được đo bằng E-test.
Kết quả cho thấy có một sự thay đổi rõ rệt trong
tính nhạy cảm với các kháng sinh thường dùng
trong điều trị bệnh lỵ trực trùng.


Hình 1. Thay đổi tính kháng thuốc của Shigella qua 3 giai đoạn:
A 1995-96, B:2000-02, C:2006-9. TET: tetracyclin, SXT: co-
trimoxazole, AMP: ampicillin. CHL: chloramphenicol, OFX:
ofloxacin, CRO: ceftriaxone, NAL: nalidixic acid. (Nguồn: Vinh,
Nhu và cs. 2009).
* Bác Sĩ Trưởng Khoa, Khoa Nhi B, BV Bệnh Nhiệt Đới, TP
Hồ Chí Minh
NGHIÊN CỨU
4 THỜI SỰ Y HỌC 03/2011 - Số 58
Thay đổi tính nhạy cảm
với kháng sinh hay
dùng trong điều trị tiêu
chảy:
1. Những kháng sinh
có mức kháng cao bền
vững trong 15 năm 1995-
2009:

Co-trimoxazole và
Tetracyclin: kháng # 95%
2. Những kháng sinh
giảm tỉ lệ kháng:
- Ampicillin kháng
75% giai đoạn 1995-96
giảm còn 48% giai đoạn
2006-09
- Chloramphenicol giảm
từ 66% xuống 33%
(chloramphenicol thực ra ít
được dùng trong thực tế
điều trị tiêu chảy nhiễm trùng xâm lấn)
Như vậy từ nhưng năm 1995-96 có 62% các
chủng Shigella kháng đồng thời 4 loại kháng sinh
thường dùng trong điều trị (Vinh, Nhu và cs. 2009).
(Hình 1).
3. Những kháng sinh tăng tỉ lệ kháng:
- Nalidixic acid từ 8% giai đoạn 95-96 tăng
lên 68% giai đoạn 2006-09 (Vinh, Nhu và cs.
2009).
- Kháng ceftriaxone xuất hiện lần đầu 2001
(1%) tăng lên 23% giai đoạn 2006-09.
Ngày càng kháng nhiều kháng sinh hơn
Giai đoạn A 62% chủng Shigella kháng đồng
thời 3 kháng sinh hoặc hơn, tăng tới 87% giai đoạn
B và 83% giai đoạn C (p = <0,0001, 
2
test). (Hình
2) (Vinh, Nhu và cs. 2009).

Kháng nalidixic acid ngày càng nhiều
Kháng nalidixic acid 8% giai đoạn 95-96 tăng
lên 28% giai đoạn 2000-02 và đạt 68% giai đoạn
2006-2009 (Vinh, Nhu và cs. 2009), (Hình 1). Hiện
nay cả Tổ chức Y tế Thế Giới và Bộ Y tế Việt Nam
đều khuyến cáo không dùng nalidixic acid để điều
trị tiêu chảy do vi trùng đường ruột xâm lấn như
Shigella (Bộ Y Tế 2009).
Có một chủng S.fexneri kháng ciprofloxacin
phân lập tại Đồng Tháp tháng 9 năm 2008, nhưng
đáp ứng tốt với điều trị gatifloxacin uống.
Xuất hiện Shigella kháng cephalosporin thế hệ
III
Chủng S. sonnei kháng ceftriaxone được phân
lập đầu tiên tại quận 8, TP HCM tháng 2/2001
(Vinh, Baker và cs. 2009). Mãi đến tháng 5/2007
phân lập được chủng thứ hai kháng ceftriaxone
cũng tại TP HCM (quận Bình Tân), rồi từ đó số
chủng Shigella kháng ceftriaxone tổng cộng lên đến
36 chủng, tính đến tháng 3/2009 (Nhu, Vinh và cs.
2010).
Cơ chế kháng ceftriaxone: do vi khuẩn sản xuất
men beta-lactamase phổ rộng (extended-spectrum
beta-lactamase, viết tắt ESBL), xác định bằng test
đĩa kháng sinh phối hợp (combination disc test).
Tính kháng ceftriaxone được truyền dễ dàng từ
Shigella qua E. coli trong thí nghiệm cộng hợp
(conjugation experiment) thông qua hai loại
plasmid: #70 kbp và #100 kbp.

Hình 3. Thí nghiệm cộng hợp giữa chủng Shigella gây bệnh
và E.coli J53 AzR trong phòng thí nghiệm chứng minh tính
kháng ceftriaxone được truyền từ Shigella sang E.coli
thông qua plasmid. L: plasmid của E.coli 39R861 có kích
thước đã biết 7, 36, 63 và 147 kbp; Hàng trên: số là số nhận
diện của chủng Shigella, chữ C đi kèm là vi khuẩn E.coli
sau cộng hợp (transconjugant) tương ứng của Shigella đó.
Mũi tên ngắn: plasmid #100kbp, mũi tên dài: plasmid #70
kbp. (Nguồn: (Nhu, Vinh và cs. 2010)

Tỉ lệ % số chủng kháng thuốc

Số kháng sinh (trong số 7 kháng sinh) bị vi khuẩn đề kháng

NGHIÊN CỨU
THỜI SỰ Y HỌC 03/2011 - Số 58 5
Bản chất phân tử của men ESBL được xác định
(sau khi giải mã và so sánh với các men đã biết):
CTX-M-24 (3 chủng phân lập vào tháng 2/2001,
5/2007 và 1/2008 rồi không thấy tái xuất hiện) và
CTX-M-15 (từ tháng 6/2007 tiếp tục đến 3/2009).
Đây là hai men ESBL lần đầu tiên được phát hiện
tại Việt Nam trên Shigella (Nhu, Vinh và cs. 2010).
Sự xuất hiện của men beta-lactamase CTX-M-15
trên các chủng Shigella tại Việt Nam là một sự kiện
đáng quan tâm. Beta-lactamase CTX-M, xuất hiện
lần đầu ở Nhật Bản năm 1986. Đến đầu thập niên
2000 các chủng E.coli tiết CTX-M xuất hiện rất
nhiều nơi trên thế giới trong các nhiễm trùng tiểu

mắc phải trong cộng đồng, nhiều đến nỗi khiến cho
người ta phải gọi là “đại dịch CTX-M (CTX-M
pandemic)”. CTX-M có hơn 80 loại khác nhau,
phân vào 6 nhóm tùy thuộc mức độ giống nhau của
các acid amin. Đó là các nhóm CTX-M-1, -2, -8, -9,
-25, -45.
Không giống như các CTX-M khác chỉ hiện diện
trên một vài quốc gia, CTX-M-15 là một men beta-
lactamase, vốn được phát hiện đầu tiên ở Ấn Độ
năm 2001, có phân bố rộng khắp trên toàn thế giới.
CTX-M-15 hiện diện trên các vi khuẩn E.coli gây
bệnh ở cộng đồng và trong bệnh viện. CTX-M-15 ở
Châu Âu được lan truyền qua trung gian plasmid
IncFII mang gen bla
CTX-M-15
(Pitout 2010). Vi khuẩn
mang gen bla
CTX-M-15
thường kháng cùng lúc nhiều
kháng sinh hơn các chủng vi khuẩn không tiết men
beta-lactamase CTX-M-15. Ở Việt Nam chưa có
nghiên cứu nào về CTX-M-24 cũng như CTX-M-
15. Sự phát hiện CTX-M-15 tại Việt Nam, với khả
năng lây truyền dễ dàng sang E.coli, và truyền
ngược từ E.coli sang Shigella trong phòng thí
nghiệm thông qua một plasmid, đây rất có thể là
một mối nguy tiềm tàng gây khó khăn cho việc lựa
chọn kháng sinh để điều trị các nhiễm trùng nặng
do trực khuẩn Gram âm gây ra, không những trong
cộng đồng mà còn có thể trong các nhiễm trùng

bệnh viện nữa.
Tài liệu tham khảo:
1. Bộ Y Tế (2009). Tài Liệu Hướng Dẫn Xử Trí Tiêu Chảy Ở Trẻ Em.
Hà Nội.
2. Bodhidatta, L., N. T. Lan, et al. (2007). "Rotavirus disease in young
children from Hanoi, Viet Nam." Pediatr Infect Dis J 26(4): 325-8.
3. Hien, B. T., F. Scheutz, et al. (2008). "Diarrheagenic Escherichia coli
and Shigella strains isolated from children in a hospital case-control
study in Hanoi, Viet Nam." J Clin Microbiol 46(3): 996-1004.
4. Kelly-Hope, L. A., W. J. Alonso, et al. (2007). "Geographical
Bảng 1. Đặc điểm phân tử của các men ESBL trong các chủng
Shigella phân lập được tại TP Hồ Chí Minh, các tỉnh phụ cận và
Đồng Tháp. (Nguồn: (Nhu, Vinh et al. 2010)

Strain Ceftazidime bla
CTX-M
Plasmid size
Conjugative
ID
zone size (mm)
(kbp)
(+/-)
DE0611 28 CTX-M-24 70 +
EG0162 18 CTX-M15 100 +
EG0187 27 CTX-M-24 70 +
EG0204 19 CTX-M15 100 +
EG0250 19 CTX-M15 100 +
EG0250a 19 CTX-M15 100 +
EG0356 28 CTX-M-24 70 +
EG0373 18 CTX-M15 100 +

EG0384 20 CTX-M15 100 +
EG0390 22 CTX-M15 100 +
EG0395 20 CTX-M15 100 +
EG0421 20 CTX-M15 100 +
EG0424 21 CTX-M15 100 +
EG0430 21 CTX-M15 100 +
EG0471 20 CTX-M15 100 +
EG0472 20 CTX-M15 100 +
EG1007 22 CTX-M15 100 +
EG1008 20 CTX-M15 100 +
EG1009 21 CTX-M15 100 +
EG1010 21 CTX-M15 100 +
EG1011 21 CTX-M15 100 +
EG1012 20 CTX-M15 100 +
EG1013 19 CTX-M15 100 +
EG1014 19 CTX-M15 100 +
EG1015 22 CTX-M15 100 +
EG1016 20 CTX-M15 100 +
EG1017 20 CTX-M15 100 +
EG1018 20 CTX-M15 100 +
EG1019 20 CTX-M15 100 +
EG1020 20 CTX-M15 100 -
EG1021 21 CTX-M15 100 +
EG1022 21 CTX-M15 100 +
EG1023 21 CTX-M15 100 +
EG1024 20 CTX-M15 100 +
EG1025 20 CTX-M15 100 +


distribution and risk factors associated with enteric diseases in

Vietnam." Am J Trop Med Hyg 76(4): 706-12.
5. Kosek, M., C. Bern, et al. (2003). "The global burden of diarrhoeal
disease, as estimated from studies published between 1992 and
2000." Bull World Health Organ 81(3): 197-204.
6. Nhu, N. T. K., H. Vinh, et al. (2010). "The Sudden Dominance of
blaCTX–M Harbouring Plasmids in Shigella spp. Circulating in
Southern Viet Nam." PLoS Negl Trop Dis 4(6): e702.
7. Pitout, J. D. (2010). "Infections with extended-spectrum beta-
lactamase-producing enterobacteriaceae: changing epidemiology
and drug treatment choices." Drugs 70(3): 313-33.
8. Vinh, H., S. Baker, et al. (2009). "Rapid emergence of third
generation cephalosporin resistant Shigella spp. in Southern
Vietnam." J Med Microbiol 58(Pt 2): 281-3.
9. Vinh, H., N. T. Nhu, et al. (2009). "A changing picture of shigellosis in
southern Vietnam: shifting species dominance, antimicrobial
susceptibility and clinical presentation." BMC Infect Dis 9(Pt 2): 204.
10. WHO (2005). Guidelines for the control of shigellosis, including
epidemics due to Shigella dysenteriae 1. Geneva, World Health
Organisation.
11. WHO (2005). "Shigellosis: disease burden, epidemiology and case
management." Wkly Epidemiol Rec 80(11): 94-9.