Nghiên cứu đặc điểm siêu âm và sinh hóa trong sàng lọc trước sinh hội chứng down vào quý i thai kỳ tại bệnh viện phụ sản trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
------------------------------

LƯƠNG THỊ PHƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM SIÊU ÂM VÀ SINH HÓA
TRONG SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG DOWN VÀO QUÝ I
THAI KỲ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM

Khóa: QH.2019.Y
Người hướng dẫn: PGS.TS. NGUYỄN THỊ TRANG ThS.BSNT.LÊ THỊ
MINH PHƯƠNG

Hà Nội_2023


LỜI CẢM ƠN

Để hồn thành luận văn này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn vơ cùng sâu sắc đến sự
hướng dẫn và chỉ bảo tận tình của Cơ hướng dẫn ThS.BS Lê Thị Minh Phương
– Bộ môn Y Dược học cơ sở – Trường đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà
Nội. Cô luôn là tấm gương sáng để tơi học hỏi về trình độ chun mơn, tác
phong làm việc và sự tận tâm trong công việc. Tôi vô cùng biết ơn Cô PGS.TS.
Nguyễn Thị Trang đã ln tạo những điều kiện tốt nhất để tơi có thể hồn thành
luận văn.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới:
- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo đại học, Thư viện Trường Đại học Y dượcĐại học Quốc gia Hà Nội.

- Ban lãnh đạo Bệnh viện Phụ sản Trung ương, các phòng ban, các bác sĩ và
nhân viên y tế tại bệnh viện đã tạo điều kiện giúp đỡ trong quá trình thu thập
số liệu.
- Cảm ơn đề tài cơ sở cấp trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN: Nghiên cứu đặc
điểm một số chỉ số sinh hóa và siêu âm thai trong sàng lọc trước sinh hội chứng
Down ở quý I thai kỳ tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Gia đình và bạn bè, những người đã luôn đồng hành và ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện.
Hà Nội, ngày 28 tháng 05 năm 2023
Tác giả

Lương Thị Phương Anh


BẢNG KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AC

amniocentesis

β - hCG

Beta-human chorionic gonadotropin

cs

Cộng sự

CVS

chorionic villus sampling

DTBS

Dị tật bẩm sinh

HC

hội chứng

NST

Nhiễm sắc thể

PAPP – A

Pregnancy Associated Plasma Protein - A

NT

Khoảng sáng sau gáy

SLTS

sàng lọc trước sinh

T21

trisomy 21

WHO

Tổ chức Y tế thế giới

KSSG, NT Khoảng sáng sau gáy


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................. 2
BẢNG KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT .............................................. 3
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ i
DANH MỤC HÌNH ........................................................................................ ii
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN .............................................................................. 2
1.1 Hội chứng Down ....................................................................................... 2
1.1.1 Định nghĩa ............................................................................................... 2
1.1.2. Tỷ lệ, dịch tễ ........................................................................................... 2
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ ................................................................................. 3
1.1.4. Cơ chế phát sinh ..................................................................................... 3
1.1.5. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................. 4
1.1.6. Tình hình Hội chứng Down trên thế giới và tại Việt Nam ..................... 5
1.2. Các phương pháp sàng lọc ...................................................................... 6
1.2.1. Các phương pháp sàng lọc trước sinh không xâm lấn ........................... 6
1.2.1.1. Sàng lọc dựa trên tuổi mẹ .................................................................... 6
1.2.1.2. Sàng lọc dựa vào tiền sử mang thai .................................................... 6
1.2.1.3. Dựa vào đặc điểm siêu âm thai ............................................................ 7
1.2.1.4. Double test (PAPP- A+ bhCG) ............................................................ 8
1.2.1.5. Phương pháp sàng lọc không xâm lấn (Non- Invasive Prenatal genetic
Testing- NIPT) .................................................................................................. 9
1.2.2. Các phương pháp chẩn đốn trước sinh có xâm lấn ............................. 10
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 12

2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 12
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................. 12
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 12
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ......................................................... 12
2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 12
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 12
2.3.2. Quy trình nghiên cứu ........................................................................... 12
2.3.3. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................... 14
2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................... 14
2.3.5. Xử lý số liệu.......................................................................................... 14
2.3.6. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 14
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 15
3.1. Mô tả một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .............................. 15


3.3.1. Thai phụ ................................................................................................ 15
3.1.2. Thai nhi ................................................................................................. 16
3.2. So sánh phân bố tuổi mẹ, chỉ số sinh hóa, KSSG giữa thai bình
thường và thai Trisomy 21. ......................................................................... 19
3.3 Các phương trình mơ hình và biến số ................................................... 21
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 25
4.1. Mô tả một số yếu tố nguy cơ liên quan đến hội chứng Down ............ 25
4.1.1. Thai phụ ................................................................................................ 25
4.1.2. Thai nhi ................................................................................................. 26
4.2 . Mối liên quan giữa chỉ số sinh hóa (free β-hCG, PAPP-A) và khoảng
sáng sau gáy (NT) với tuổi thai và hiệu chỉnh các chỉ số này theo tuổi thai.
........................................................................................................................ 29
4.3 Các phương trình mơ hình và biến số ................................................... 33
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN ............................................................................ 36
5.1. Mô tả một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .............................. 36

5.2 Các phương trình mơ hình và biến số ................................................... 36
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 38


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố tuổi thai phụ trong nghiên cứu ......................................... 15
Bảng 3.2. Tiền sử của thai phụ ....................................................................... 16
Bảng 3.3. Tỷ lệ thai mắc hội chứng Down ..................................................... 16
Bảng 3.4. Các bất thường hình thái phát hiện trên siêu âm ............................ 17
Bảng 3.5 Giá trị của KSSG để phát hiện thai hội chứng Down ..................... 18
Bảng 3.6 Hiệu chỉnh chỉ số sinh hóa free β-hCG theo tuổi thai. ................... 21
Bảng 3.7 Hiệu chỉnh chỉ số sinh hóa PAPP-A theo tuổi thai. ....................... 22
Bảng 3.8 Hiệu chỉnh chỉ số sinh hóa NT theo tuổi thai. ................................ 23

i


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hội chứng Down............................................................................... 4
Hình 1.2. Kết quả karyotype 47,XX,+21 ........................................................ 11
Hình 3.1. Biểu đồ phân bố tuổi thai ................................................................ 17
Hình 3.2. Biểu đồ đường ROC của các ngưỡng KSSG. ................................. 18
Hình 3.3. Phân bố chỉ số tuổi mẹ giữa tập dữ liệu thai bình thường và thai Down
........................................................................................................................ 19
Hình 3.4. Phân bố chỉ số β-hCG giữa tập dữ liệu thai bình thường và thai
Down .............................................................................................................. 19
Hình 3.5. Phân bố chỉ số MoM PAPP-A giữa tập dữ liệu thai bình thường và
thai Down ....................................................................................................... 20
Hình 3.6. Phân bố chỉ số KSSG giữa tập dữ liệu thai bình thường và thai

Down .............................................................................................................. 20
Hình 3.7. Mối tương quan giữa fβ-HCG và tuổi thai ..................................... 21
Hình 3.8. Mối tương quan giữa PAPP-A và tuổi thai .................................... 22
Nhận xét: Nồng độ PAPP-A tăng dần theo tuổi thai.( p<0,05) Có cơng thức
y= 1,54- 7,32E- 3*tuổi thai ............................................................................. 23
Hình 3.9. Mối tương quan giữa NT và tuổi thai . y=1,58+ 5,58E- 3*x .......... 24

ii


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng Down (Trisomy 21) là một trong những bất thường hay gặp ở thai
nhi và trẻ sơ sinh. Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh đó là: do rối loạn vật
chất di truyền, do tác nhân môi trường, bất thường cơ thể bố mẹ, do cả vật chất
và di truyền. Trong đó, dị tật do rối loạn vật chất di truyền gây hậu quả nặng
nề nhất . Trẻ sinh ra phải đối mặt với khuyết tật tâm thần vận động, nhận thức;
mắc các dị tật về tim và thận hoặc thậm chí dẫn đến tử vong ngay từ khi trẻ
sinh ra. Mặc dù các hội chứng trisomy không thường gặp như các bệnh lý mắc
phải nhưng nó là gánh nặng về tâm lý, kinh tế cho cả gia đình và xã hội, là thiệt
thịi lớn cho trẻ mắc hội chứng trisomy. Do đó, sàng lọc trước sinh hội chứng
trisomy là vô cùng cần thiết, quan trọng nhằm có những phát hiện, can thiệp
sớm nhất.
Để chẩn đốn những bất thường về NST của thai nhi, thai phụ cần làm các xét
nghiệm như chọc ối, sinh thiết gai rau, tuy độ chính xác cao nhưng tỷ lệ rủi ro
rất lớn. Do vậy, để giảm bớt rủi ro, trước khi tiến hành những kỹ thuật xâm lấn,
chúng ta nên thực hiện các xét nghiệm sàng lọc để loại bớt những thai nhi có
nguy cơ thấp bị dị tật bẩm sinh. Vì vậy các phịng xét nghiệm thường siêu âm
và chỉ định các xét nghiệm sàng lọc như double test ở thai kỳ quý I. Đối với xét
nghiệm double test, các kết quả định lượng β-HCG và PAPP-A máu, kết hợp
với kết quả siêu âm thai như khoảng sáng sau gáy (NT), chiều dài đầu mơng

(CRL),...để tính ra tỷ lệ nguy cơ có độ chính xác lên đến 90% và tỷ lệ dương
tính giả 5%. Tuy nhiên giá trị này có thể thay đổi theo các yếu tố đặc trưng của
từng quần thể[1]. Trong một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra sự sai khác của
giá trị trung vị quần thể nghiên cứu với các giá trị có sẵn của phần mềm, từ đây
giúp cải thiện độ đúng và độ tin cậy của các giá trị sàng lọc. Do đó chúng tơi
làm nghiên cứu này với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm của một số chỉ số siêu âm và sinh hóa ở thai nhi mắc hội
chứng Down vào quý I thai kỳ.
2. Xác định mối liên quan của một số chỉ số siêu âm và sinh hóa với nguy cơ
thai mắc hội chứng Down vào quý I thai kỳ.

1


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1 Hội chứng Down
1.1.1 Định nghĩa
Hội chứng Down (Trisomy 21) là một rối loạn phát triển do thừa một nhiễm
sắc thể số 21. Tình trạng dư NST 21 có thể xảy ra trong cả một đoạn NST, được
gọi là hội chứng Down chuyển đoạn. Hội chứng Down là một rối loạn phát
triển gây ra suy yếu trong khả năng nhận thức và phát triển thể chất.
Hội chứng Down hay gặp nhất trong các hội chứng có biểu hiện rối loạn NST
ở trẻ sơ sinh sống. Năm 1846, Seguin lần đầu tiên mơ tả những đặc điểm hình
thái của bệnh với tên gọi “Furfuraceous Idiocy”. Năm 1866, John Langdon
Down đã mơ tả một số bệnh nhân chậm trí tuệ với những dấu hiệu về hình thái
rất đặc trưng: mặt trịn, khe mắt xếch, nếp quạt, hình ảnh bất thường về nếp gấp
ở lòng bàn tay và giảm trương lực cơ..[2].Năm 1959, Lejeune và cộng sự đã
phát hiện ở những bệnh nhân mắc hội chứng Down có 47 NST và thừa 1 NST
số 21.
1.1.2. Tỷ lệ, dịch tễ

Tỷ lệ mắc phải hội chứng Down được ước tính bởi Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO) là khoảng 1/1000 đến 1/1100 trẻ sơ sinh. Việc xác định hội chứng
Down có thể được thực hiện qua các phương pháp như xét nghiệm mẫu rối
DNA, xét nghiệm trước sinh, hoặc xét nghiệm trực tiếp sau sinh. Điều này cung
cấp cho các chuyên gia y tế thông tin quan trọng để đưa ra sự chẩn đốn chính
xác và tư vấn cần thiết cho gia đình..
Theo nghiên cứu của Trần Đức Phấn đã thống kê 0.07% trẻ ở Thanh Khê- Đà
Nẵng và 0.11% ở Biên Hịa bị mắc hội chứng Down.[3]
Theo các nghiên cứu thì Hội chứng Down có thể xảy ra với bất kỳ ai, tuy nhiên
khi mẹ ngồi 30 tuổi thì nguy cơ con sinh ra bị Hội chứng Down sẽ cao hơn.
Tuổi mẹ 20 thì tỉ lệ mắc phải là 1/2000. Nhưng khi tuổi mẹ là 35 thì tỷ lệ này
là 1/350. Khi mẹ ở tuổi 40 thì tỷ lệ nhảy vọt lên đến 1/100. Khoảng 85- 90% số
thai Down bị chết ngay ở giai đoạn phôi.

2


1.1.3. Các yếu tố nguy cơ
Nguyên nhân gây ra hội chứng Down là do thừa một nhiễm sắc thể 21. Yếu tố
làm tăng nguy cơ dẫn đến nguyên nhân này có thể được xác định ở những
trường hợp sau:
1.
Độ tuổi của mẹ khi mang thai: Tuổi mẹ càng cao thì nguy cơ sinh con
mắc bệnh Down càng lớn, nghiên cứu cho thấy nguy cơ cao hơn khi mẹ lớn
hơn 35 tuổi. Phụ nữ mang thai khi tuổi đã cao (tỷ lệ ở mẹ bầu trên 35 tuổi là
1:350, trên 40 tuổi là 1:100, trên 45 tuổi là 1:30, trên 49 tuổi là 1:10).
2.
Người mang chuyển đoạn di truyền gây hội chứng Down: cả nam giới
lẫn phụ nữ đều có khả năng di truyền cho đời sau chuyển đoạn di truyền gây
hội chứng Down.

3.
Từng mang thai hoặc sinh con mắc hội chứng Down: nguy cơ sinh con
hoặc mang thai bị bệnh trong những lần tiếp theo là 1:100
1.1.4. Cơ chế phát sinh
Hiện nay, chưa thể phát hiện chính xác nguyên nhân gây nên Hội chứng Down
ở từng người. Đa số các trường hợp xảy ra là do gặp phải các vấn đề trong quá
trình hình thành các tế bào sinh sản hoặc trong quá trình phát triển sớm của thai
nhi. Tỷ lệ mắc bệnh sẽ tăng theo tuổi của mẹ (nguy cơ cao khi mẹ từ 35 tuổi trở
lên), hoặc gia đình có tiền sử từng sinh con mang trisomy 18.
Ở những trẻ mang Hội chứng Down, đa phần gặp là Down dạng thuần, Down
dạng khảm ít gặp hơn và rất hiếm gặp Down dạng chuyển đoạn hoặc thể ba
nhiễm kép.[4]
1.
Hội chứng Down thuần (Trisomy 21): Đây là loại phổ biến nhất,
chiếm khoảng 95% các trường hợp. Trong trường hợp này, có một NST 21
thừa, thường là do sự khơng phân ly NST bất thường của tinh trùng hoặc trứng.
Người mắc hội chứng này có tổng cộng 47 NST, được gọi là tam NST 21.
2.
Hội chứng Down thể khảm: Đây là kết quả của sự khơng phân bào
trong q trình phân chia tế bào trong phôi. Người mắc hội chứng Down thể
khảm có hai dịng tế bào, một với 46 NST bình thường và một khác với 47

3


NST, bao gồm NST 21 thừa. Tiên lượng và nguy cơ biến chứng y tế có thể khác
nhau tuỳ thuộc vào tỷ lệ tế bào NST 21 trong mỗi mô, bao gồm cả não.
3.
Hội chứng Down chuyển đoạn: Đây là loại hội chứng Down chỉ có một
NST 21 chuyển đoạn với một NST khác. Phổ biến nhất là chuyển đoạn t(14;21),

trong đó một phần của NST 21 được gắn vào NST 14. Nguy cơ của người mẹ
mang gen này có con bị hội chứng Down là 1:3.
1.1.5. Đặc điểm lâm sàng

Hình 1.1. Hội chứng Down
Hội chứng Down, cịn được gọi là trisomy 21, là một tình trạng di truyền
nguyên phát gây ra bởi sự có mặt thừa của một bản sao của các chromosom số
21. Đây là một trong những nguyên nhân chính gây ra sự chậm phát triển trí
tuệ và các vấn đề sức khỏe ở trẻ sơ sinh. Hội chứng Down có tỷ lệ mắc phải

4


xấp xỉ từ 1/700 đến 1/800 trẻ sơ sinh và khơng có sự khác biệt đáng kể giữa các
chủng tộc và tầng lớp xã hội.
Người mắc hội chứng Down thường có những đặc điểm ngoại hình đặc trưng.
Điều này bao gồm đầu nhỏ, ngắn, mặt tròn, gốc mũi tẹt, khe mắt xếch, nếp quạt,
khẩu cái hẹp, vòm cung cao, lưỡi to và dầy hoặc nứt nẻ, thường thè ra ngoài
khiến miệng khơng đóng kín (nửa mở). Tai thường nhỏ, có thể bị biến dạng và
vị trí thấp. Cổ ngắn và gáy phẳng rộng cũng là một trong những đặc điểm
thường gặp. Bàn tay của họ rộng và các ngón tay thường ngắn. Da của họ có
những đặc điểm đặc trưng như nếp vân đặc biệt trên lòng bàn tay và các đặc
điểm da khác trên bàn tay và bàn chân.[5]
Trẻ sơ sinh bị hội chứng Down thường có xu hướng ít hoạt động, ít khóc và
trương lực cơ giảm. Hơn nữa, họ thường có sự chậm phát triển trí tuệ, với chỉ
số IQ trung bình từ 30-50. Ngồi ra, hội chứng Down cũng liên quan đến các
vấn đề sức khỏe khác như dị tật tim, dị tật ống tiêu hóa và nguy cơ mắc tự kỷ.
Tăng trưởng và phát triển
Khi trẻ mắc bệnh lớn lên, sự chậm phát triển cả về thể chất và tinh thần trở nên
rõ ràng. Chiều cao thấp và chỉ số IQ trung bình là 50. Hành vi gợi ý tăng động

giảm chú ý thường xảy ra trong thời thơ ấu và tỷ lệ mắc chứng tự kỷ tăng lên
(đặc biệt ở trẻ khuyết tật về trí tuệ). Trầm cảm phổ biến ở trẻ em và người lớn.
1.1.6. Tình hình Hội chứng Down trên thế giới và tại Việt Nam
Theo nghiên cứu tại Đại học Florida được tiến hành từ năm 2000-2004 trên
10.000 trẻ em từ 14 tiểu bang Hoa Kỳ cho thấy, bất thường NST là nguyên
nhân hàng đầu trong số các nguyên nhân gây nên các dị tật bẩm sinh phổ biến
ở trẻ nhỏ[29]. Trong các nguyên nhân gây dị tật bẩm sinh phổ biến nói chung,
trisomy 21( Hội chứng Down) chiếm 14,47%, trisomy 18 chiếm 2,66% và
1,23% có nguyên nhân là trisomy 13. Nghiên cứu trên 10.323 trường hợp bất
thường NST gồm các trường hợp sinh con sống dưới 1 tuổi tại cộng đồng các
nước châu Âu từ năm 2000 đến năm 2006, phát hiện 7.335 trường hợp trisomy
21, 18 và 13, trong đó trisomy 21 chiếm tỷ lệ 53%, trisomy 18 chiếm tỉ lệ 13%,
trisomy 13 chiếm tỷ lệ 5%[30].

5


Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoàng Trang từ kết quả nuôi cấy từ dịch ối
phát hiện 244/2686 trường hợp bất thường NST chiếm tỷ lệ 9,1%, trong đó Hội
chứng Down (trisomy 21) chiếm tỷ lệ 17,5%[31]. Tác giả Hoàng Thị Ngọc Lan
và cộng sự (2012) nghiên cứu trên 1865 thai phụ chọc hút dịch ối, phát hiện
6,77% thai phụ bất thường NST, trong đó, trisomy 21 chiếm 60,19%, trisomy
18 chiếm 24,27%, trisomy 13 chiếm 5,13%, Hội chứng Turner (45,X) chiếm
4,85%, Klinefelter (47,XXY) chiếm 2,91%, Hội chứng Siêu nam (47,XYY)
chiếm 0,97%, Đa bội chiếm 0,97%[32].
1.2. Các phương pháp sàng lọc
1.2.1. Các phương pháp sàng lọc trước sinh không xâm lấn
Người phụ nữ nào cũng có nguy cơ sẽ sinh con có bất thường NST. Vì vậy test
sàng lọc trong suốt thai kỳ sẽ giúp tính được nguy cơ cho từng các thể.
1.2.1.1. Sàng lọc dựa trên tuổi mẹ

Nguy cơ sinh con bất thường NST nói chung, và trong đó có bất thường số
lượng NST số 21 tăng theo tuổi mẹ, nguyên nhân, do tuổi mẹ càng cao thì trứng
càng chịu nhiều tác động từ môi trường bên trong cũng như bên ngoài, dẫn đến
tăng nguy cơ bất thường NST.[6]
Trong những năm 1970, chỉ tuổi mẹ được sử dụng để sàng lọc trước sinh các
bệnh di truyền. Vì vậy, tất cả các bà mẹ trên 35 tuổi được coi là có nguy cơ và
được chuyển tuyến để chọc ối, chiếm 5% dân số các thai phụ. Tuổi mẹ được
coi là một phương pháp sàng lọc không đầy đủ và vào những năm 1980. Trong
phương pháp sàng lọc do N. J. Wald phát triển, trong tam cá nguyệt đầu tiên,
các chất phân tích khác nhau được phát hiện trong huyết thanh của mẹ được kết
hợp với tuổi của mẹ[7]. Nó ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong 30 năm
qua khi tuổi thai trung bình tăng lên.
Nguy cơ bất thường NST gia tăng theo số tuổi của mẹ.Thai bất thường NST có
khuynh hướng sẽ chết trong tử cung do chọn lọc tự nhiên, do đó nguy cơ sẽ
giảm theo tuổi thai.
1.2.1.2. Sàng lọc dựa vào tiền sử mang thai

6


Mẹ có tiền căn mang thai hoặc sinh con mắc Hội chứng Down thì nguy cơ sinh
con lần nữa mắc HC Down sẽ cao hơn khoảng 0.75% so với nguy cơ chỉ dựa
vào tuổi mẹ và tuổi thai.[8]
1.2.1.3. Dựa vào đặc điểm siêu âm thai
Trên siêu âm, Hội chứng Down được sàng lọc bằng đo khoảng sáng sau gáy
(KSSG) và phát hiện các bất thường hình thái đặc trưng.
Khoảng sáng sau gáy (KSSG) hay còn gọi là độ mờ da gáy (Nuchal
Translucency) là thuật ngữ dùng để mô tả khoang chứa dịch nằm giữa tổ chức
phần mềm của cột sống cổ ở phía trước với da của vùng gáy ở phía sau, kích
thước bình thường của cấu trúc này thay đổi theo tuổi thai và có thể quan sát

thấy ở tất cả các thai nhi bằng siêu âm 2D ở tuổi thai từ 11 tuần đến 13 tuần 6
ngày [9]. Thuật ngữ “độ mờ” được sử dụng khơng kể có vách ngăn hay không,
hay chỉ giới hạn tại cổ thai nhi hoặc bao phủ toàn bộ cơ thể. Tần suất bất thường
NST và những bất thường khác thì liên quan với độ dày của KSSG hơn là biểu
hiện của KSSG. Sang tuần thứ 14, KSSG thường biến mất. Tuổi thai tốt nhất
để đo là tuần thứ 11- 13tuần 6 ngày. Có 2 lý do để chọn 11 tuần là tuổi thai sớm
nhất để đo ĐMDG: Đầu tiên là các test thiết yếu cho chẩn đốn sàng lọc có giá
trị tại thời điểm này và CVS trước thời điểm này có thể có thể gây khuyết chi.
Thứ hai là nhiều dị tật lớn có thể chẩn đốn được chẩn đốn vào lúc siêu âm đo
KSSG, nên cần thai kỳ nhỏ nhất ở tuổi thai 11 tuần. Lý do để chọn tuổi thai 13
tuần 6 ngày làm giới hạn trên là vì: Vào thời điểm này người phụ nữ dễ chấp
nhận kết thúc thai nghén khi thai có bất thường hơn là khi thai ở giai đoạn 3
tháng giữa thai kỳ, tỷ lệ thai có tụ dịch bất thường ở cổ trong những thai bất
thường NST ở tuổi thai 14-18 tuần là thấp hơn ở thai trước 14 tuần và tỷ lệ
thành công khi đo KSSG ở thai 10-13 tuần là 98- 100%, giảm xuống đến 90%
lúc thai 14 tuần vì thai lúc này trở nên thẳng đứng.[8]
Để thực hiện việc đánh giá KSSG, máy siêu âm phải có độ phân giải cao với
chức năng quay ngược trở lại và chức năng đo đạc phải cung cấp những số đo
chính xác đến 0,1 mm. KSSG có thể được đo thành cơng bằng siêu âm đường
bụng khoảng 95 - 100% trường hợp, trong một số trường hợp khác có thể phải
thực hiện đo qua siêu âm đường âm đạo. Kết quả về kích thước của KSSG khi

7


thực hiên đo trên siêu âm qua đường bụng và đường âm đạo thì tương đương
nhau. Khi thực hiện đo KSSG, chỉ có phần đầu và phần ngực trên của thai nhi
hiện diện trên hình ảnh. Độ phóng đại phải đủ lớn, thước đo phải có độ chính
xác đến 0,1 mm. Trước khi dừng hình và phóng to hình ảnh (zoom) phải giảm
độ thu thập tín hiệu (gain) để có hình ảnh rõ nét vùng cần đo đạc. Điều này sẽ

giúp tránh được sai lầm khi đặt điểm đo vào viền mờ của đường đo, nếu không
sẽ gây nên sự đo thiếu của KSSG. Trên mặt phẳng cắt dọc giữa chuẩn của thai
nhi như hình ảnh khi thực hiện đo chiều dài đầu mông, tốt nhất nên thực hiên
đo KSSG khi thai nhi ở tư thế trung tính (khơng q cúi hay quá ngửa). Nếu cổ
thai nhi quá ngửa thì số đo thu được có thể tăng lên 0,6 mm và nếu cổ thai nhi
quá cúi thì số đo thu được có thể giảm đi 0,4 mm. Cần phải phân biệt giữa da
thai nhi và màng ối vì ở tuổi thai này cả hai cấu trúc chỉ là một màng rất mỏng.
Để phân biệt hai cấu trúc này cần phải đợi sự cử động tự nhiên của thai nhi
hoặc yêu cầu bà mẹ ho hay vỗ nhẹ vào bụng mẹ để thai nhi cử động để quan
sát được da thai nhi tách khỏi màng ối.[10]
Ở thai kỳ bình thường, KSSG gia tăng theo tuổi thai. Ở những thai kỳ Trisomy
21 và một số các bất thường NST khác có KSSG tăng. Đo khoảng mờ gáy với
ngưỡng sàng ≥ 3mm được coi là thai có nguy cơ cao mắc hội chứng Down,
trisomy 18, trisomy 13 hay thai Turner. Khoảng 80% thai hội chứng Down có
liên quan với tăng khoảng mờ gáy (≥ 3mm).
Khi tuổi thai ở tuổi thứ 11- 13!" , xương mũi không thấy được trên siêu âm ở
60-70% trường hợp Down và khoảng 2% thai nhi có bộ NST bình thường. 80%
thai nhi mắc Trisomi 21 quan sát thấy bất thường dạng song của dịng chảy ống
tĩnh mạch, thốt vị rốn, bàng quang lớn, và dây rốn một động mạch được xác
định có nguy cơ bất thường NST cao hơn.
Như vậy, nếu chỉ siêu âm để sàng lọc thai Down thì chưa đủ chính xác, tỷ lệ bỏ
sót vẫn còn rất lớn. Và một điều bất cập ở đây là đối với một số phu nữ có thai
với ĐMDG dày sẽ phải đối mặt với quyết định có hay không thực hiện test xâm
lấn và cuối cùng là chấm dứt thai kỳ. Vì vậy phải kết hợp với những phương
pháp sàng lọc khác để có kết quả sàng lọc chính xác nhất.
1.2.1.4. Double test (PAPP- A+ bhCG)

8

PAPP-A (Pregnancy associated plasma protein A) là một protein trong huyết
tương có liên quan đến việc mang thai. Các nghiên cứu của các tác giả Cuckle,
Wald, Knight cho thấy có thể phát hiện hội chứng Down với mắt sàng trung
bình 0,97 MoM.
β-hCG (beta - human chorionic gonadotropin) là một glucoprotein do tế bào lá
nuôi bài tiết. Vào ngày thứ 8 sau khi thụ thai có thể thấy hCG trong nước tiểu.
Có thể định lượng β-hCG trong dịch ối, trong huyết thanh và nước tiểu của mẹ.
βhCG được tiết ra nhiều, tăng nhanh đạt tối đa vào khoảng tuần 8 - 9, sau đó
giảm dần đến tuần 12 và duy trì như vậy cho đến khi gần sinh. Borgart và cộng
sự năm 1987 đã nhận thấy nồng độ βhCG cao hay thấp cũng có liên quan đến
thai nhi bất thường nhiễm sắc thể. Trong hội chứng Down, nồng độ β-hCG
trong huyết thanh mẹ tăng cao thường ≥ 2,3 MoM. Ở những thai nhi bị Trisomi
18 thì giảm < 0,72 MoM. Năm 1990, Jim Macri đã phát hiện nồng độ βhCG
tăng một cách có ý nghĩa trong hội chứng Down. Năm 1993, Caran Clall B. F.
cũng xác định βhCG tăng một cách có ý nghĩa trong hội chứng Down và giảm
ở hội chứng Trisomi 18. Các tác giả đều thống nhất với mức sàng cao là βhCG
≥ 2,3 MoM và giảm khi βhCG < 0,72 MoM [11-15].
Hiện nay, xét nghiệm PAPP-A và và βhCG là một xét nghiệm sàng lọc cần thiết
được tiến hành rộng rãi ở tuần thai 10 đến 13 tuần 6 ngày được gọi là xét nghiệm
double test, dùng để sàng lọc hội chứng Down, trisomy 18 và trisomy 13
[15,16].
1.2.1.5. Phương pháp sàng lọc không xâm lấn (Non- Invasive Prenatal genetic
Testing- NIPT)
Phương pháp này được tiến hành sớm, có thể ngay từ tuần thai thứ 9 thông qua
mẫu máu của mẹ. Các bất thường NST có thể được sàng lọc bao gồm bất thường
các NST thường, NST giới tính X, Y và các đột biến vi mất đoạn.[17] Nhiều
nghiên cứu cho thấy xét nghiệm NIPT có tỷ lệ phát hiện trisomy 18 lên đến
99% với tỷ lệ dương tính giả thấp 0,1%. [18,19]
Đây là xét nghiệm có ưu thế hơn so với các phương pháp sàng lọc trước
sinh truyền thống, giúp làm giảm đáng kể các thủ thuật không xâm lấn.

9


Tuy nhiên, xét nghiệm này đòi hỏi cffDNA trong máu mẹ phải đạt một ngưỡng
nhất định gọi là “Fetal fraction” mới có thể thực hiện, đối với các xét nghiệm
hiện nay tỷ lệ cffDNA đòi hỏi >=4% trên tổng số DNA có mặt trong huyết
thanh người mẹ.
Trong một số trường hợp như bất thường thể khảm, song thai trong đó một thai
mất mẹ bất thường NST,.. Vẫn xảy ra dương tính giả và âm tính giả. Giá thành
xét nghiệm tương đối cao cũng là một nhược điểm
Hiện nay chưa có một văn bản hướng dẫn cụ thể của Bộ y tế về việc sử dụng
NIPT trong chẩn đoán trước sinh.
1.2.2. Các phương pháp chẩn đốn trước sinh có xâm lấn
•

Chọc hút dịch ối

Chỉ định chủ yếu khi phát hiện các bất thường về cấu trúc NST thai, bệnh về
chuyển hóa. Có duy nhất một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm
chứng đánh giá nguy cơ của việc chọc ối. Trong nghiên cứu này, 4606 thai phụ
khỏe, có nguy cơ thấp, 25-34 tuổi, tuổi thai từ 14-20 tuần, được phân ngẫu
nhiên vào nhóm chọc ối và nhóm kiểm tra bằng siêu âm. Báo cáo cho thấy tỷ
lệ sẩy thai ở nhóm chọc ối cao hơn 1% nhóm khơng chọc ối. Trong nghiên cứu
này cũng có bão cáo chọc ối làm tang nguy cơ mắc hội chứng suy hô hấp và
viêm phổi.
•

Sinh thiết gai rau ( CVS)

Là thủ thuật láy mẫu tế bào gai nhau nằm ở phần màng đệm quanh phơi thai để
tiến hành xét nghiệm và chẩn đốn bất thường về thai nhi. Một vài nghiên cứu
cho thấy rằng tỷ lệ sảy thai do sinh thiết gai nhau ở tam cá nguyệt một thì tương
tự như chọc ối ở tam cá nguyệt hai. Hiện nay đang có tranh luận về việc sinh
thiết gai nhau thai qua ngã âm đạo liệu có tang tỷ lệ sẩy thai hay khơng. Ơ rmột
số trung tâm có kinh nghiệm sử dụng siêu âm dể thực hiện sinh thiết nhau thai
và chọc ối thì cho rằng tỷ lệ này khơng có sự thay đổi.
Tuy nhiên sinh thiết nhau thai nên thực hiện sau 11 tuần bởi những người được
huấn luyện và có kinh nghiệm vì phát hiện có sự tương quan giữa viêc sinh thiết
gai nhau trước 10 tuần và bất thường chi, tật hàm nhỏ và lưỡi nhỏ.

10


•

Phân tích bộ NST bằng phương pháp ni cấy tế bào

Đây là phương pháp sử dụng phân tích trực tiếp tế bào đang phân chia mạnh
thông qua nuôi cấy (tế bào rau thai) hoặc gián tiếp qua nuôi cấy tế bào ối. Phân
tích NST có thể phát hiện những đột biến về số lượng NST và một số đột biến
cấu trúc NST một cách dễ dàng.
Có rất nhiều phương pháp nhuộm được sử dụng trong các phịng thí nghiệm,
nhưng kỹ thuật được sử dụng phổ biến là kỹ thuật nhuộm băng G và được coi
là một trong những phương pháp phân tích di truyền tế bào học truyền thống.
Phương pháp phân tích tồn bộ karotype có khả năng phân tích những đoạn có
kích thước khoảng 5 Mb.[6]

Hình 1.2. Kết quả karyotype 47,XX,+21
(Nguồn />

11


CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Thai phụ đến khám thai tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm 2005 đến
tháng 4 năm 2022.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
Nhóm bệnh: Tất cả các hồ sơ thai phụ được chẩn đoán xác định mắc trisomy
21 bằng karyotype, có đầy đủ thơng tin sàng lọc trước sinh bằng xét nghiệm
double test và siêu âm thai, được ghi chép đầy đủ về các nội dung cần thiết cho
nghiên cứu.
Nhóm chứng: Các thai phụ hồn tồn bình thường trên xét nghiệm double test
và siêu âm thai.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
●

Thai < 10 tuần 6 ngày hoặc >13 tuần 6 ngày, đa thai hoặc thai chết lưu.

●

Thai thụ tinh trong ống nghiệm IVF.

●

Thai phụ mắc các bệnh lý về tâm thần.

2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Chẩn đoán trước sinh - Bệnh viện Phụ sản
Trung Ương.

- Thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 12/2022 đến tháng
4/2023
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt.
2.3.2. Quy trình nghiên cứu

12


13


2.3.3. Cỡ mẫu nghiên cứu
Sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện không xác suất. Lựa chọn đối tượng
từ những thai phụ đến khám sàng lọc tại bệnh viện từ năm 2005 đến tháng
4/2022, chúng tôi thu thập được 319 hồ sơ thông tin bệnh nhân đủ theo tiêu
chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ gồm 107 trường hợp trong nhóm bệnh và
212 trường hợp trong nhóm chứng.
2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu
Thu thập dựa trên mẫu bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn. Sau khi nhập liệu
cần kiểm tra chéo giữa các thành viên tham gia nhập liệu để đảm bảo tính chính
xác và hạn chế sai số.
- Các số liệu được lấy trên thiết bị:
Máy siêu âm: Voluson E6 (hãng GE) hoặc Samsung A80 (hãng Samsung);
Máy thực hiện double test: Autodelfia (hãng PerkinElmer)
2.3.5. Xử lý số liệu
Các thơng tin được xử lý và phân tích bằng phần mềm SPSS 26.0.
- Mã hóa và nhập số liệu theo các bảng.
- Xử lý số liệu theo các mục tiêu theo các thuật toán thống kê y học

- Xây dựng phương trình hồi quy tuyến tính của khoảng sáng sau gáy theo chiều
dài đầu mơng, các phép tính trung vị.
2.3.6. Đạo đức nghiên cứu
- Các thông tin riêng liên quan đến đối tượng nghiên cứu được đảm bảo bí mật
và mã hóa cơ sở dữ liệu.
- Đây là một nghiên cứu mô tả, chỉ sử dụng số liệu trên hồ sơ kết quả sàng lọc
của bệnh nhân, không can thiệp trực tiếp vào đối tượng vì vậy khơng ảnh hưởng
đến sức khỏe bệnh nhân.
- Các hoạt động tiến hành trong nghiên cứu này đều tuân thủ các quy định và
nguyên tắc chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam và quốc
tế.

14


-

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Mô tả một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
3.3.1. Thai phụ
➢
Phân bố tuổi của các thai phụ trong nghiên cứu được thể hiện ở bảng
sau:
Bảng 3.1. Phân bố tuổi thai phụ trong nghiên cứu
Tuổi thai phụ
(năm)

Sinh con bình
thường

Sinh con
Down

Tổng thai phụ

n

%

n

%

n

%

< 35

140

70,1

75

70,1

215

67,4

≥ 35

72

29,9

32

29,9

104

32,6

Tổng

212

100

107

100

319

100

Mean ± SD

32,01±0,42

30,97±0,65

31,87±0,4

Min - Max

17,91– 45,43

16,28 – 44,51

16,28-45,43

p

0,099

Nhận xét: Trong nhóm thai phụ được chẩn đốn mang thai Down, tần số
sinh con Down ở nhóm tuổi mẹ ≥ 35 tuổi là 29,9% bằng tỷ lệ sinh con nhóm
thai bình thường ở nhóm tuổi này. Khi kiểm định bằng T-test để so sánh tuổi
trung bình giữa tuổi của mẹ mang thai Down và thai bình thường thấy khơng
có sự khác biệt giữa hai nhóm này(p= 0,099>0,05).

15


➢

Phân bố tiền sử của các thai phụ trong nghiên cứu được thể hiện ở
bảng sau:
Bảng 3.2. Tiền sử của thai phụ
Thai
Trisomy

Thai bình
thường

n

%

n

%

n

Sinh con Down

3

2,13

6

2,83

9

2,55 0,646

Sinh con thiếu tháng

9

8,41

17

8,02

26

7,37 <0,001

Tiền sử thai phụ

Tổng

p

%

Chết thai tự nhiên hoặc
53
hút thai

49,53 101

47,64 154 48,28 <0,001

Không tiền sử

46,73 103

48,58 153 47,96

50

Nhận xét: Trong số 153 thai phụ khơng có tiền sử sinh con mắc hội chứng
Down, có 50 trường hợp (chiếm 46,73%) được chẩn đoán mang thai mang hội
chứng này. Chết thai tự nhiên hoặc hút thai là tiền sử chiếm tỷ lệ lớn nhất ở cả
hai nhóm. Có những thai phụ có đồng thời các tiền sử trên, trong đó có 2 thai
phụ có cả 3 tiền sử. Tỷ lệ tiền sử sảy thai hoặc hút thai có tỷ lệ cao nhất.
3.1.2. Thai nhi
➢

Phân bố tỷ lệ mắc các hội chứng trisomy trong nghiên cứu được thể

hiện ở bảng sau:
Bảng 3.3. Tỷ lệ thai mắc hội chứng Down
Kết luận

n

%

Thai bình thường

212

66,46

Thai Down

107

33,54

Tổng

319

100

Nhận xét: Trong 318 thai phụ, số lượng thai mắc hội chứng Down là 107 trường
hợp, chiếm 33,54% và số lượng thai bình thường là 211 chiếm 66,46%.

16


➢

Phân bố tuổi thai trong nghiên cứu được thể hiện ở biểu đồ sau:

Hình 3.1. Biểu đồ phân bố tuổi thai
Nhận xét: Thai phụ trong nghiên cứu có tuổi thai từ 11 tuần 1 ngày đến 13 tuần
6 ngày. Biểu đồ cho thấy thai phụ tham gia phổ biến ở 12 tuần 2 ngày – 13 tuần

3 ngày trong giai đoạn sàng lọc double test.
➢

Đặc điểm về KSSG của thai nhi trên siêu âm
Bảng 3.4. Các bất thường hình thái phát hiện trên siêu âm
Thai down

Thai bình thường

p

n

%

n

%

Mơi mũi

1

0,93

0

0

0,159

Xương mũi

1

0,93

0

0

0,159

Nhịp tim thai

44

41,12

86

40,57

0,947

Thành bụng trước

0

0

2

0,94

0,314

Rau

0

0

1

0,47

0,477

Tổng số

46

43

89

41,98

Có 46 trường hợp siêu âm bất thường trên 107 thai Down và bất thường siêu

âm thường gặp nhất là bất thường nhịp tim thai chiếm 41,12%.

17


➢

Đặc điểm về các bất thường trên siêu âm khác
Bảng 3.5 Giá trị của KSSG để phát hiện thai hội chứng Down
Ngưỡng

Tổng số

Thai HC

phân biệt

thai

Down

2,5

294

3,0

DR%

PPV%

137

50,93

46,6

158

77

28,62

48,73

3,5

77

39

14,5

50,65

4,0

39

24

8,92

61,54

p

p<0.001

Hình 3.2. Biểu đồ đường ROC của các ngưỡng KSSG.
Nhận xét: Ở ngưỡng KSSG là ≥ 2,5mm: Tỷ lệ phát hiện là 50,93% và giá trị
tiên đốn dương tính là 46,6% . Ở ngưỡng KSSG là ≥ 3,0mm: Tỷ lệ phát
hiện(DR) là 28,62% và giá trị tiên đốn dương tính (PPV) là 48,73%. Ở ngưỡng
KSSG là ≥ 3,5mm: Tỷ lệ phát hiện (DR) là 14,5% và giá trị tiên đốn dương
tính (PPV) là 50,65%. Ở ngưỡng KSSG là ≥ 4,0mm: Tỷ lệ phát hiện(DR) là
8,92% và giá trị tiên đốn dương tính (PPV) là 61,54%. Theo ngưỡng phân biệt

18