Phân tích khả năng ước đoán nồng độ amikacin trong máu bằng phương pháp bayesian trên bệnh nhân điều trị tại trung tâm hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG NGỌC

PHÂN TÍCH KHẢ NĂNG ƯỚC ĐỐN
NỒNG ĐỘ AMIKACIN TRONG MÁU
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAYESIAN
TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI
TRUNG TÂM HỒI SỨC TÍCH CỰC
- BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

1


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG NGỌC
Mã sinh viên: 1801505

PHÂN TÍCH KHẢ NĂNG ƯỚC ĐỐN
NỒNG ĐỘ AMIKACIN TRONG MÁU
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAYESIAN
TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI
TRUNG TÂM HỒI SỨC TÍCH CỰC
- BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1. PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. TS. Nguyễn Công Tấn
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Trung tâm Hồi sức tích cực,
Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2023
1


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tơi xin được bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn
Hồng Anh và TS. Vũ Đình Hịa, hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận
tình và động viên tơi trong suốt q trình thực hiện và hồn thành đề tài này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến, PGS.TS. Đặng Quốc Tuấn, Trưởng khoa Hồi sức
tích cực, cùng tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS. Nguyễn Gia Bình, TS. Nguyễn Công
Tấn, ThS. Phạm Thế Thạch và các bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích
cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện và hỗ trợ để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Đặng Minh Vương, DS. Nguyễn Thị Hà,
Dược sĩ lâm sàng tại Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai là những anh chị đã giúp đỡ tơi
trong q trình thực hiện đề tài tại Trung tâm HSTC – Bệnh viện Bạch Mai.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng Khoa Dược, ThS.
Nguyễn Thu Minh và các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin
thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến
hành thuận lợi.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. DS. Nguyễn Hoàng Anh (B), DS. Nguyễn Thị
Cúc, DS. Nguyễn Trần Nam Tiến – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia là
những anh chị đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ, động viên và đồng hành cùng
tơi trong suốt q trình thực hiện nghiên cứu và hồn thành khóa luận này.

Tơi xin cảm ơn các bạn Hồng Hải Linh, Nguyễn Thị Hồng Hảo, Tăng Quốc An
và Trần Thị Hạnh Ngun đã ln nhiệt tình hỗ trợ và giúp đỡ tơi trong q trình thực
hiện nghiên cứu cùng nhau.
Tơi xin cảm ơn người anh Phan Quang Khải, chị Phạm Trần Thu Trang, chị
Nguyễn Khánh Ngân và gia đình VNODIC đã ln động viên, sẻ chia, giúp đỡ để tơi
có thể vượt qua được những khó khăn, áp lực và hồn thành được khóa luận này.
Tơi xin cảm ơn các em Nguyễn Mạnh Hùng, Vương Thảo Ngân, Đặng Thùy Tiên,
Trần Như Quỳnh, Hoàng Thị Thảo và Bùi Thu Trang đã ln nhiệt tình hỗ trợ và
giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện nghiên cứu.
Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội
cùng toàn thể cán bộ đang làm việc tại trung tâm DI & ADR Quốc gia.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình, những người
bạn thân thiết của tơi đã ln giúp đỡ và động viên tôi trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023
Sinh viên
Nguyễn Thị Hồng Ngọc


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1.
1.1.

TỔNG QUAN .....................................................................................3

Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin ........................3

1.1.1.

Dược động học .........................................................................................3

1.1.2.

Dược lực học ............................................................................................4

1.1.3.

Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD)..........................6

1.1.4.

Lựa chọn đích PK/PD của amikacin trên lâm sàng .................................8

1.2.

Thách thức trong sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng............................ 11

1.2.1.

Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm ..............................................11

1.2.2.

Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của

amikacin ...............................................................................................................12

1.3.

Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) amikacin trên bệnh nhân

nặng

14

1.3.1.

Các phương pháp giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) amikacin14

1.3.2.

Triển khai giám sát nồng độ amikacin trong máu tại Bệnh viện Bạch

Mai18
CHƯƠNG 2.
2.1.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................21

Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................21

2.1.1.

Các mô hình dược động học quần thể amikacin....................................21

2.1.2.

Dữ liệu bệnh nhân ICU ..........................................................................21

2.2.

Phương pháp nghiên cứu ..............................................................................22

2.2.1.

Phân tích khả năng ước đoán nồng độ amikacin trong máu theo phương

pháp Bayesian .......................................................................................................22
2.2.2.

Đánh giá mức độ tương đồng về khả năng đạt đích PK/PD và chế độ liều

khuyến cáo giữa phương pháp TDM dựa trên dược động học bậc một và TDM dựa
trên ước đoán Bayesian .........................................................................................25
2.3.

Chỉ tiêu nghiên cứu.......................................................................................28


2.3.1.

Phân tích khả năng ước đốn nồng độ amikacin trong máu theo phương

pháp Bayesian .......................................................................................................28
2.3.2.

Đánh giá mức độ tương đồng về khả năng đạt đích PK/PD và chế độ liều

khuyến cáo giữa phương pháp TDM dựa trên dược động học bậc một và TDM dựa
trên ước đoán Bayesian .........................................................................................30
2.4.

Xử lý số liệu..................................................................................................31

2.5.

Một số quy ước được sử dụng ......................................................................31

CHƯƠNG 3.
3.1.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 34

Phân tích khả năng ước đốn nồng độ amikacin trong máu theo phương pháp

Bayesian ....................................................................................................................34
3.1.1.

Tổng quan hệ thống các mơ hình dược động học quần thể của amikacin

trên bệnh nhân ICU ............................................................................................... 34
3.1.2.

Đánh giá khả năng ước đốn của các mơ hình dược động học quần thể

của amikacin trên bệnh nhân ICU người lớn ........................................................42
3.2.

Đánh giá mức độ tương đồng về khả năng đạt đích PK/PD và chế độ liều

khuyến cáo giữa phương pháp TDM dựa trên dược động học bậc một và TDM dựa
trên ước đoán Bayesian ............................................................................................. 50
3.2.1.

Đánh giá khả năng ước đoán nồng độ đỉnh (Cpeak) dựa trên ước đoán

Bayesian một điểm nồng độ so với nồng độ đỉnh thực đo....................................50
3.2.2.

So sánh nồng độ đáy (Ctrough) ước tính dựa trên ước đốn Bayesian và

phương trình dược động học bậc một ...................................................................52
CHƯƠNG 4.
4.1.

BÀN LUẬN .......................................................................................54

Phân tích khả năng ước đốn nồng độ amikacin trong máu theo phương pháp

Bayesian ....................................................................................................................54
4.1.1.

Tổng quan hệ thống các mô hình dược động học quần thể của amikacin

trên bệnh nhân ICU ............................................................................................... 54
4.1.2.

Đánh giá khả năng ước đoán của các mơ hình dược động học quần thể

của amikacin trên bệnh nhân ICU người lớn ........................................................58
4.2.

Đánh giá mức độ tương đồng về khả năng đạt đích PK/PD và chế độ liều

khuyến cáo giữa phương pháp TDM dựa trên dược động học bậc 1 và TDM dựa trên
ước đoán Bayesian. ...................................................................................................61


4.2.1.

Đánh giá khả năng ước đoán nồng độ đỉnh (Cpeak) dựa trên ước đoán

Bayesian một điểm nồng độ so với nồng độ đỉnh thực đo....................................61
4.2.2.

So sánh nồng độ đáy (Ctrough) ước tính dựa trên ước đốn Bayesian và

phương trình dược động học bậc một ...................................................................62
4.3.

Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .................................................63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................66


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ABW

Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted Body Weight)

AG

Aminoglycosid

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

ARC

Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

AUC0-24/MIC

Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu

Bias

Độ lệch trung bình

BMI

Chỉ số khối lượng cơ thể (Body Mass Index)

CKD-EPI

Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

CL

Độ thanh thải (Clearance)

CLCR

GOF

Độ thanh thải creatinin (Clearance Creatinin)
Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and
Laboratory Standards Institute)
Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (Carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae)
Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy)
Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous
Venovenous Hemofiltration)
Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch
(Continuous Venovemous Hemodiafiltration)
Oxy hóa ngồi màng cơ thể (Extracorporeal Membrane
Oxygenation)
Mức lọc cầu thận ước tính
Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European
Committee on Antimicrobial Susceptibility and Prevention)
Goodness of fits

HSTC

Hồi sức tích cực

IBW

Cân nặng lý tưởng (Ideal Body Weight)

ICU

Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Units)

IHD

Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Hemodialysis)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

ODD

Chế độ liều 1 lần/ngày (Once Daily Dosing)

PAE

Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)

pc - VPC

Prediction-corrected Visual Predictive checks

PK

Dược động học (Pharmacokinetics)
Dược động học/Dược lực học
(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)
Dược động học quần thể (Population pharmacokinetics)

CLSI
CR-KP
CRRT
CVVH
CVVHDF
ECMO
eGFR
EUCAST

PK/PD
popPK


rBias

Độ lệch tương đối

RMSE

Độ chính xác trung bình

rRMSE

Độ chính xác tương đối

RRT

Phương pháp thay thế thận (Renal Replacement Therapy)

SCr

Nồng độ creatinin huyết thanh

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment

TBW

Cân nặng thực (Total Body Weight)

TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring)

Vd

Thể tích phân bố (Volume of Distribution)

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tổng hợp một số khuyến cáo TDM aminoglycosid trên thế giới ...................9
Bảng 3.1. Tổng quan về đặc điểm quần thể bệnh nhân trong các nghiên cứu ..............36
Bảng 3.2. Tổng quan về chiến lược lấy mẫu và định lượng nồng độ amikacin ............38
Bảng 3.3. Tổng quan đặc điểm phương pháp xây dựng mơ hình và các mơ hình được đề
xuất ................................................................................................................................ 39
Bảng 3.4. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................ 42
Bảng 3.5. Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .............44
Bảng 3.7. Độ lệch tương đối (rBias) và độ chính xác tương đối (rRMSE) giữa Cpeak
ước đốn theo Bayesian một điểm nồng độ và Cpeak thực đo .....................................50
Bảng 3.8. Mức độ đồng thuận giữa Cpeak ước đoán theo Bayesian một điểm nồng độ và
Cpeak thực đo...................................................................................................................52
Bảng 3.9. Độ lệch trung bình (Bias) và độ chính xác trung bình (RMSE) so sánh Ctrough
ước đoán theo hai phương pháp ....................................................................................52


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Tốn đồ Hanford hiệu chỉnh liều aminoglycosid ..........................................16
Hình 2.1. Quy trình thực hiện tổng quan nghiên cứu ....................................................23
Hình 2.2. Quy trình thẩm định các mơ hình dược động học quần thể ..........................24
Hình 2.3. Quy trình đánh giá khả năng ước đoán nồng độ đỉnh (Cpeak) dựa trên ước
đốn Bayesian một điểm nồng độ .................................................................................25
Hình 2.4. Quy trình so sánh nồng độ đáy (Ctrough) ước tính dựa trên ước đốn Bayesian
và phương trình dược động học bậc một sử dụng hai điểm nồng độ ............................ 26
Hình 3.1. Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu ....................................................................34
Hình 3.2. Sơ đồ lựa chọn mơ hình popPK.....................................................................35
Hình 3.3. Đặc điểm nồng độ amikacin trong mẫu nghiên cứu ......................................45
Hình 3.4. Biểu đồ độ chính xác tương đối (rRMSE) của các mơ hình popPK .............46
Hình 3.5. Biểu đồ độ lệch tương đối (rBias) của các mơ hình popPK ..........................46
Hình 3.6. Biểu đồ khớp Goodness of fit (GOF) nồng độ quan sát – nồng độ dự đốn của

các mơ hình popPK .......................................................................................................48
Hình 3.7. Biểu đồ pc – VPC của các mơ hình popPK ...................................................49
Hình 3.8. Biểu đồ Bland – Altman về mức độ đồng thuận giữa ...................................51


ĐẶT VẤN ĐỀ
Amikacin là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid thường được sử dụng để
điều trị nhiễm trùng Gram âm ở bệnh nhân nhập viện trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt
(ICU) [24], [51]. Trong vịng một thập kỷ qua, nhiều báo cáo từ khắp nơi trên thế giới
đều chỉ ra sự gia tăng các chủng Enterobacteriaceae (đặc biệt là Klebsiella pneumoniae)
đề kháng với carbapenem, trong khi đây là một trong những nhóm kháng sinh dự trữ
quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng [54], [79]. Thực trạng đó đã
đưa amikacin trở lại như là một kháng sinh quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn
nặng do các vi khuẩn này [92].
Amikacin là kháng sinh có hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, nên việc
đạt được tỷ lệ nồng độ đỉnh (Cpeak) trên tỷ lệ nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) lớn hơn 8
giúp đảm bảo đáp ứng lâm sàng, đồng thời cần lưu ý điều chỉnh khoảng cách giữa các
liều dùng để giảm thiểu nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính trên thận [11], [22], [92].
Đặc biệt, sử dụng amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng là một vấn đề
có nhiều thách thức lớn do tình trạng vi khuẩn giảm nhạy cảm, các thông số dược động
học biến thiên lớn giữa các cá thể và tính phức tạp trong lựa chọn chế độ liều nhằm đảm
bảo hiệu quả cũng như giảm thiểu độc tính của thuốc [22], [43]. Trong bối cảnh đó,
TDM là cơng cụ hữu ích giúp tối ưu hóa điều trị đồng thời hạn chế độc tính của amikacin
[106], [109], [114].
Vào năm 2019, Bệnh viện Bạch Mai đã ban hành “Quy trình giám sát nồng độ
thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” [4]. Tuy
nhiên, chiến lược lấy mẫu trong quy trình cịn tồn tại một số hạn chế [3]. Phương pháp
này yêu cầu lấy hai mẫu định lượng trong khoảng thời gian định trước, điều này có thể
gây bất tiện trong thực hành lâm sàng, đặc biệt tại các mơi trường bận rộn và có nhân
lực hạn chế như tại các đơn vị HSTC. Thêm vào đó, tính tốn Ctrough theo mơ hình được

động học một ngăn có thể khơng hồn tồn phù hợp với đặc điểm dược động học của
amikacin (hai ngăn), đặc biệt trên bệnh nhân nặng, có sự biến động lớn của các thơng
số dược động học [35], [58]. Việc vận dụng phương pháp ước đoán Bayesian sẽ giúp
khắc phục những hạn chế này [67]. Các chương trình của phần mềm ước tính Bayesian
cho phép dự đốn liều cho từng cá thể theo đích AUC hoặc nồng độ dựa trên số mẫu
giới hạn, thậm chí chỉ là một mẫu [67].
Ước tính Bayesian chính xác nhất khi thời gian lấy mẫu được tối ưu nhằm cung
cấp tối đa thơng tin về đặc tính dược động học của thuốc trên bệnh nhân và khi mơ hình
Bayesian tiền định được lựa chọn là mơ hình popPK tương đồng với quần thể mục tiêu
[7]. Trong 20 năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã tiến hành phân tích đặc điểm và xây
dựng mơ hình dược động học của amikacin trên các quần thể bệnh nhân đặc biệt có đặc
1


điểm dược động học amikacin thay đổi, đặc biệt là bệnh nhân điều trị HSTC [58]. Các
mơ hình popPK của amikacin cũng đã được ứng dụng trong các phần mềm hiệu chỉnh
liều dựa trên mơ hình (MIPD) và mang lại nhiều thuận tiện trong hoạt động TDM trong
thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, năm 2021, Nguyễn Hoàng Anh và cộng sự đã tiến
hành phân tích và xây dựng mơ hình dược động học quần thể amikacin trên bệnh nhân
HSTC tại Bệnh viện Bạch Mai [2]. Tuy nhiên, mơ hình này cùng với các mơ hình popPK
amikacin quốc tế chưa được tiến hành thẩm định ngoại, đánh giá tính phù hợp và khả
năng ước đoán nồng độ trên quần thể bệnh nhân HSTC Việt Nam để có thể ứng dụng
vào TDM amikacin trên lâm sàng thơng qua ước đốn Bayesian. Vì vậy, chúng tơi thực
hiện đề tài: “Phân tích khả năng ước đoán nồng độ amikacin trong máu bằng phương
pháp Bayesian trên bệnh nhân điều trị tại Trung tâm Hồi sức tích cực - Bệnh viện
Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Phân tích khả năng ước đốn nồng độ amikacin trong máu theo phương pháp
Bayesian.
2. Đánh giá mức độ tương đồng về khả năng đạt đích PK/PD và chế độ liều
khuyến cáo giữa phương pháp TDM dựa trên dược động học bậc 1 và TDM

dựa trên ước đoán Bayesian.
Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các thông tin cần thiết giúp điều chỉnh tối
ưu chế độ liều của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram (-) đa
kháng ở bệnh nhân nặng tại Trung tâm, góp phần thúc đẩy sử dụng hợp lý loại kháng
sinh quan trọng này trong thực hành lâm sàng.

2


CHƯƠNG 1.
1.1.

TỔNG QUAN

Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh bao gồm các hợp chất tự nhiên hoặc dẫn xuất

bán tổng hợp từ các chủng xạ khuẩn trong đất. Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là
streptomycin, được nhà khoa học người Mỹ Waksman phân lập từ Stretomyces griseus
vào năm 1943. Tiếp theo đó là sự ra đời của các aminoglycosid tự nhiên khác bao gồm
neomycin (S. fradiae, 1949), kanamycin (S. kanamyceticus, 1957), gentamicin
(Micromonospora purpurea, 1963), tobramycin (S. tenebrarius, 1967). Amikacin được
phát minh vào năm 1972 và là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin [101].
Nhóm kháng sinh aminoglycosid đã được sử dụng rộng rãi vào những năm 1970
và 1980. Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt trên thính giác và trên thận, cùng với
sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ
4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên
các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong
thực hành lâm sàng [98]. Trong những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng
của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và

fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm
sàng [98]. Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử
dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng
do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [105].
1.1.1. Dược động học
1.1.1.1. Hấp thu
Aminoglycosid là các cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa [1],
[97], [116], chỉ dưới 1% liều thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt
trực tràng [97]. Thuốc được hấp thu nhanh khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh
trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau khi tiêm. Khi truyền tĩnh mạch,
giá trị nồng độ đỉnh cũng tương tự tại thời điểm sau kết thúc truyền 30 phút với thời gian
truyền 30 phút. Ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn,
hấp thu của kháng sinh aminoglycosid khi tiêm bắp giảm do giảm tưới máu. Ngược lại,
tăng hấp thu aminoglycosid có thể gặp ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột [97].
1.1.1.2. Phân bố
Sau khi hấp thu vào máu, amikacin được khuếch tán nhanh vào các mô cơ thể
(xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt
dịch), thuốc phân bố kém vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và
mắt [1], [97], [116]. Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy kể cả trong trường hợp
màng não bị viêm cũng khá thấp (< 25% nồng độ trong huyết tương) [1], [97], [107].
3


Thuốc được tích lũy ở tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong nên thường gặp độc tính
trên thận và thính giác do nhóm kháng sinh này. Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết
tương dưới 10%, tương ứng với thể tích phân bố (Vd) thấp trên bệnh nhân bình thường
vào khoảng 0,25 L/kg, tương đương thể tích dịch ngoại bào [101], [81]. Một số bệnh lý
như sepsis, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải
dịch, giảm albumin huyết thanh và các trường hợp ni dưỡng ngồi đường tiêu hóa có
thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [55], [97], [105], [108].

1.1.1.3. Chuyển hóa và thải trừ
Aminoglycosid được thải trừ chủ yếu thơng qua q trình lọc ở cầu thận, một phần
nhỏ được tái hấp thu ở ống thận. Ở người có chức năng thận bình thường, 94 – 98% liều
đơn amikacin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch được thải trừ ở dạng khơng biến đổi qua cầu thận
trong vịng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh xảy ra trong vòng 12 giờ đầu.
Thời gian bán thải thông thường của amikacin là 2 – 3 giờ nhưng có thể kéo dài từ 30 –
86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [2], [17].
1.1.2. Dược lực học
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc thâm nhập vào tế bào
vi khuẩn qua 3 pha: pha 1 tăng tính thấm của màng tế bào vi khuẩn, pha 2 và pha 3 phụ
thuộc năng lượng. Ở pha 1, aminoglycosid tạo liên kết tĩnh điện với các thành phần tích
điện âm trên màng tế bào vi khuẩn như phospholipid và acid teichoic (vi khuẩn Gram
dương), phospholipid và lipopolysaccharid (vi khuẩn Gram âm), kéo theo là sự dịch
chuyển của ion Mg2+ dẫn đến tăng tính thấm màng tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho
hấp thu aminoglycosid [102]. Ở pha tiếp theo, thuốc được đưa qua màng thông qua kênh
dẫn nước trên màng tế bào nhờ năng lượng từ hệ thống vận chuyển electron của một q
trình phụ thuộc O2. Do đó, hoạt động của aminoglycosid bị giảm nhiều trong mơi trường
kỵ khí. Ngồi ra q trình này có thể bị ức chế bởi các cation Ca2+, Mg2+, giảm pH và
tăng áp lực thẩm thấu. Sau khi vào trong tế bào, aminoglycosid gắn với tiểu đơn vị 30S
của ribosome gây đọc sai mã và ngăn chặn q trình tổng hợp protein, phá vỡ tồn bộ
màng tế bào vi khuẩn [1], [97], [102].
1.1.2.2. Phổ tác dụng
Aminoglycosid có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương. Hoạt tính kháng
khuẩn chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm ưa khí bao gồm Serratia spp., Proteus
spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli,
Acinetobacter spp., Providencia spp. và Flavobacter spp. Amikacin kháng lại phần lớn
các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra
nên được sử dụng khi các vi khuẩn đã kháng các aminoglycosid khác hoặc điều trị nhiễm
4

khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm. Bên cạnh đó, aminoglycosid cịn thể
hiện tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với các kháng sinh β-lactam trên Streptococci
nhóm D, Psedomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [1].
1.1.2.3. Cơ chế đề kháng
Vi khuẩn có 3 kiểu đề kháng với kháng sinh: đề kháng tự nhiên, đề kháng thích
nghi và đề kháng mắc phải.
Đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid, các chủng vi khuẩn kị khí có khả năng
kháng thuốc tự nhiên do khơng có kênh vận chuyển phụ thuộc O2 nên thuốc không xâm
nhập được vào tế bào [1].
Đề kháng mắc phải của vi khuẩn đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid xảy ra
theo các cơ chế sau: (i) thay đổi tính thấm màng tế bào, (ii) bất hoạt thuốc bằng các
enzym chuyển hóa, (iii) thay đổi đích tác dụng của thuốc, (iv) bơm tống thuốc. Cơ chế
đề kháng mắc phải thường gặp nhất là bất hoạt thuốc bằng họ các enzym chuyển hóa
aminoglycosid (aminoglycoside modifying enzymes – AMEs) [97], [100], [102]. Họ
enzym này bao gồm 3 nhóm chính: AG N-acetyltransferases (AACs), AG Onucleotidyltransferases (ANTs) và AG O-phosphotransferases (APHs) [100], [102]. Do
cấu trúc hóa học của amikacin chỉ là cơ chất của một số ít các enzym có tác dụng thủy
phân gây bất hoạt thuốc nên amikacin có thể vẫn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn
đã kháng với các aminoglycosid khác [1], [97].
Đề kháng thích nghi của vi khuẩn với aminoglycosid được định nghĩa là sự giảm
nhạy cảm với kháng sinh khi vi khuẩn tiếp xúc liên tục với một kháng sinh nhóm
aminoglycosid. Hiện tượng kháng thuốc thích nghi và sự khó tiêu diệt của vi khuẩn P.
aeruginosa với aminoglycosid đã được chứng minh trên mơ hình in vitro và in vivo.
Điều này cho thấy việc kéo dài khoảng thời gian giữa hai lần dùng thuốc có thể đảm bảo
hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế đề kháng thích nghi của vi khuẩn [95].
1.1.2.4. Tác dụng khơng mong muốn
Độc tính trên thận
Khoảng 8% – 26% bệnh nhân sau khi sử dụng aminoglycosid trong vài ngày sẽ
xuất hiện suy thận nhẹ. Triệu chứng bao gồm giảm mức lọc cầu thận, xuất hiện protein

niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5 mg/dl so với ban đầu). Ngoài ra, các phản ứng
như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và photphat máu cũng xảy ra với tần suất ít
gặp hơn [97]. Độc tính xảy ra do sự tích lũy aminoglycosid ở tế bào biểu mô ống lượn
gần trong các phức hợp phospholipid của lysosom, dẫn đến hoạt hóa hệ renin –
angiotensin làm co mạch cục bộ, giảm tưới máu thận, giảm mức lọc cầu thận [116]. Độc
tính trên thận do aminoglycosid thường liên quan đến thời gian điều trị kéo dài và có thể
hồi phục do tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo [97], [116]. Chức năng thận trở về
5


bình thường sau khi kết thúc điều trị 3 – 6 tuần [116]. Chế độ liều cao, khoảng đưa liều
kéo dài cho thấy khả năng gặp độc tính ít hơn so với chế độ liều nhiều lần/ngày với cùng
tổng lượng thuốc phơi nhiễm [97]. Một số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên
thận bao gồm các tình trạng làm giảm tưới máu thận, sử dụng đồng thời với các thuốc
lợi tiểu quai, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cisplatin và ciclosporin
[97], [103].
Độc tính trên thính giác
Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác khi sử dụng aminoglycosid dao động từ 2% –
25% [104]. Độc tính này thể hiện độc tính trên ốc tai và tiền đình và có thể xảy ra trong
q trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4 – 6 tuần và không hồi phục [93].
Cơ chế gây độc tính trên ốc tai được cho là liên quan đến tổn thương tế bào lơng ngồi
hoặc tế bào lơng trong, trong khi độc tính trên tiền đình do tổn thương tế bào lơng trong
ống tủy hình bán nguyệt [93]. Triệu chứng trên ốc tai bao gồm ù tai, suy giảm thính lực
sau vài ngày nếu khơng dừng thuốc. Ù tai có thể kéo dài từ vài ngày đến 2 tuần kể từ
khi dừng thuốc. Triệu chứng trên tiền đình bao gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, rung giật
nhãn cầu, mất thăng bằng, viêm mê đạo tai mạn tính [97].
Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ
Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ liên quan đến aminoglycosid là phản ứng hiếm
gặp, thường xảy ra sau khi tiêm liều cao aminoglycosid vào trong màng cứng hoặc tiêm
vào khoang phúc mạc, dùng đồng thời với các thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ

khác hoặc thuốc mê [97], [103]. Tuy nhiên phản ứng cũng có thể xảy ra sau khi tiêm
tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống aminoglycosid. Aminoglycosid gây ức chế dẫn truyền
thần kinh – cơ thông qua ức chế giải phóng acetylcholin đồng thời làm giảm độ nhạy
cảm sau synap với các chất dẫn truyền. Để xử trí tác dụng khơng mong muốn này có thể
truyền tĩnh mạch muối calci sulfat hoặc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase
như adrophonium và neostigmin [97].
1.1.3. Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD)
Có 3 chỉ số PK/PD cơ bản hay được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị của
kháng sinh là [111]:
− T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC)
− Cpeak/MIC: tỷ số nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC
− AUC0-24/MIC: tỷ số diện tích dưới đường cong và MIC
Amikacin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [66], [81],
[110]. Ngoài ra, thuốc cịn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài. PAE là khả năng
kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC. Nồng
6


độ đỉnh càng cao thời gian thuốc có tác dụng hậu kháng sinh càng dài. PAE bị ảnh hưởng
bởi các yếu tố như chủng vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian phơi nhiễm với kháng
sinh và các kháng sinh khác phối hợp. Nhìn chung PAE của amikacin dao động từ 0,5 –
7,5 giờ [104].
Hai thông số được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và
AUC0-24/MIC [99], [116]. Tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu khả năng diệt khuẩn của
amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8-10 [11], [106], [109], [110], [113].
Các dữ liệu gần đây cho rằng thấy thơng số AUC0-24/MIC có thể giúp dự báo tốt
hơn hiệu quả của thuốc và phù hợp hơn để đánh giá khả năng đạt đích khi dùng với
khoảng đưa liều kéo dài [11], [96]. Nồng độ đỉnh liên quan đến thể tích phân bố Vd, cịn
AUC0-24 liên quan đến cả Vd và độ thanh thải của thuốc [116]. Ước tính Cpeak trên một

bệnh nhân có thể khác nhau phụ thuộc vào thời gian truyền và thời điểm lấy mẫu sau
khi bắt đầu truyền thuốc và chỉ đo lường phơi nhiễm thuốc tại một điểm nhất định, trong
khi AUC0-24 phản ánh cả q trình tích lũy. Do đó AUC0-24 được cho là thông số ổn định
và tin cậy hơn do ít phụ thuộc vào chênh lệch thời gian lấy mẫu so với C peak [96]. Tuy
nhiên nghiên cứu về áp dụng đích AUC0-24/MIC của amikacin trong điều trị cịn hạn
chế. Nghiên cứu của Smith và cộng sự trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm
khuẩn hô hấp dưới do vi khuẩn Gram âm cho thấy AUC0-24/MIC ≥ 110 liên quan với tỷ
lệ khỏi lâm sàng cao hơn so với AUC0-24/MIC < 110 (80% và 47%, p < 0,01) [112].
Nghiên cứu khác của Mouton và cộng sự chứng minh AUC0-24/MIC = 50 đã đem lại khả
năng diệt khuẩn tối đa khi điều trị bệnh nhân xơ nang có nhiễm trùng phổi [103]. Đối
với bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn thơng thường, khơng nằm tại các đơn vị hồi sức,
đích AUC0-24/MIC 30 – 50 được cho là phù hợp để đạt được hiệu quả điều trị, trong khi
mức AUC0-24/MIC được khuyến cáo cần đạt 80-100 trên bệnh nhân có nhiễm trùng nặng
do vi khuẩn đa kháng [96], [113], [115].
Tuy nhiên, trong các nghiên cứu lâm sàng với chế độ đơn liều, hai chỉ số
Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC ít khi bị tách rời và thường có quan hệ tuyến tính với nhau
[96], [116]. Ngồi ra, Cpeak/MIC cịn là một thơng số rất hữu ích trong việc làm giảm
nguy cơ đề kháng thuốc của vi khuẩn và việc xác định Cpeak khá đơn giản trên lâm sàng.
Do đó Cpeak/MIC thường được lựa chọn để đánh giá hiệu của amikacin [116].
Trước đây, amikacin thường được dùng theo chế độ nhiều lần/ngày. Tuy nhiên,
trong vài thập kỉ gần đây, thuốc được chuyển sang chế độ liều cao (higher dose), chế độ
giãn cách (extended – interval dosing), hoặc chế độ liều một lần/ngày (ODD – once
daily dosing). Ngồi việc giúp tối ưu hóa các chỉ số PK/PD, các chế độ liều này còn giúp
giảm số lần dùng thuốc, tiết kiệm chi phí, hiệu quả điều trị tương đương hoặc tốt hơn,
đồng thời giảm nguy cơ gặp độc tính so với chế độ đa liều [17], [24], [36], [37].
7


1.1.4.

Lựa chọn đích PK/PD của amikacin trên lâm sàng

Hiện nay, các hướng dẫn về TDM aminoglycosid trên thế giới chủ yếu khuyến
cáo thực hiện giám sát nồng độ thuốc dựa trên hai thông số Cpeak/MIC và Ctrough (Bảng
1.2). Giá trị Cpeak được lấy sau khi kết thúc truyền 30 phút và giá trị mục tiêu Cpeak/MIC
cần đạt được là ≥ 8 – 10. Đối với các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn
đa kháng và có giá trị MIC cao, các hướng dẫn và một số nghiên cứu gần đây đều khuyến
cáo đích Cpeak của amikacin là 60 – 80 mg/L và với các thuốc khác là 30 – 40 mg/L,
tương đương xấp xỉ 8 – 10 lần giá trị MIC (định nghĩa của Ủy ban về thử độ nhạy cảm
Châu Âu (EUCAST) đối với Pseudomonas aerguinosa và vi khuẩn họ
Enterobacteriaceae) [11], [12], [13], [39], [75]. Trong trường hợp bệnh nhân chưa đạt
đích Cpeak, cần tăng liều ở lần dùng thuốc tiếp theo [12]. Gần đây, Hướng dẫn TDM
aminoglycosid năm 2020 của SAAGAR (Úc) có đề xuất cần TDM gentamicin theo AUC
thay vì Cpeak để đánh giá hiệu quả. Tuy nhiên các hướng dẫn về TDM amikacin theo
AUC cũng như đích AUC cần hướng đến của amikacin còn chưa được làm rõ [9].
Bên cạnh hiệu quả điều trị, độc tính của thuốc cũng là một vấn đề cần cân nhắc
trong thực hành lâm sàng. Mặc dù giá trị AUC/MIC được đề xuất để dự báo hiệu quả
điều trị, tuy nhiên đích AUC dùng để dự đốn độc tính của amikacin cịn chưa rõ ràng
với chế độ liều 1 lần/ngày [96]. Do đó, giá trị nồng độ đáy (Ctrough) được cho là thơng
số dùng để dự đốn độc tính của amikacin [109], [110]. Giá trị Ctrough được lấy trước
30 phút hoặc ngay trước khi dùng liều tiếp theo[11], [12]. Tuy nhiên, có sự khác nhau
về đích Ctrough khuyến cáo giữa các hướng dẫn điều trị. Hướng dẫn điều trị của Pháp và
đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) trên bệnh nhân nặng của các
chuyên gia châu Âu năm 2020 khuyến cáo Ctrough < 2,5 mg/L, trong khi hướng dẫn
giám sát nồng độ aminoglycosid của Queensland (2018) yêu cầu Ctrough < 2 mg/L, còn
hướng dẫn của Stanford (2018) đòi hỏi giám sát Ctrough chặt hơn với Ctrough < 1 mg/L
[11], [12], [68], [82]. Theo dõi Ctrough nên được thực hiện hai lần/tuần và được kết hợp
với việc theo dõi chức năng thận. Trong trường hợp bệnh nhân khơng đạt đích Ctrough,
cần giãn khoảng cách đưa liều [12]

8


Bảng 1.1. Tổng hợp một số khuyến cáo TDM aminoglycosid trên thế giới
Hướng dẫn

Thuốc

Liều ban đầu
(mg/kg)

Thời gian truyền

Đích (mg/L)

Thời điểm lấy mẫu

Ghi chú

Cpeak/MIC
SAAGAR (Úc)
(2020) [9]

Gentamicin

AUC0-24/MIC 80-

4-5 (non-ICU)

-

4-7 (ICU)

100 (mg.h/L)
Ctrough < 1,0

Cmid
Sau truyền 30 phút và sau truyền 6-8 giờ
(sử dụng phần mềm ước tính)
Sau truyền 30 phút và sau truyền 6-22 giờ

Chỉ cần 1 mẫu để ước
đốn theo Bayesian

(khơng sử dụng phần mềm ước tính)
Gentamicin,
Tobramycin

7-10

-

Đồng thuận Châu
Âu (2020) [11]

Cơ quan Quản lý
Dược phẩm Pháp
(Afssaps) [12]

Amikacin

30

Amikacin

15-30

Gentamycin

3-8

Netilmycin

4-8

Tobramycin

3-8

-

IV 30 phút

IV 30 phút

Cpeak/MIC 8-10
Ctrough < 0,5

Cpeak/MIC
Ctrough

AUC 80-120

Sau truyền 30 phút và sau truyền 6-22 giờ

Cpeak/MIC 8-10

Cpeak/MIC
Ctrough

Ctrough < 2,5
AUC 80-120

2 mẫu: sau truyền 30 phút và sau truyền 622 giờ

Cpeak 60 - 80

Sau truyền 30 phút

Ctrough < 2,5

Trước truyền 30 phút

Cpeak 30 - 40
Ctrough < 0,5

Sau truyền 30 ph
Trước truyền 30 phút

Cpeak 45 – 60

Ctrough < 2

Sau truyền 30 phút
Trước truyền 30 phút

IV 30 phút (ưu tiên)
Amikacin

30

Queensland (2018)
[68]

hoặc IV 3-5 phút
(trường hợp cấp

tobramycin

7

IV 30 phút (ưu tiên)
hoặc IV 3-5 phút

đoán theo Bayesian

Chỉ cần 1 mẫu để ước
đốn theo Bayesian

Có thể cao hơn với

cứu)
Gentamycin,

Chỉ cần 1 mẫu để ước

các chủng
Pseudomonas có
MIC > 4 mg/L

Cpeak 16 – 20
Ctrough < 0,5
AUC 70-100

9

Sau truyền 30 phút

Có thể cao hơn với

Trước truyền 30 phút

các chủng


Hướng dẫn

Thuốc

Gentamycin/To
bramycin

Gentamycin/To
bramycin

Liều ban đầu
(mg/kg)

5

Thời gian truyền

Đích (mg/L)

Thời điểm lấy mẫu

Ghi chú

(trường hợp cấp

Pseudomonas có

cứu)

MIC > 2 mg/L
-

-

Cmid (sau truyền 8 – 12h)

Chỉnh khoảng đưa

liều bằng toán đồ
Urban-Craig
Chỉnh khoảng đưa

7

-

-

Cmid (sau truyền 8 – 12h)

liều bằng toán đồ
Harford
Chỉnh khoảng đưa

Stanford (2018)
[82]

liều bằng tốn đồ
Harford (chia đơi
nồng độ thực đo
Amikacin

15

-

-

Cmid (sau truyền 8 – 12h)

trước khi đưa vào
toán đồ) hoặc UrbanCraig (chia ba nồng
độ thực đo trước khi
đưa vào toán đồ)

Amikacin
Tobramycin

20

-

7-10

-

Cpeak 40 – 60
Ctrough < 4 – 8

Cpeak
Ctrough

Cpeak 20 – 30

Cpeak

Ctrough < 1 – 2

Ctrough

10

Bệnh nhân xơ nang
Bệnh nhân xơ nang


1.2.

Thách thức trong sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng
Amikacin là kháng sinh có hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, nên việc

đạt được tỷ lệ nồng độ đỉnh (Cpeak) trên tỷ lệ nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) lớn hơn 8
giúp đảm bảo đáp ứng lâm sàng [10], [92]. Tuy nhiên, tình trạng nhiễm trùng nặng, đặc
biệt là nhiễm trùng huyết do các chủng vi khuẩn Gram âm có thể dẫn đến các thay đổi
sinh lý bệnh, làm ảnh hưởng đến dược động học của các kháng sinh thân nước, đặc biệt
là amikacin, dẫn đến nồng độ đỉnh của thuốc thấp hơn dự kiến [51], [73], [86]. Bên cạnh
đó, tình hình gia tăng đề kháng với amikacin của các chủng vi khuẩn Gram (-), đặc biệt
là các trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem ngày càng trở trên nghiêm trọng, giá
trị MIC của vi khuẩn tăng lên, làm cho đích Cpeak/MIC 8-10 khó đạt được [63].
1.2.1. Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm
Mặc dù là kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do K. pneumoniae
kháng carbapenem (CR-KP), tuy nhiên tình hình gia tăng đề kháng của K. pneumoniae
với amikacin là một vấn đề đáng chú ý. Nghiên cứu của Vardakas và cộng sự thực hiện
trên 104 bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực ở Hy Lạp năm 2014 cho thấy tỷ lệ đề kháng
của K. pneumoniae với amikacin lên đến 45,2% [90]. Một nghiên cứu đa trung tâm thực
hiện tại 19 khoa Hồi sức tích cực tại Hy Lạp cũng ghi nhận tỷ lệ K. pneumoniae đề
kháng amikacin khá cao (64%) [50]. Tại bệnh viện Bạch Mai, kết quả tổng kết của Phạm
Hồng Nhung về tình hình đề kháng tại khoa Hồi sức tích cực giai đoạn 2012 – 2016 và

nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến sau đó tiến hành tại cùng khoa cho thấy tỷ lệ nhạy cảm
của các chủng K. pneumoniae phân lập được với amikacin duy trì ổn định ở mức khá
cao (60 – 80%) [5], [6]. Tuy nhiên tỷ lệ này đã giảm dần trong năm 2018 theo thông báo
của Trần Nhật Minh với tỷ lệ số chủng có MIC > 8 µg/mL chiếm 31,4 % [5]. Trong giai
đoạn 2016-2018, mặc dù tỷ lệ nhạy của các chủng K. pneumoniae ổn định ở mức 6070% nhưng giá trị MIC với amikacin khá cao (MIC50 =6 mg/L, MIC90 = 256mg/L) [5],
[6], [8]. Việc đánh giá kết quả nhạy – kháng của vi khuẩn với kháng sinh được dựa trên
hướng dẫn của EUCAST và CLSI [62]. Điểm gãy nhạy cảm của amikacin với các vi
khuẩn họ Enterobacteriaceae có sự khác nhau giữa hai hướng dẫn với giá trị MIC là 8
µg/mL (EUCAST) và 16 µg/mL(CLSI) [27], [84]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây
chỉ ra ngưỡng nhạy cảm của EUCAST có vai trị dự đốn tốt hơn khả năng kháng thuốc
của vi khuẩn khi so sánh với CLSI [62]. Vì vậy, việc sử dụng điểm gãy EUCAST trên
lâm sàng có khả năng hạn chế việc sử dụng kháng sinh không phù hợp và kiểm sốt tình
trạng kháng kháng sinh [47]. Hiện nay, Bệnh viện Bạch Mai sử dụng giá trị điểm gãy
nhạy cảm của CLSI (16 μg/mL) trong khi các đích PK/PD của amikacin chỉ hướng đến
các chủng vi khuẩn có MIC ≤ 8mg/L. Do đó, việc xác định giá trị MIC cụ thể của các
11


chủng vi khuẩn là yếu tố quan trọng giúp xác định đích điều trị cũng như chế độ liều
trên bệnh nhân.
Với sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, nhiều nghiên cứu đã cho thấy cần sử dụng
các chế độ liều cao, tối ưu hóa chế độ liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu
nhằm tăng khả năng đạt đích PK/PD ở quần thể bệnh nhân mắc các chủng giảm nhạy
cảm, tăng khả năng thành công về lâm sàng và vi sinh của phác đồ kháng sinh [32], [38].
1.2.2. Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của
amikacin
Bệnh nhân tại các đơn vị HSTC là quần thể đa dạng và phức tạp. Sự đa dạng về
bệnh lý nền, mức độ suy giảm chức năng các cơ quan và các biện pháp can thiệp thực
hiện trong quá trình bệnh nhân điều trị tại ICU gây ảnh hưởng phức tạp đến dược động
học (PK) của thuốc trên từng bệnh nhân [72]. Amikacin là kháng sinh thân nước, có thể

tích phân bố (Vd) nhỏ và độ thanh thải (CL) tương quan với mức lọc cầu thận, do đó
các thơng số này bị thay đổi đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng [10].
Thay đổi thể tích phân bố
Các nghiên cứu chỉ ra Vd tăng đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng, với giá trị
trung bình 0,36 – 0,47 L/kg [38], [56], [83]. Hiện tượng tăng Vd có thể do một số diễn
biến sinh lý bệnh gây ra, trong đó thường gặp tại mơi trường hồi sức là tình trạng nhiễm
khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. Trong giai đoạn đầu của nhiễm khuẩn huyết, cơ thể
đáp ứng với nhiễm trùng thơng qua q trình tăng trao đổi chất cơ bản, tăng cung lượng
tim, tăng nhu cầu oxy. Cùng với đó, nội độc tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích
thích sản xuất các chất trung gian khác nhau ảnh hưởng đến nội mạc mạch máu và tính
thấm thành mạch, gây ra hội chứng rị rỉ mao mạch, gia tăng thể tích dịch kẽ, dẫn đến
tăng Vd của thuốc. Ngồi ra, Vd của amikacin có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như
thở máy, giảm albumin huyết thanh, dẫn lưu trong phẫu thuật, bệnh nhân bỏng [56],
[65], [72]. Các liệu pháp bù dịch và ni dưỡng qua đường tĩnh mạch cũng có thể làm
tăng thể tích dịch ngoại bào và làm tăng phân bố kháng sinh vào các ngăn ngoại bào trên
bệnh nhân nặng. Nghiên cứu của Botha và cộng sự đã cho thấy sử dụng liệu pháp truyền
dịch làm thay đổi Vd của amikacin trên bệnh nhân nặng, do đó phải theo dõi nồng độ
thuốc trong máu trong quá trình điều trị ở các trường hợp này [21]. Trong nghiên cứu
của Ronchera – Oms và cộng sự, Vd của gentamicin tăng có ý nghĩa trên bệnh nhân
được nuôi dinh dưỡng tĩnh mạch [76].
Thay đổi độ thanh thải của thuốc
Amikacin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính, tình
trạng bệnh nặng có thể tác động lớn đến chức nặng thận và làm thay đổi thải trừ (Cl)
của thuốc [55], [81]. Tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) ngày càng được chú ý trong
12


quần thể bệnh nhân nặng. ARC liên quan đến sự tăng thanh thải qua thận của các chất
tan trong hệ tuần hoàn và được xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 ml/phút/1,73m2
[11], [15]. Sự xuất hiện của ARC có thể gây ra thất bại điều trị khi sử dụng các kháng

sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như amikacin) do làm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều
trị, giảm hiệu quả và làm gia tăng các chủng kháng thuốc [94]. Nghiên cứu của Carrié
và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn ổ bụng có chỉ định mở
bụng giảm áp và điều trị vết thương bằng áp lực âm cho thấy với các bệnh nhân có ARC,
giá trị Cpeak của amikacin thấp hơn và giá trị Cl cao hơn so với nhóm bệnh nhân có eGFR
≤ 90 ml/phút/1,73 m2. Do đó, quần thể bệnh nhân này có thể cần chế độ liều cao hơn
bình thường để đạt được đích Cpeak/MIC cần thiết, đặc biệt khi điều trị nhiễm khuẩn do
các tác nhân vi sinh vật kém nhạy cảm [26].
Bệnh nhân sử dụng các phương pháp điều trị hỗ trợ ngồi cơ thể
•

Điều trị thay thế thận: Tại các đơn vị hồi sức, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân

nặng có tổn thương thận cấp hoặc suy đa tạng cần được can thiệp bằng các liệu pháp
thay thế thận (RRT). Một số chế độ RRT được sử dụng phổ biến tại các đơn vị Hồi sức
tích cực là thẩm tách máu ngắt quãng (IHD), lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh
mạch (CVVH) và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch
(CVVHDF). Ở bệnh nhân có can thiệp RRT, một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến dược
động học của kháng sinh như yếu tố thuộc về thiết bị lọc (mode lọc, màng lọc, tỷ lệ pha
loãng và tốc độ dịch thải) và yếu tố thuộc về thuốc (trọng lượng phân tử, khả năng gắn
protein, con đường thải trừ chính và thể tích phân bố) [53]. Nhìn chung, hiệu lực thải
trừ thuốc của các mode lọc được sắp xếp theo thứ tự sau: CVVHDF > CVVH > IHD
[64]. Amikacin có trọng lượng phân tử nhỏ (< 1000 Da), thân nước, Vd nhỏ (< 1 L/kg)
và tỷ lệ thuốc dạng tự do cao (> 95%), do đó amikacin dễ dàng đi qua màng lọc và bị
thải trừ đáng kể qua CRRT [64], [66].
• Kỹ thuật oxy hóa máu ngồi màng cơ thể (ECMO): Đây là một can thiệp được
sử dụng phổ biến tại khoa hồi sức tích cực, tuy nhiên chưa cho thấy ảnh hưởng đến nồng
độ, thể tích phân bố và độ thanh thải của amikacin [42].
• Thay huyết tương (plasma exchange – PEX): Ảnh hưởng của thay thế huyết
tương trên dược động học của thuốc được thể hiện rõ nhất qua sự đào thải mạnh hơn các

thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương hoặc phân bố chủ yếu ở máu so với mơ.
Nhìn chung, các thuốc có Vd nhỏ và/hoặc gắn kết mạnh với protein huyết tương (như
albumin, globulin…) có xu hướng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi thay thế huyết tương vì
bị lọc ra khỏi cơ thể cùng với các protein này. Các aminoglycosid có tỉ lệ gắn kết protein
thấp và Vd lớn hơn 0,2 L/kg, do đó dược động học ít bị ảnh hưởng bởi PEX [45], [52].
Bệnh nhân béo phì
13


Thay đổi sinh lý trên bệnh nhân béo phì tác động đến quá trình hấp thu, phân bố
và thải trừ của kháng sinh, đặc biệt trên bệnh nhân sepsis có suy đa tạng, tỷ lệ tử vong
cao. Nhóm bệnh nhân này có tăng cung lượng tim, dẫn đến thay đổi tưới máu mơ, tăng
Vd của thuốc [117]. Ngồi ra, tăng thanh thải thận cũng được quan sát ở bệnh nhân có
chức năng thận bình thường do có tăng kích thước thận và tăng lưu lượng máu đến thận
[14]. Đối với kháng sinh aminoglycosid, Vd được cho là thông số dược động học bị biến
đổi nhiều nhất ở bệnh nhân béo phì và có thể ước tính được bằng cách sử dụng cân nặng
hiệu chỉnh (ABW) [117].
1.3. Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) amikacin trên bệnh
nhân nặng
Tình trạng vi khuẩn giảm nhạy cảm cũng như các thông số dược động học biến
thiên lớn giữa các cá thể dẫn đến việc phải sử dụng chế độ liều cao aminoglycosid nhằm
đảm bảo đạt đích PK/PD trên các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng [11]. Tuy nhiên,
sự biến thiên đáng kể về nồng độ giữa các cá thể bệnh nhân với cùng một mức liều đặt
ra yêu cầu cần triển khai TDM nhằm đảo bảo tối ưu chế độ liều trên từng cá thể bệnh
nhân [43], [74]. Trên thực tế lâm sàng, triển khai TDM aminoglycosid cũng đã được
chứng minh giúp đạt đích sớm hơn, cải thiện kết cục lâm sàng, kể cả trên bệnh nhân
nặng và làm giảm thời gian nằm viện, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính, tỷ lệ tử vong cũng
như chi phí điều trị [89], [77].
1.3.1. Các phương pháp giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) amikacin
1.3.1.1. Hiệu chỉnh liều tuyến tính

Với các thuốc có dược động học tuyến tính như aminoglycoside, liều dùng có thể
được điều chỉnh tỷ lệ thuận cho sự tăng, giảm theo kỳ vọng của nồng độ thuốc trong
huyết thanh tại mội thời điểm cụ thể. Ví dụ, để nâng nồng độ đỉnh của gentamicin từ 10
mg/L đến 20 mg/L, liều dùng hàng ngày cần tăng gấp đôi. Phương pháp này cho phép
điều chỉnh liều dùng khi trạng thái cân bằng của thuốc trong máu đã được thiết lập và
khoảng đưa liều không đổi giữa các lần dùng thuốc. Như vậy, phương pháp này kiểm
soát nồng độ thuốc trong máu đạt đích điều trị thơng qua điều chỉnh liều dùng nhưng
không hiệu chỉnh được khoảng đưa liều. Mặc dù cách hiệu chỉnh liều này đã được thẩm
định nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy việc duy trì liều không đổi và thay đổi
khoảng đưa liều cho hiệu quả tốt hơn [61], [67]. Mặt khác, phương pháp chỉ được áp
dụng khi trạng thái cân bằng của thuốc trong máu đã được thiết lập và thời điểm này
phụ thuộc vào thời gian bán thải của thuốc. Độ thanh thải aminoglycosid giảm tỷ lệ theo
mức lọc cầu thận, ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, độ thanh thải thuốc
giảm và thời gian bán thải có thể kéo dài đến 20 – 30 giờ, hoặc bệnh nhân ICU, thời
gian này cũng kéo dài đến 4 – 8 giờ do tình trạng tăng thể tích phân bố [30], [31], [57],
14


[69]. Do đó, trạng thái cân bằng sẽ lâu được thiết lập trên các đối tượng bệnh nhân này
và phương pháp hiệu chỉnh liều tuyến tính sẽ khơng cho phép điều chỉnh liều kịp thời.
Như vậy, phương pháp này ứng dụng trong TDM amikacin có ưu điểm đơn giản nhưng
chỉ giới hạn áp dụng trên đối tượng có chức năng thận bình thường, được định lượng hai
điểm nồng độ Cpeak và Ctrough . Một hạn chế khác nữa của phương pháp đó là khơng xem
xét đến các sai số khác, các lần định lượng và tính tốn lặp lại trên cùng một bệnh nhân
được xem là độc lập, tức là các dữ liệu TDM trước đó khơng được tích hợp để ước đoán
nồng độ mới.
1.3.1.2. Toán đồ (nomogram) hiệu chỉnh liều
Sử dụng toán đồ là phương pháp phổ biến giám sát điều trị aminoglycosid trong
chế độ liều giãn cách [20]. Phương pháp này được dùng để xác định khoảng đưa liều
của aminoglycosid với liều dùng không đổi, dựa trên một điểm nồng độ lấy tại thời điểm

6 – 14 giờ sau khi bắt đầu truyền. Ưu điểm của phương pháp là không yêu cầu điểm
nồng độ tại trạng thái cân bằng [85]. Hai toán đồ được sử dụng nhiều nhất ngày nay là
Hartford và Urban – Craig [20].
Toán đồ Hartford được thiết kế cho hiệu chỉnh liều gentamicin và tobramycin với
liều dùng cố định 7 mg/kg. Quy trình hiệu chỉnh liều như sau: xác định điểm (nồng độ,
thời gian) trên tốn đồ (Hình 1.1); nếu điểm đó nằm trong khu vực q24h thì khoảng liều
khuyến cáo sẽ là 24h, tương tự với các khu vực q36h, q48h; nếu điểm đó nằm trên đường
phân cách giữa hai khoảng liều, khoảng liều dài hơn sẽ được chọn; nếu điểm nằm ở khu
vực trên khoảng q48h, dừng dùng thuốc và theo dõi nồng độ để xác định thời điểm dùng
liều tiếp theo (nồng độ < 1 𝜇g/L) [85], [20].
Trường hợp điểm nồng độ nằm dưới mức thấp nhất của toán đồ (< 2 𝜇g/L), đánh
giá lại tiến triển của bệnh nhân với chế độ liều hiện tại và tham khảo ý kiến chuyên gia.
Với toán đồ Hartford, nếu khoảng thời gian điều trị kéo dài quá năm ngày, cần giám sát
nồng độ thuốc trong máu thông qua kết quả định lượng hàng tuần [61], [20]. Hiện nay,
toán đồ Hartford được áp dụng trong hiệu chỉnh liều amikacin với chế độ liều thông
thường (15 mg/kg), trong đó nồng độ thực tế của amikacin sẽ được chia đơi trước khi
đưa lên tốn đồ [4].
Tốn đồ Urban – Craig được thiết kế cho hiệu chỉnh liều amikacin với liều dùng
cố định là 15 mg/kg và quy trình lựa chọn khoảng liều cũng tương tự tốn đồ Hartford
[88], [20].

15