VAI TRÒ CỦA THUỐC ĐIỀU CHỈNH BỆNH (DMTs) TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ CỨNG RẢI RÁC

ThS. Bs Đinh Huỳnh Tố Hương
Bộ môn Thần kinh – ĐHYD TP.HCM

VN_MAV_04

VAI TRÒ CỦA THUỐC
ĐIỀU CHỈNH BỆNH (DMTs)
TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ
CỨNG RẢI RÁC


Giới thiệu
• MS là bệnh mất myelin thường gặp nhất.
• Đây là bệnh mãn tính kéo dài suốt đời, đặc trưng chủ yếu là sự
mất myelin do viêm qua trung gian miễn dịch của hệ TKTW, chủ

Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis.Neurology 2007;68(9):634-642. doi:10.1212/
01.wnl.0000250267.85698.7a

VN_MAV_04

yếu ảnh hưởng đến chất trắng.


Lịch sử của xơ cứng rãi rác

19811
First MRI scans
performed on
patients

J-M Charcot
publishes first
clinical reports of
MS (France)

1800

1900

MS recognized in
UK by W Moxon
(1873),
and in US by
E Seguin
(1878)1

18781
L Ranvier
discovers
myelin

19461

J Dawson
performs first
microscopic
examinations of
MS brains

The National

Multiple
Sclerosis Society
founded

1920

1940

19781

19931

First CAT scans
performed on
patients

First injectable
therapy
introduced

1960

19351
T Rivers
demonstrates
immune cells
produce MS-like
illness

1960s1

G Schumacher
develops first
MS guidelines.
J Kurtzke develops
scale for
determining
disability

1980

1990

20103
Oral therapies
approved

2000

19832

2000s4–6

Poser criteria
introduced

McDonald criteria
introduced and revised

2020

2010

20177
McDonald criteria
revised

1990s1
IMSGC identifies
~160 genetic variations
linked to MS

19691

1990s1,3

First clinical
trials for MS

Introduction of multiple
MS therapies

AT, computed axial tomography; IMSGC, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; MRI, magnetic resonance imaging
1. National MS Society. The history of MS. [Accessed March 2019]; 2. Poser CM et al. Ann Neurol 1983;13:227–31; 3. Kretzschmar B et al. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16:38; 4. McDonald WI et
al. Ann Neurol 2001;50:121–7; 5. Polman CH et al. Ann Neurol 2005;58:840–6; 6. Polman CH et al. Ann Neurol 2011;69:292–302; 7. Thompson AJ et al. Lancet Neurol
2018;17:162–73

VN_MAV_04

19161

18681


Dịch tể học
Ước tính tồn cầu về MS trong năm
2013 và 2015 cho thấy từ 2 đến 2,3
triệu người bị MS trên tồn thế giới

Tuổi khởi phát trung bình khoảng

Nữ chiếm 2-3 lần so với nam

Vos T, Allen C, Arora M, Barber RM, Brown A, Carter A, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic
analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388:1545–602

VN_MAV_04

30 tuổi


Các kiểu hình chính của xơ cứng rải rác
Hội chứng
lâm sàng
đơn độc
(CIS)

MS tiến triển
nguyên phát
(PPMS)

MS tái phát
thuyên giảm
(RRMS)

MS tiến triển
thứ phát
(SPMS)

VN_MAV_04

Hội chứng
hình ảnh học
đơn độc (RIS)


VN_MAV_04

Các kiểu hình của xơ cứng rãi rác


VN_MAV_04

Thang đo tình
trạng khuyết
tật mở rộng
(EDSS) được
coi là thước
đo khuyết tật
tiêu chuẩn
trong các thử

nghiệm lâm
sàng xơ cứng
rãi rác


VN_MAV_04

Bệnh sử tự nhiên của xơ cứng rãi rác theo tuổi


Điều trị xơ cứng rãi rác như thế nào?
Điều trị
đợt cấp

Duy trì /
cải thiện
chức
năng

Làm
chậm sự
tiến triển
của
bệnh

Kiểm
sốt các
triệu
chứng

VN_MAV_04

Nâng
cao chất
lượng
cuộc
sống


VN_MAV_04

Hiệu quả của DMTs (Disease Modifying
Therapies) đối với xơ cứng rãi rác


CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
Hai chiến lược phổ biến trong thực hành để điều trị MS tái phát là phương pháp tiếp
cận leo thang và phương pháp tiếp cận chuyên sâu và hiệu quả cao sớm.

Phương pháp leo thang bao gồm việc bắt đầu điều trị miễn dịch sau khi chẩn đốn
RRMS hoặc CIS có nguy cơ cao mắc RRMS tiếp theo với lựa chọn điều trị ban đầu

Một phân tích tổng hợp năm 2017 gồm 38 thử nghiệm lâm sàng về DMTs cho thấy
rằng độ tuổi sớm hơn tại thời điểm bắt đầu điều trị có thể dự đốn đáp ứng điều trị
tốt hơn, điều này có thể được hiểu là ủng hộ cách tiếp cận hiệu quả cao sớm.
Ontaneda D, Tallantyre E, Kalincik T, Planchon SM, Evangelou N. Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis. Lancet Neurol 2019;18(10): 973-980. doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6
Weideman AM, Tapia-Maltos MA, Johnson K, Greenwood M, Bielekova B. Meta-analysis of the Age-Dependent Efficacy of Multiple Sclerosis Treatments. Front Neurol 2017;8:577. doi: 10.3389/fneur.2017.00577

VN_MAV_04

trong số các thuốc có hiệu quả từ vừa phải đến trung bình.


2012
Teriflunomide

2010
Fingolimod
(DMT đường uống đầu tiên)

1993
Interferon
beta-1b
2001
Alemtuzumab
(kháng thể đơn dòng
giết tế bào kháng
CD52

2019
Cladribine là thuốc độc tế
bào đường uống

•
•
2013
Dimethyl fumarate

Ocrelizumab (2017) và
ofatumumab (2020)

Kháng thể đơn dòng
giết tế bào kháng
CD20

VN_MAV_04

1996
Glatiramer
acetate

2004
Natalizumab


VN_MAV_04


VN_MAV_04


VN_MAV_04


VN_MAV_04


VN_MAV_04


Cladribine là một chất tương tự của

deoxyadenosine
Adenine

N

N

N

N
HO

NH2

O

N

N

Cl
HO

N

N
O

Riboxom

OH
Deoxyadenosine1

18

OH
2-chlorodeoxyadenosine
(cladribine)1

Cladribine (2-CdATP) khác với
deoxyadenosine bởi sự thay
thế hydro2–4 thành clo
Sự thay thế clo này bảo vệ
cladribine khỏi bị phân hủy bởi
ADA, làm tăng thời gian cư trú
nội bào của cladribine4,5.
Tích lũy cladribine hoạt hóa
trong tế bào lympho dẫn đến
quá trình chết theo chương
trình 3,5

2-CdATP, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate; ADA, adenosine deaminase
1. Sigal DS et al. Blood 2010;116:2884–96; 2. Carson DA et al. Proc Natl Acad Sci USA
1980;77:6865–9; 3. Beutler E. Lancet 1992;340:952–6;
®

VN_MAV_04

NH2

CLARITY

Thiết kế nghiên cứu CLARITY1,2
CLARITY
Year 1

Year 2

Kết cục chính2
Tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR)
năm 2

MRI:

Giả dược
n=437

Kết cục phụ2
• Tỷ lệ bệnh nhân khơng tái phát

Cladribine
3.5 mg/kg
n=433

Cladribine
5.25 mg/kg
n=456

• Thời gian tiến triển khuyết tật được

xác nhận trong 3 tháng
• Tổn thương T1 Gd+ trung bình ở
năm thứ 2
• Tổn thương T2 trung bình ở năm thứ
2
• Tổn thương CUA trung bình ở năm
thứ 2

Figure adapted from Comi G et al. Ther Adv Neurol Disord (11)
pp. 1756285617753365, copyright © The Authors 2018.
Reprinted by permission of SAGE Publications, Ltd.

ARR, annualized relapse rate; CUA, combined unique active; Gd+, gadolinium-enhancing

1. Comi G et al. Ther Adv Neurol Disord 2018;11:1756285617753365; 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–26; 3. MAVENCLAD® EU SmPC, December 2021 [Section 4.2]

VN_MAV_04

1326 bệnh nhân
được phân bố
ngẫu nhiên


CLARITY

Giảm có ý nghĩa tỉ lệ tái phát trong 2 năm quan sát so với nhóm
chứng
ARR

Relapse-free

Primary endpoint

Secondary endpoint

58%

OR=2.53

relative reduction

0.33

(0.29–0.38)

0.2

0.14

0.1

p<0.001

100

80

60

79.7%

60.9%

40

(0.12–0.17)

20
0

Placebo
(n=437)

0

Cladribine Tablets
3.5 mg/kg
(n=433)

Lược đồ được vẽ dựa trên số liệu từ Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–26
ARR, annualized relapse rate; CI, confidence interval; OR, odds ratio
Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–26
20

Placebo
(n=437)

Cladribine Tablets
3.5 mg/kg
(n=433)

VN_MAV_04

0.3

p<0.001

Patients relapse-free (%)

ARR (95% CI)

0.4

95% CI 1.87–3.43


CLARITY

Cladribine giảm ARR và sang thương Gd+ trên T1 so với giả dược
vào tuần 24
Việc giảm trung vị số lượng tổn thương Gd+ trên T1, T2
hoạt động và CUA đã rõ ràng ở tuần 24 và được duy trì
đến 96 tuần2

Trung vị tỷ lệ tái phát hàng năm trong CLARITY (phân tích hậu
định)a

ARR

0.8

RR=0.41
95% CI 0.27–0.61
p<0.0001

0.6
0.4

0.44

0.38

0.2
0.0

RR=0.46
95% CI 0.34–0.61
p<0.0001

RR=0.42
95% CI 0.34–0.53
p<0.0001

0.35

0.18

0.17

0.15

Week 24

Week 48

Week 96
Giả dược (n=437)

Mean (SD) number of T1 Gd+
lesions

1.0

Trung vị tổn thương T1 Gd+
(phân tích thăm dị)a
2.0

1.5

1.0

0.97
(±2.49)

0.5

0.69
(±1.67)
0.07
(±0.33)

0.11
(±0.51)

0.0

Week 24

Week 48

Cladribine 3.5 mg/kg (n=433)
Adapted by permission from Springer Nature. J Neurol, MRI outcomes with cladribine for
multiple sclerosis in the CLARITY study, Comi G et al, copyright © 2013

aAs

these data were evaluated post hoc or were exploratory, no conclusions can be

VN_MAV_04

Bệnh nhân dùng cladribine 3,5 mg/kg đã giảm
đáng kể nguy cơ tái phát ở tuần 24 so với giả dược1


CLARITY

Giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid và nhập viện do tái phát
so với giả dược (post hoc analyses)
BN dùng corticosteroid
để điều trị tái phát1

Nguy cơ tái phát
với cladribine2

OR=0.34
p<0.001

Bệnh nhân (%)

50

40

Nguy cơ
chung

46%

Tái phát
dẫn tới
điều trị
corticosteroid

30

23%

20

10

0

Giả dược
(n=437)

Tái phát
dẫn tới
nhập viện

Cladribine
3.5 mg/kg (n=433)

aQualifying

relapses as defined by Kurtzke Functional Score status and specified clinical parameters
CI, confidence interval; OR, odds ratio; RR, relative risk; RRMS, relapsing–remitting MS
1. Ali S et al. Clin Drug Investig 2012;32:15–27; 2. Schippling S et al. ECTRIMS 2018 [P549]

22

58%

giảm nguy cơ

(RR=0.42)
95% CI 0.34–0.53
p<0.0001

85/433
bệnh nhân

tái phát

59%

giảm nguy cơ

(RR=0.41)
95% CI 0.32–0.53
p<0.0001

59%

giảm nguy cơ

(RR=0.41)
95% CI 0.29–0.57
p<0.0001

VN_MAV_04

95% CI 0.26–0.46


CLARITY

Giả dược (n=437)

25

Cladribine 3.5 mg/kg (n=433)

Cladribine 5.25 mg/kg (n=456)

20

Cladribine 3.5 mg/kg
15

• HR vs Giả dược: 0.67
95% CI 0.48–0.93, p=0.02

10

• Bách phân vị 10 về tiến triển thương
tật trong 3 tháng kéo dài ~3 tháng vs
Giả dược

5

0
0

12

24

36

48

60

72

84

96

Time (weeks)
From N Engl J Med, Giovannoni G et al, A Giả dược-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis, 362,
416–26, Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society

5.25 mg/kg is not an approved dose. The recommended cumulative dose of cladribine is 3.5
mg/kg body weight over 2 years. No further treatment is required in Years 3 and 42
Intention-to-treat population
aAnalysis for EDSS progression included the pre-rescue data and imputed data from the time of rescue onward, according to prespecified methods in the statistical analysis plan
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
1. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–26; 2. MAVENCLAD® EU SmPC, December 2021 [Section 4.2]
23

VN_MAV_04

Bệnh nhân with 3-month confirmed
EDSS progression (%)

Giảm 33% nguy cơ tiến triển EDSS trong 3 tháng sau 2 năm với
cladribine so với giả dược (Kết cục phụ)a,1


KẾT LUẬN
• Việc điều trị MS địi hỏi sự hướng dẫn của một danh mục lớn các nhóm và tác nhân

DMT, đa dạng về đường dùng, hiệu quả, khả năng dung nạp và hồ sơ an tồn.
• Nên theo dõi cẩn thận hiệu quả lâm sàng và hình ảnh học đối với các phương pháp
tiếp cận hiệu quả cao sớm hoặc leo thang, đồng thời chuyển đổi nhóm DMT do hiệu
quả không đầy đủ, không khả năng dung nạp hoặc các lo ngại về an tồn sau một
• Điều trị trong tương lai có khả năng mở rộng những lựa chọn này hơn nữa, với hy
vọng tiến tới việc kiểm sốt MS hồn tồn hơn, một căn bệnh thần kinh tàn phế
thường gặp nhất ở người trẻ và trung niên.

VN_MAV_04

đợt điều trị đầy đủ.


VN_MAV_04