VAI TRÒ CỦA SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ ÁC TÍNH TẾ BÀO LYMPHO B

VAI TRỊ CỦA SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU
TRỊ BỆNH LÝ ÁC TÍNH TẾ BÀO LYMPHO B

PGS. TS. BS. Phan Thị Xinh
Bộ Môn Huyết học, Khoa Y,
Đại Học Y Dược TP HCM
TP. HCM, 16 tháng 09 năm 2023
Được hỗ trợ bởi AstraZeneca vì mục đích cập nhật và giáo dục y khoa


MỤC TIÊU
1. Mô tả được sinh bệnh học phân tử của rối loạn tế bào B.
2. Áp dụng được các bất thường phân tử trong chẩn đoán, tiên
lượng và điều trị một số rối loạn tế bào B.


NỘI DUNG
1. Sinh bệnh học phân tử của rối loạn TB B
2. Bạch cầu mạn dòng lympho/SLL
3. Mantle cell lymphoma
4. Lymphoma TB B lớn lan tỏa
5. High grade B cell lymphoma
6. Burkit lymphoma – Folicular lymphoma


NỘI DUNG
1. Sinh bệnh học phân tử của rối loạn TB B
2. Bạch cầu mạn dòng lympho/SLL
3. Mantle cell lymphoma
4. Lymphoma TB B lớn lan tỏa
5. High grade B cell lymphoma

6. Burkit lymphoma – Folicular lymphoma


Chiếm khoảng 85% Non-Hodgkin lymphoma


Các giai đoạn
phát triển
của tế bào
lympho B

Thể bệnh
tương ứng

2016 WHO Classification of Tumours


QUÁ TRÌNH PHÁT TRIỂN
TẾ BÀO LYMPHO B TRONG TỦY XƯƠNG

Janeway’s Immunobiology 9th edition


CẤU TRÚC CỦA CÁC GEN IG
Gen mã hóa
chuỗi nặng: IgH
Gen mã hóa
chuỗi nhẹ:
κ  IgK
λ  IgL

Peter Parham. The Immune System 4th edition. 2015
Abul K. Abbas. Basic Immunology – Functions and Disorders of the Immune System. 2019


CẤU TRÚC CỦA CÁC GEN IG
Gen IgH bao gồm nhiều đoạn V, D,
J, C.
Gen IgK, IgL gồm các đoạn V, J, C.
• V = variable; D = diversity; J = joining;
• C = constant; L = leader peptide.


TÁI SẮP XẾP CỦA CÁC GEN IG


SOMATIC HYPERMUTATION (SHM)
Tăng đột biến sinh dưỡng
Là quá trình TB B tạo ra các đột biến ngẫu nhiên mã hóa nên thụ thể của chúng
(vùng variant).
Bản chất: Tạo đột biến điểm, mất đoạn nhỏ, hoặc thêm đoạn.
Chỉ xảy ra ở tế bào sinh dưỡng (somatic) mà không xảy ra ở tế bào mầm.
Kết quả: Tạo ra quần thể tế bào B đa dạng.
Mục đích:
Tăng sự đa dạng sự đa dạng của kháng thể
Tăng ái lực và đặc hiệu với kháng nguyên.
Janeway’s Immunobiology 9th edition


SOMATIC HYPERMUTATION (SHM)
Có sự tham gia của nhiều enzyme khác nhau,

nhưng quan trọng nhất là AID (Activationinduced cytidine deaminase)
Gây biến đổi C  U
Bắt cặp lỗi G-U
Kích hoạt cơ chế sửa chữa DNA
Thay đổi trình tự Nucleotide so với ban đầu.

Janeway’s Immunobiology 9th edition


SOMATIC HYPERMUTATION (SHM)
Trong SHM, AID chỉ tác động lên vùng variant, vì:
Gen quy định vùng variant có trình tự DNA đặc biệt
(hotspot motifs / WRCY motifs) gồm các cặp CG.
Biến đổi ngoại gen: acetyl hóa hoặc methyl hóa histone
đánh dấu vùng variant làm mục tiêu của AID.

Janeway’s Immunobiology 9th edition


CLASS SWITCHING (CS)

Janeway’s Immunobiology 9th edition


CLASS SWITCHING (CS)
Chuyển lớp kháng thể, gọi là isotype switching
Mục đích:
Chuyển thành các lớp kháng thể khác có chức năng đặc hiệu lên các
loại vi sinh vật gây bệnh khác nhau (virus, vi khuẩn, ký sinh trùng, …)
Các enzyme chính: AID, DNA glycosylase (UNG), tác động lên vùng

chuyển đổi (switch region) của chuỗi nặng.
AID: Biến CU
UNG: loại bỏ U
Janeway’s Immunobiology 9th edition


CÁC BIẾN ĐỔI TB B CÓ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH
Tái sắp xếp VDJ / VJ
Somatic hypermutation
Class switching
Nguy cơ xuất hiện đột biến gây bệnh, nguy cơ gãy mạch
đôi DNA (Double-strand break), thuận lợi cho chuyển vị NST.
Khác:
Thay đổi các tín hiệu điều hịa trung tâm mầm.
Thúc đẩy q trình tăng sinh.


CÁC BIẾN ĐỔI TB B CÓ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH
Chuyển vị NST cân bằng: thường liên quan mạnh với thể bệnh tương ứng.
t(11;14) trong Mantle cell lymphoma, t(8;14) trong Burkit lymphoma
 Thường liên quan đến vị trí Ig, điểm gãy nằm trong vùng chuyển đổi hoặc vùng đích của
SHM.
 Chủ yếu gây rối loạn biểu hiện gen đích, rất ít khi tạo tổ hợp gen

Chuyển vị NST không cân bằng
Đột biến sinh dưỡng: được xem là driver mutation  Có các đột biến khác
xuất hiện sau đó.
Biến đổi ngoại gen
Uptodate 2023

NỘI DUNG
1. Sinh bệnh học phân tử của rối loạn TB B
2. Bạch cầu mạn dòng lympho/SLL
3. Mantle cell lymphoma
4. Lymphoma TB B lớn lan tỏa
5. High grade B cell lymphoma
6. Burkit lymphoma – Folicular lymphoma


SỰ TÍCH TỤ ĐỘT BIẾN TRONG CLL

Francesc B. (2019). Nature. 16: 684–701

19


CÁC DẤU ẤN TIÊN LƯỢNG VÀ XÉT NGHIỆM

NCCN Ver2.2023