CHẨN ĐOÁN VÀ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH

CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH
MỘT SỐ VI MẤT ĐOẠN VÀ
VI LẶP ĐOẠN NHIỄM SẮC THỂ
BẰNG KỸ THUẬT BOBS

BÁO CÁO VIÊN: PGS.TS.BS. HOÀNG THỊ NGỌC LAN


ĐẶT VẤN ĐỀ
• Dị tật bẩm sinh: 6% trẻ sinh sống.

• Bất thường nhiễm sắc thể: 15% DTBS chính được chẩn đốn trước 1 tuổi.
• Các vi mất đoạn và vi lặp đoạn NST gây nên các HC lâm sàng gặp 0,7%.

• Các hội chứng vi mất đoạn/vi lặp đoạn NST gây nên đa dị tật về hình thái,
CPTTT, rối loạn nội tiết, tự kỷ.

• Các chương trình sàng lọc chẩn đoán trước sinh đang được phát
triển mạnh mẽ nhằm chẩn đoán sớm các bất thường NST.


Karyotyping
• Tiêu chuẩn vàng

• Thời gian trả kết quả: 3 tuần
• Hạn chế về độ phân giải: khơng phát hiện
được các mất đoạn/lặp đoạn < 5-10 Mb

QF-PCR
• Thời gian trả kết quả: 24-48h

• Phát hiện các bất thường số lượng NST 13,
18, 21, X, Y


Prenatal Bacs-on-Beads (BoBs)
• Thời gian trả kết quả: 24-48h
• Phát hiện các bất thường số lượng NST 13, 18, 21, X, Y
• Phát hiện các hội chứng vi mất đoạn và vi lặp đoạn liên quan đến 9 vùng:

7q11.23 (Williams-Beuren)
8q23-q24 (Langer-Giedion)
5p15.3-p15.2 (Cri du chat)

15q11-q12 (Prader-Willi)

4p16.3 (Wolf-Hirschhorn)

17p13.3 (Miller-Dieker)
17p13.3 (Miller-Dieker)


Prenatal Bacs-on-Beads (BoBs)


Mục tiêu nghiên cứu


Đối tượng nghiên cứu

Chỉ định chẩn đoán trước sinh:

- Bất thường trên siêu âm thai
- Sàng lọc huyết thanh mẹ hoặc NIPT nguy cơ cao

- Tiền sử sinh con dị tật
- Thai phụ hoặc chồng có bất thường NST...
- Tuổi mẹ cao (≥ 35)


Sơ đồ nghiên cứu


Quy trình kỹ thuật BoBs

Tỷ lệ tín hiệu huỳnh quang
mẫu/chứng
0,8 – 1,3
< 0,8

Bình thường
Mất đoạn

> 1,3

Lặp đoạn

Kết quả


Tỷ lệ thai mắc các hội chứng vi mất đoạn
Vi mất đoạn

22q11.2 (DiGeorge)
5p15.3-5p15.2 (Cri du chat)
8q23-q24 (Langer-Giedion)
17p13.3 (Miller-Dieker)
17p11.2 (Smith-Magenis)
7q11.23 (Williams-Beuren)
4p16.3 (Wolf-Hirschhorn)
10p14 (DiGeorge)
18p11.3
18p11-18q21q22
21q22.3
Tổng

n
30
8
7
4
3
3
3
1
1
1
1
62

%
0,55%
0,15%

0,13%
0,07%
0,06%
0,06%
0,06%
0,02%
0,02%
0,02%
0,02%
1,14%


Kết quả BoBs và karyotype thai HC Cri- du Chat


Tỷ lệ thai mắc các hội chứng vi lặp đoạn
Vi lặp đoạn
22q11.2
8q23-q24
17p13.3
15q11-q12
7q11.23
4p16.3
5p15.33
10p14
13q21.2
18p11.21
18q22.1
Tổng

n
14
11
10
9
9
5
3
1
1
1
1
65

%
0,26%
0,2%
0,18%
0,17%
0,17%
0,09%
0,06%
0,02%
0,02%
0,02%
0,02%
1,2%


Kết quả BoBs và karyotype thai Microduplication 4p16.3

Giá trị của tuổi mẹ để phát hiện các vi mất đoạn/vi lặp đoạn
Thai phụ tuổi ≥ 35

Thai phụ tuổi < 35

(n=1988)

(n=3454)

Thai vi mất đoạn (%)

12 (0,6%)

50 (1,4%)

0,004

Thai vi lặp đoạn (%)

24 (1,2%)

41 (1,2%)

0,95

Các dạng CNV

p

Grati (2015): sự mất cân bằng hệ gen dưới mức độ hiển vi ko phụ thuộc vào tuổi mẹ.
Larroya (2021): các CNV gây bệnh ở thai có bất thường hình thái ko liên quan
đến tuổi bố hoặc mẹ cao.
Srebniak (2017): thai phụ dưới 36 tuổi có nguy cơ mang thai mắc các bất
thường NST ở mức độ dưới hiển vi cao hơn so với hội chứng Down.


Hình ảnh siêu âm của thai mắc các hội chứng vi mất đoạn
Kết quả siêu âm thai

Thai vi mất đoạn

Siêu âm bất thường (n=2783)

45

Tứ chứng Fallot (n=104)

16

Vi mất đoạn

PPV
1/62

DiGeorge, Cri du chat

DiGeorge, Wolf-Hirschhorn,

1/7

Thông liên thất (n=188)

8

Bất thường mạch lớn (n=85)

2

DiGeorge

1/43

Nang đám rối mạch mạc (n=93)

1

Cri du chat

1/93

Cằm nhỏ

1

Cri du chat

Phù thai do tắc nghẽn thanh quản

1

Cri du chat

Giãn bể thận (n=93)

3

DiGeorge, Cri du chat

Dương vật nhỏ, lỗ tiểu lệch thấp

1

Cri du chat

Miller-Dieker, 18p11.3

1/24

1/31


Hình ảnh siêu âm của thai mắc các hội chứng vi mất đoạn
Kết quả siêu âm thai
Siêu âm bất thường (n=2783)

Thai vi mất đoạn

Vi mất đoạn

45

PPV
1/62

Thốt vị hồnh

1

Wolf-Hirschhorn

Thận đơi

1

Wolf-Hirschhorn

Khe hở mơi, hở vịm hàm (n=178)

1

21q22.3

1/178

Đa ối (n=62)

2

DiGeorge, Miller-Dieker

1/31

Ruột non tăng âm vang (n=53)

1

Langer-Giedion

1/53

Bất thường chi (n=132)

1

DiGeorge

1/132

Tăng khoảng sáng sau gáy (n=1242)

16

1/78

Siêu âm bình thường (n=2659)

17

1/156


Hình ảnh siêu âm của thai HC DiGeorge
Hình ảnh siêu âm thai

Thai DiGeorge

PPV

Tứ chứng Fallot (n=104)

15

1/7

Thông liên thất (n=148)

4

1/37

1 (gián đoạn cung ĐM chủ)

1/40

1 (hẹp ĐM phổi)

1/45

7

1/177

Giãn bể thận (n=93)

1

1/93

Bất thường chi (n=132)

1

1/132

Đa ối (n=62)

1

1/62

Thông liên thất + bất thường mạch lớn (n=40)
Bất thường mạch lớn (n=45)
Khoảng sáng sau gáy tăng
(≥ 2,5 mm) (n=1242)


Kết quả BOBs và karyotype thai HC DiGeorge

Hình ảnh bất thường siêu âm của thai HC DiGeorge

Putotto (2022): Dị tật tim bẩm sinh gặp trong 75-80% trường hợp hội chứng
DiGeorge: tứ chứng Fallot (25-40%), thông liên thất (10-50%), thông liên thất
kèm teo van động mạch phổi (10-25%), gián đoạn cung động mạch chủ (5-20%).

Nghiên cứu của chúng tôi: tứ chứng Fallot (48%), thông liên thất (16%), gián đoạn
cung động mạch chủ (3%), hẹp động mạch phổi (3%).


Hình ảnh siêu âm của thai mắc các hội chứng vi lặp đoạn
Kết quả siêu âm thai

Thai vi lặp đoạn

Vi lặp đoạn

PPV

Siêu âm bất thường (n=2783)

36

1/77

Tứ chứng Fallot (n=104)

2

8q23-q24

1/52

Thông liên thất (n=188)

2

15q11-q12, 13q21.2

1/94

Giãn não thất bên (n=137)

6

8q23-q24, 17p13.3, 7q11.23

1/23

Khe hở mơi, hở vịm hàm (n=178)

3

17p13.3, 5p15.33

1/59

Giãn bể thận (n=93)

3

8q23-q24, 7q11.23

1/31

Cằm nhỏ

1

4p16.3

Bệnh phổi tuyến nang

2

4p16.3, 22q11.2

Tắc tá tràng

1

22q11.2

Thận đôi

1

17p13.3

Bất thường chi (n=132)

1

8q23-q24

Tăng khoảng sáng sau gáy (n=1242)

15

1/83

Siêu âm bình thường (n=2659)

29

1/92

1/132


Giá trị của SLHTM để phát hiện thai vi mất đoạn/ vi lặp đoạn

Sàng lọc huyết thanh mẹ
nguy cơ cao (n=2746)

Giá trị dự báo dương tính

Thai vi mất đoạn

19

1/145

Thai vi lặp đoạn

29

1/95


Giá trị của karyotyping để phát hiện thai vi mất đoạn
Trong 62 thai vi mất đoạn, karyotyping phát hiện được 7 :
• 3 trường hợp Cri du chat có karyotype là 46,XY,del(5)(p13); 46,XY,del(5)(p14) và
46,XX,t(1;5)
• 2 trường hợp hội chứng Wolf-Hirschhorn có karyotype là 46,XX,add(4)? và
46,XX,add(4)(p14)
• 1 trường hợp mất đoạn 18p11-18q21q22 có karyotype là 46,XY,del(18)?
• 1 trường hợp mất đoạn 21q22.3 có karyotype là 46,XX,del(21)(q22).


Giá trị của karyotyping để phát hiện thai vi lặp đoạn

Trong 65 trường hợp thai vi lặp đoạn, karyotyping phát hiện được 3:
• 1 trường hợp vi lặp đoạn 22q11.2 có karyotype 46,XX,der(5)
• 1 trường hợp lặp đoạn 8q23-q24 có karyotype là 46,XX,der(14)t(8;14)(q21.2;p11.2)
• 1 trường hợp vi lặp đoạn 15q11-q12 có karyotype là 46,XY,16qh+.


KẾT LUẬN

- Sự mang thai các vi mất đoạn và vi lặp đoạn ko phụ thuộc vào tuổi mẹ cao.
- Tỷ lệ thai vi mất đoạn trong số thai có siêu âm bất thường là 1,6%; trong số thai
siêu âm bình thường là 0,6%.
- Tỷ lệ thai vi lặp đoạn trong số thai có siêu âm bất thường là 1,2%, trong số thai
siêu âm bình thường là 1,1%.
- Dị tật tim (tứ chứng Fallot, thông liên thất, thông liên thất kèm bất thường mạch

lớn, bất thường mạch lớn) có PPV cao với hội chứng DiGeorge.
- Sàng lọc HTM có giá trị PPV lần lượt là 1/145 với các HC vi mất đoạn và 1/95 với
các HC vi lặp đoạn.

- Karyotyping ko phát hiện được các mất đoạn/lặp đoạn có KT < 5-10 Mb, nên cần
phối hợp với BoBs/microarray trong CĐTS.