HPV và tổn thương cổ tử cung

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007 Tổng Quan

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh – Tế Bào Bệnh Học
1
HPV VÀ TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG
Nguyễn Sào Trung*

HPV VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
Ung thư cổ tử cung là một trong những ung
thư thường gặp, có tần suất thứ hai trong các ung
thư phụ nữ trên thế giới, với khoảng 500.000 ca
mới và 250.000 ca chết mỗi năm. Khoảng 80% số
ca ung thư cổ tử cung xảy ra ở các nước có mức
sống thấp. Tại Việt Nam, ung thư cổ tử cung và
ung thư vú là 2 loại có xuất độ cao nhất.
Theo các nghiên cứu về dịch tễ học, các yếu tố
nguy cơ của ung thư cổ tử cung như: tuổi giao
hợp lần đầu, nhiều bạn tình, sinh đẻ nhiều, hút
thuốc, nhiễm Trichomonas, nhiễm Herpes Simplex
II, nhiễm Human papilloma virus (HPV)... thì việc
nhiễm HPV là yếu tố nguy cơ cao nhất. Có ít nhất
50% người có hoạt động tình dục bị nhiễm HPV
trong cuộc đời. Do đó, các nhà khoa học chú ý
nhiều đến loại nguyên nhân này và hiện nay đã
có vaccin phòng ngừa nhiễm HPV .
Nhiễm HPV là bệnh nhiễm virus thường gặp
nhất của cơ quan sinh dục. Có khoảng 100 týp
HPV, trong đó có khoảng 20 - 30% chưa được giải
mã được toàn bộ bộ gen, có 40 týp có thể gây bệnh
ở cơ quan sinh dục nam và nữ. Về mối liên quan
với ung thư, các týp HPV có 2 nhóm: nhóm “nguy

cơ thấp” với bộ gen tồn tại độc lập với tế bào chủ,
thường chỉ gây ra các u lành biểu mô (u nhú gai,
mụn cóc...); nhóm “nguy cơ cao” với khả năng
tích hợp DNA vào bộ gen của tế bào người, làm
rối loạn sinh sản ác tính, tạo ra ung thư. Với cơ
quan sinh dục ngoài, có khoảng 40 týp HPV gây
bệnh cho tế bào biểu mô lát tầng. Thường gặp
nhất là các týp 6, 11, 16, 18, 42, 43, 44, 31, 33, 35, 45,
51, 52, 56, trong đó 4 týp chính liên quan nhiều với
ung thư là 16,18,31,45 (2 týp HPV-16 and HPV-18
liên quan đến khoảng 70% các ca ung thư cổ tử
cung)
(3,7,13)
.
Mối liên quan giữa nhiễm HPV và ung thư cổ
tử cung đã được xác định từ những năm 70, theo
đó HPV gây ra rối loạn sinh sản của tế bào biểu
mô cổ tử cung, với diễn tiến tự nhiên từ viêm
nhiễm mạn tính, đến dị sản nhẹ, dị sản vừa, dị
sản nặng, rồi ung thư cổ tử cung. Tuy hầu hết
(khoảng 98%) tình trạng nhiễm HPV sẽ tự
khỏi, nhưng các HPV thuộc nhóm nguy cơ cao
có thể làm tổn thương cổ tử cung nặng hơn
hoặc thành ung thư, thường sau khoảng 10
năm. Khi đã bị nhiễm và có tổn thương do
HPV, không có thuốc điều trị đặc hiện cho
HPV, để tránh nguy cơ tổn thương diễn tiến
nặng hơn, chỉ có một cách điều trị là lấy đi tổn
thương này. Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng
nhiễm HPV nhóm nguy cơ cao chỉ gây ra ung

thư cổ tử cung khi có kèm theo một số yếu tố
khác như hút thuốc lá, sinh đẻ nhiều...
NHỮNG BIẾN ĐỔI HÌNH THÁI Ở CỔ TỬ
CUNG CÓ NHIỄM HPV
Trong bất kỳ tế bào nào cũng có hoạt động tự
kiểm soát để ngăn ngừa sự sinh sản quá mức.
HPV sản xuất ra các protein E5, E6, và E7. Các
protein này tác động vào hoạt động kể trên. Ví
dụ, HPV E6 ngăn cản hoạt động của protein p53
là loại protein điều hoà sinh sản tế bào.
HPV có thể xâm nhập vào cổ tử cung từ
những tế bào bề mặt bị tổn thương, thường là
những vết thương dù rất nhỏ khi quan hệ tình
dục. Trong các tế bào này, HPV sống tiềm ẩn
từ khoảng 1-8 tháng, không phát triển, không
gây thương tổn, không gây triệu chứng hoặc
chỉ có triệu chứng nhẹ, không đặc hiệu và
thoảng qua. Lúc này, các kỹ thuật xét nghiệm
tế bào học, giải phẫu bệnh, soi cổ tử cung đều
cho kết quả tế bào bình thường. Chỉ những xét
nghiệm sinh học phân tử có độ nhạy cao như
PCR, lai phân tử mới có khả năng phát hiện
thấy HPV
(5,9)
. Sau khi sống tiềm ẩn, tuỳ cơ địa
của người bệnh, HPV sẽ kích thích tế bào cổ tử
cung sinh sản nhanh và mạnh. Các tế bào này
* Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tổng quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh – Tế Bào Bệnh Học
2
hợp thành đám chồi với các trục mô sợi có các
mạch máu, tạo thành tổn thương có dạng mụn
nhỏ, dẹt, phẳng hoặc lồi (gọi là condylôm
phẳng hoặc sùi) có cận sừng (acanthosis), có tế
bào rỗng (koilocytosis) với nhân không điển
hình (nuclear atypia). Thông thường, HPV
không xuyên xuống màng đáy biểu mô, chỉ
xâm nhập vào các tế bào nông, nơi có rất ít
phản ứng miễn dịch nên không bị hệ miễn
dịch nhận diện và tiêu diệt, tồn tại lâu dài, gây
ra những rối loạn sinh sản tế bào, tạo ra
những tổn thương từ dị sản nhẹ, đến dị sản
vừa, dị sản nặng, rồi ung thư cổ tử cung.
CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN HPV
Sinh thiết cổ tử cung
Trên mẫu sinh thiết cổ tử cung, có 2 hình
thái đặc hiệu nhiễm HPV là condylôm sùi và
condylôm phẳng: lớp tế bào bề mặt có nghịch
sừng (dyskeratosis), cận sừng (parakeratosis)
và những tế bào rỗng (koilocyte) với nhân to,
đa nhân, tăng sắc (tế bào rỗng được xem là đặc
trưng của tế bào nhiễm HPV). HPV hiện diện
trong 93 - 100% các trường hợp carcinôm tế
bào gai ở cổ tử cung.
Tế bào học cổ tử cung (xét nghiệm Pap)
Trên phết tế bào cổ tử cung, có những thay
đổi tế bào đặc hiệu cho nhiễm HPV, chủ yếu
như sau:

- Tế bào bị ảnh hưởng: Tế bào gai trưởng
thành, chưa trưởng thành, hoặc và tế bào vùng
chuyển tiếp.
- Cách sắp xếp tế bào: Kết cụm, riêng lẻ.
- Hình dáng tế bào: Mất hình ảnh đa diện,
các góc trở nên tròn.
- Bờ tế bào: Dày, có hình ảnh viền kính lúp
- Kích thước tế bào: Đồng đều hoặc không
đồng đều
- Bào tương: Thay đổi từ thấu quang đến
mờ đục. Có vòng sáng quanh nhân
- Nhân: Nhân lớn, hai, đa nhân, bất
thường nhẹ.
- Thay đổi kết hợp: Nghịch sừng. Bình
thường, biểu mô cô tử cung không sừng hoá.
Nghịch sừng nghĩa là tất cả sự sừng hoá bất
thường, có một số tác giả mô tả thay đổi hình
thái này là cận sừng (parakeratosis) hay là giả
cận sừng (pseudoparakeratosis). Trên phết
mỏng được nhuộm bằng phương pháp
Papanicolaou, những tế bào nghịch sừng bắt
màu cam của OG-6 rất rõ, các tế bào này
thường xếp thành đám ba chiều, dày, mất cực
tính, các tế bào này có nhân bọng, sợi nhiễm
sắc không phân biệt rõ giống như chất nhiễm
sắc của nhân tế bào rỗng. Theo Hội Tế bào
bệnh học Mỹ (ASCP), đây cũng là hình ảnh
đặc hiệu của nhiễm HPV. Trong một số
trường hợp, nghịch sừng là dấu hiệu duy nhất
của nhiễm HPV, nếu có hình ảnh này cũng

nên chẩn đoán là nhiễm HPV cho dù không có
hình ảnh tế bào rỗng.
Theo phân loại mới của Hệ thống Bethesda,
trên mẫu phết tế bào cổ tử cung, những biến đổi
tế bào được chia ra các loại sau đây:
- ASC (Atypical Squamous Cells): Tế bào
gai không điển hình, với 2 nhóm:
- ASC–US (Atypical Squamous Cells of
Undetermined Significance): Tế bào gai không
bình thường, không điển hình, nhưng không thể
biết tại sao, đôi khi do HPV. Trong tình huống
này, có thể làm xét nghiệm HPV để xác định.
- ASC–H (Atypical Squamous Cells cannot
exclude a High-grade squamous intraepithelial
abnormality): Tế bào gai không bình thường,
không điển hình, nhưng không thể biết tại sao,
có thể liên quan với tổn thương tiền ung thư.
- AGC (Atypical Glandular Cells): Tế bào
tuyến cổ trong không bình thường, không
điển hình, nhưng không thể biết tại sao.
- AIS (endocervical Adenocarcinoma In
Situ): Có tế bào tiền ung thư tuyến tại chỗ.
- LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial
Lesion): Tổn thương trong biểu mô độ thấp: tổn
thương nhẹ, thường gặp, nhất là ở phụ nữ trẻ,
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007 Tổng Quan

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh – Tế Bào Bệnh Học
3
thường được coi là tổn thương do HPV, đa số

tự khỏi sau vài tháng đến vài năm.
- HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial
Lesion): Tổn thương trong biểu mô độ cao. Tổn
thương này có tế bào kích thước và hình dạng
khác nhiều so với tế bào bình thường, là tổn
thương nặng, có thể diễn tiến thành ung thư nếu
không được điều trị đúng và kịp thời.
Theo phân loại tế bào học cổ tử cung trước
đây, người ta thường dùng thuật ngữ dị sản
(dysplasia) để chỉ các tổn thương tiền ung thư của
cổ tử cung, với 4 mức độ: dị sản nhẹ, dị sản vừa,
dị sản nặng và carcinôm tại chỗ. Đối chiếu với
phân loại trong hệ thống Bethesda, dị sản nhẹ
tương đương với LSIL, dị sản vừa, dị sản nặng và
carcinôm tại chỗ tương đương với HSIL. Cũng có
cách phân loại dùng thuật ngữ tổn thương trong
biểu mô (Cervical intraepithelial neoplasia - CIN)
với các mức độ 1, 2, 3 (CIN-1, CIN-2, CIN-3) để chỉ
các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung, trong đó
CIN-3 bao gồm cả carcinôm tại chỗ.
Tại nước ta, từ năm 2002 đến nay, đã có
một số công trình nghiên cứu nhằm tầm soát
nhiễm HPV ở cổ tử cung qua phết tế bào học
cổ tử cung
(9,10,11,12)
. Theo một nghiên cứu của Bộ
môn Giải phẫu bệnh, Đại Học Y Dược TP. Hồ
Chí Minh, trên các bệnh nhân khám phụ khoa
tại Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí
Minh và Bệnh Viện Từ Dũ

(4)
, trong đó những
bệnh nhân này được làm phết mỏng trước khi
sinh thiết, sau đó có kết quả giải phẫu bệnh là
condylôm sùi hoặc condylôm phẳng. Kết quả
nghiên cứu cho thấy tuổi thấp nhất 21 tuổi,
tuổi cao nhất 52 tuổi, trung bình 33,5 tuổi. Từ
25 đến 40 tuổi, xuất độ của nhiễm HPV tăng
cao, trung bình là 33,5 tuổi. Qua đối chiếu tế
bào và mô bệnh học các trường hợp có chẩn
đoán mô bệnh học là condylôm sùi hoặc
condylôm phẳng, nghiên cứu nhận thấy:
condylôm phẳng nhiều nhất, chiếm 64,6%,
tiếp đến là condylôm sùi (20,8%), có 14,6%
condylôm có kết hợp với CIN. Hình ảnh tế bào
học tương ứng là: Tế bào rỗng 16,66%, tế bào
rỗng và hiện tượng nghịch sừng 14,58%, hiện
tượng nghịch sừng không có tế bào rỗng đi
kèm 18,75%, thay đổi do viêm 37,5%, tế bào
rỗng và tổn thương trong biểu mô (SIL) 4,17%,
SIL không có hình ảnh nhiễm HPV 8,33%, Tỉ lệ
phù hợp (có tế bào rỗng) là 35,41%, tỉ lệ này
cho thấy, chẩn đoán tế bào học PAP đã bỏ sót
hơn phân nửa trường hợp có nhiễm HPV, vì
thế các tác giả đã đề nghị nên ghi nhận hình
ảnh nghịch sừng vào kết quả tế bào để cảnh
báo tình trạng nhiễm HPV, để các bác sĩ có thể
theo dõi kỹ những bệnh nhân này và nên soi
cổ tử cung...
Y văn cho thấy có những khác biệt nhiều

về tỉ lệ phát hiện nhiễm HPV trên phết mỏng
ở những nghiên cứu khác nhau. Theo Bibbo
(1)
,
nhiễm HPV cổ tử cung, trên phết tế bào có thể
phát hiện được tới 60%. Theo Sasagawa
(13)
thì
chỉ phát hiện được 20% mà thôi. Theo
Demay
(2)
, hình ảnh tế bào rỗng phát hiện trong
khoảng 20-33%.
Xét nghiệm HPV (HPV test)
Xét nghiệm này ứng dụng kỹ thuật sinh
học phân tử nhằm xác định DNA của virus
trong mẫu bệnh phẩm lấy từ cổ tử cung, bất
kỳ mẫu bệnh phẩm đó đang ở giai đoạn phát
triển nào của bệnh, kể cả lúc chưa có tổn
thương tế bào rõ rệt. Kỹ thuật này được
khuyên dùng theo dõi cho những phụ nữ có
kết quả xét nghiệm tế bào học (PAP) nghi ngờ.
Loại xét nghiệm này có thể chẩn đoán được 13
loại HPV thuộc nhóm nguy cơ cao
(6)
.
Liên quan đến loại xét nghiệm này, đã có
công trình nghiên cứu của BV Ung Bướu
(8)

nhằm xây dựng quy trình PCR phát hiện
Human Papillomavirus (HPV) trong dịch phết
tế bào âm đạo. Cụ thể và chi tiết hơn trong xét
nghiệm HPV, tác giả Vũ Thị Nhung
(15)
đã dùng
kỹ thuật sinh học phân tử (test HPV DNA) để
khảo sát tình hình nhiễm các týp HPV ở 1500
phụ nữ trong lưá tuổi 18 - 69 ở 10 quận, huyện
1, 3, 6, 8, 11, Tân Bình, Bình Thạnh, Thủ Đức,
Hóc Môn, Bình Chánh thuộc TP HCM, trong
thời gian 18 tháng, từ tháng 3/2005 đến tháng
Tổng quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 3 * 2007

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh – Tế Bào Bệnh Học
4
6/2006 với kết quả như sau: Bệnh phẩm được
lấy bằng que gòn quẹt ở lỗ trong cổ tử cung và
được áp dụng phương pháp PCR để định tính
và định týp HPV. Kết quả ghi nhận như sau:
tỷ lệ nhiễm HPV của phụ nữ ở TP HCM phát
hiện bằng phương pháp PCR là 12%. Những
người có nhiều bạn tình khả năng nhiễm HPV
cao gấp 4,31 lần những phụ nữ chỉ có quan hệ
tình dục với 1 người. Tỷ lệ nhiễm các týp HPV
nguy cơ cao là 77,78% và chiếm đa số là týp 18
(52,23%), kế đó là týp 58 (22,23%) và týp 16
(13,34%). Tỷ lệ các týp HPV nguy cơ thấp là
13,88% trong đó nhiều nhất là týp 81 (7,22%).
Tỷ lệ nhiễm cả 2 loại nhóm là 8,34%. Đa số chỉ

nhiễm 1 týp (66,12%). Có thể nhiễm một lúc
nhiều týp nhưng đa số là nhiễm 2 týp
(24,45%). Ngoài ra, còn có một số týp hiếm
nguy cơ cao như týp 82 và các týp HPV nguy
cơ thấp là 70, 71, 81 khiến việc định týp sẽ khó
khăn và tốn kém.
PHỐI HỢP XÉT NGHIỆM TRONG CHẨN
ĐOÁN HPV
Xét nghiệm Pap đã được sử dụng từ rất
lâu, đến nay vẫn còn hữu dụng trong tầm soát
tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử
cung. Qua thời gian, phương pháp này bộc lộ
một khuyết điểm bất lợi cho việc tầm soát, đó
là có nhiều kết quả âm tính giả và độ nhạy
tương đối không cao. Chất lượng chẩn đoán
phụ thuộc một số yếu tố chủ quan là: kinh
nghiệm của bác sĩ lấy mẫu, kỹ thuật của
phòng xét nghiệm, kinh nghiệm của kỹ thuật
viên và bác sĩ tế bào học. Do đó người ta
thường phối hợp xét nghiệm Pap với sinh
thiết cổ tử cung qua máy soi khi xét nghiệm
Pap có kết quả bất thường. Trong chẩn đoán
nhiễm HPV, người ta thường dùng xét
nghiệm HPV như là xét nghiệm bổ trợ để làm
tăng độ nhạy và làm giảm bớt tỷ lệ dương tính
giả. Một nghiên cứu
(5)
cho thấy nếu chỉ dùng
xét nghiệm HPV, độ nhạy đạt được 74% trong
phát hiện CIN, nhưng nếu phối hợp để dùng

cho những ca có xét nghiệm Pap là LSIL, HSIL
hay ung thư thì độ nhạy tăng lên đến 91%.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bibbo M, (2004). Comprehensive cytopathology. 2nd
edition. pp125-160.
2. Demay RM (1996). Condyloma and HPV infection. In the
Art & Science of cytopathology, ASCP press.
3. Dillner J., Meijer C.J. (2000). Epidemiology of human
papillomavirus infection. Scand J Urol Nephrol Suppl
205:194-200.
4. Đoàn Thị Phương Thảo, Phạm Ngọc Phượng, Trang Trung
Trực (2005). Khảo sát sự thay đổi hình thái tế bào đối với
các condylôm ở cổ tử cung. Y học TP Hồ Chí Minh, Tập 9,
phụ bản của số 4, trang 51-54.
5. Hatch KD, Schneider A, Abdel-Nour MW (1995). An
evaluation of human papillomavirus testing for
intermediate- and high-risk types as triage before
colposcopy. Am J Obstet Gynecol;172(4 pt 1): 1150-7.
6. Hyo-Pyo Lee and Sang-Soo Seo (2002). “The aplication of
human papillomavirus testing to cervical cancer
screening”. Yonsei Medical Journal 43(6) 763-8.
7. Meisels A., et al. (1989). Human papilomavirus-related
changes in the genital tract.In: Human papilomavirus and
Cervical Cancer. Lyon, France, International Agency for
Research on Cancer, IARC Scientific Pulication No. 94,
pp67-85
8. Nguyễn Hoàng Chương, Nguyễn Trần Minh Lý, Nguyễn
Quốc Trực, Nguyễn Chấn Hùng, Hồ Huỳnh Thùy Dương
(2005) : “Xây dựng quy trình PCR phát hiện Human
Papillomavirus (HPV) trong dịch phết tế bào âm đạo”.

Tạp chí Y học TPHCM. Tập 9, số 1 : 49-53.
9. Nguyễn Thị Như Ngọc & Cs (2002). “Nhận định tình hình tỉ
lệ nhiễm HPV qua phết tê bào âm đạo tại bệnh viện Hùng
Vương”. Y Học TP.Hồ Chí Minh- 4 :382-4
10. Nguyễn Trọng Hiếu (2004). “Tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ
TP HCM và Hà Nội” Tạp Chí Phụ sản – Số 1-2 Tập 4
Tháng 6-2004- Tr 64-72.
11. Pham TH, Nguyen TH, Herrero R, Vaccarella S, Smith JS,
Nguyen Thuy TT, Nguyen HN, Nguyen BD, Ashley R,
Snijders PJ, Meijer CJ, Munoz N, Parkin DM, Franceschi S,
(2003). “Human papillomavirus infection among women
in South and North Vietnam”. International Journal of
Cancer. 104 : 213 – 220
12. Phạm Việt Thanh, (2006) “Chương trình tầm soát Human
Papilloma Virus” (HPV) trong ung thư cổ tử cung” . Tạp
chí Y học thực hành. 550 : 13-24.
13. Sasagawa T., Basha W. (2001). High risk and multiple
papillomavirus infection associated with cervical
abnormalities in Japanese women. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 10:45-52.
14. Trịnh Quang Diện & Nguyễn Vượng (1999). “Phát hiện sớm
các tổn thương biểu mô và ung thư cổ tử cung bằng
phương pháp tế bào học”. Y học thực hành, 11 :69-71
15. Vũ Thị Nhung (2006). Khảo sát tình hình nhiễm các týp
HPV (Human Papilloma Virus) ở phụ nữ Thành phố Hồ
Chí Minh bằng kỹ thuật sinh học phân tử. Y học TP Hồ
Chí Minh, Phụ bản chuyên đề ung bướu học, Tập 10, số 4,
trang 402-407.