Nhu cầu chưa được đáp ứng trong điều trị đa hồng cầu

Nhu cầu chưa được đáp ứng
trong điều trị đa hồng cầu
PGS.TS.BS HUỲNH NGHĨA
BỘ MÔN HUYẾT HỌC, KHOA Y, ĐẠI HỌC Y DƯỢC

VN2307312551

Bài trình bày được chuẩn bị với sự hỗ trợ của Novartis.
Tài liệu tham khảo sẽ được báo cáo viên cung cấp khi có yêu cầu.

1


NỘI DUNG
1

Gánh nặng bệnh tật của bệnh nhân đa hồng cầu

2

Can thiệp sớm rất quan trọng để ngăn ngừa kết cục xấu của bệnh PV mất kiểm soát

3

Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân điều trị với HU phát triển đề kháng / không dung nạp

4

Nhiều bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị HU mặc dù bệnh không được kiểm sốt

5

Bệnh nhân khơng dung nạp/kháng HU có nguy cơ kết cục xấu

6

Chuyển bệnh nhân kháng HU/không dung nạp sang ruxolitinib sớm hơn có thể cải thiện kết
cục

7

Tóm tắt

HU, hydroxyurea; PV, polycythemia vera.

VN2307312551

2


Gánh nặng bệnh tật
 Bệnh đa hồng cầu nguyên phát (PV) là một bệnh tăng sinh tủy đột
biến JAK2 được đặc trưng bởi tăng hồng cầu vơ tính; các đặc điểm khác
bao gồm tăng bạch cầu, tăng tiểu cầu, lách to, ngứa, các triệu chứng
toàn thân, rối loạn vi tuần hoàn và tăng nguy cơ huyết khối và tiến triển
thành bệnh xơ tủy (sau PV MF) hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính
(AML).

3

Bệnh nhân PV có thể có rất nhiều loại triệu chứng
Triệu chứng liên quan
cytokine
• Mệt mỏi
• Ngứa
• Đau cơ
• Đổ mồ hơi đêm
• Đổ mồ hơi khi tỉnh

Triệu chứng liên quan đến
tăng độ nhớt của máu
• Nhức đầu
• Vấn đề tập trung

Triệu chứng liên quan lách
to
• No sớm/no
• Khó chịu ở bụng

• Chóng mặt
• Đỏ da
• Vấn đề về thị lực
• Ù tai
• Tê/ngứa ran ở bàn
tay/bàn chân

Vannucchi A, et al. N Engl J Med. 2015;372:426-435.
PV, polycythemia vera.

4

Tỷ lệ bệnh tật và tử vong tăng đáng kể ở bệnh nhân
PV
Triệu chứng thực thể

Biến chứng mạch
máu nhỏ

Mệt mỏi

Đỏ và đau đầu chi

Viêm ngứa

Nhức đầu

Đổ mồ hơi đêm

Chóng mặt

Đau xương

Rối loạn thị giác

Giảm cân

Dị cảm

Sốt

Cơn thiếu máu não
thoáng qua (TIA)

Biến chứng mạch
máu lớn
Biến cố huyết khối động
mạch:
• Nhồi máu cơ tim
• Đau thắt ngực khơng ổn
định
• Đột quỵ
• Tắc động mạch ngoại
biên
Biến cố huyết khối tĩnh
mạch:
• Huyết khối tĩnh mạch
sâu
• Thuyên tắc phổi
• Huyết khối tĩnh mạch
trong ổ bụng
• Huyết khối tĩnh mạch
não

Biến chứng lâu dài
Ung thư thứ phát
Lách to
Gan to
Tiến triển thành MF
Tiến tiển thành MDS

Tiến triển thành AML

1. Michiels JJ. Semin Thromb Hemost. 1997;23(5):441-454. 2. Tefferi A, et al. Leukemia. 2013;27(9):1874-1881. 3. Geyer HL, et al. Blood. 2014;123(24):3803-3810. 4. Finazzi G, et al. Blood.
2005;105(7):2664-2670. 5. Passamonti F, et al. Leukemia. 2010;24(9):1574-1579. AML, acute myeloid leukemia; MDS, myelodysplastic syndrome; MF, myelofibrosis; PV, polycythemia vera.

5


Mệt mỏi là triệu chứng được báo cáo phổ biến nhất
Tỷ lệ các triệu chứng trong PV (N = 145) 1 *
Mệt mỏi
Mất ngủ
Tê
Ngứa
Tâm trạng buồn
Cảm giác no sớm
Vấn đề tập trung
Ít vận động
Đổ mồ hơi đêm
Vấn đề tình dục
Chứng nhức đầu
Chóng mặt
Khó chịu ở bụng
Đau xương
Ho
Đau bụng
0%

91.7%
68.1%

66.2%
65.0%
65.0%
62.1%
61.2%
57.9%
57.4%
56.8%
52.2%
52.1%
49.3%
47.5%
45.7%
43.0%
20%

40%

60%

Các triệu
chứng
khác >
40% trong
tiến triển
bệnh PV

80%

100%

• Các triệu chứng tương tự như các triệu chứng được báo cáo bởi bệnh nhân MF2
• Bệnh nhân PV mệt mỏi hơn đáng kể2,3 và mất ngủ3 so với dân số nói chung
1. Scherber R, et al. Blood. 2011;118:401-8. 2. Mesa RA, et al. Cancer. 2007;109(1):68-76. 3. Abelsson J, et al. Leuk Lymphoma.
2013;54(10):2226-30. MF, myelofibrosis; PV, polycythemia vera. *Symptoms shown if occurring in >40% patients.

6


Các triệu chứng bệnh PV làm giảm CLCS của bệnh nhân
• Phần lớn bệnh nhân PV báo cáo CLCS bị giảm và bị tác động trên nhiều khía cạnh khác nhau
Tác động của triệu chứng MPN đối với CLCS
bệnh nhân PV
(N = 181)

Xếp hạng tác động của bệnh đối với CLCS
(N = 699)

"Các triệu chứng làm giảm chất lượng cuộc sống
condition has caused financial hardship for me
Tình trạng của tơi đã gâyMy
khó
khăn tài chính cho tơi
của tơi"
often feel
worse than
my physician
is aware of
Tơi thường cảm thấy tồi tệ Ihơn
những

gì bs
nhận thấy
Hồn tồn khơng
đồng ý; 14.00%
Đồng ý mạnh mẽ;
27.00%

Có phần khơng
đồng ý; 14.00%

Tơi đã cảm thấy chán nản

I have felt depressed

has caused
hardship
me
Tình trạng của tơi đã gâyMyracondition
khó khăn
về physical
thể chất
chofortơi
Myra
condition
has caused
hardship
me
Tình trạng của tơi đã gây
khó khăn
vềemotional

cảm xúc
chofortơi

Tơi cảm thấy lo lắng hoặcI lo
lắng
về tình
trạng
của
have
felt anxious
or worried
about
mymình
condition
Tơi lo lắng rằng tình trạng của tơiI worry
sẽ trở
nên
tồi tệwill
hơn
that my
condition
get worse
Tơi hài lịng với cách tơi đối
phó với
củawith
mình
I am satisfied
withbệnh
how I amtật
coping

my illness
0%
Có phần đồng ý;
45.00%

Harrison CN, et al. Ann Hematol. 2017;96:1653-65.
MPN, myeloproliferative neoplasm; PV, polycythemia vera; QoL, quality of life..

Thường xuyên

Đôi khi

25%

50%

75%

100%

Không bao giờ

7


Tuổi và tiền sử huyết khối được xem là yếu tố nguy cơ
chính trong PV
• Tuổi tác và huyết khối trước đó đã được chứng minh là những yếu tố dự báo chính của các biến
chứng mạch máu1
• Hướng dẫn ELN phân loại bệnh nhân mắc PV theo nguy cơ huyết khối1

Loại

Đặc trưng

Nguy cơ thấp1,2

Tuổi <60 tuổi và khơng có tiền sử huyết khối

Nguy cơ cao1,2

Tuổi ≥60 tuổi hoặc tiền sử huyết khối

Nguy cơ trung
bình2

• Bằng chứng cho rằng số lượng bạch cầu có liên quan đến sự hình thành huyết khối
• Nhóm nguy cơ trung bình bao gồm những bệnh nhân trẻ tuổi có các yếu tố nguy cơ tim
mạch hoặc tăng bạch cầu đồng thời trong trường hợp khơng có huyết khối trước đó

1. Barbui T, et al. J Clin Oncol. 2011;29:761-70.
2. Barbui T, et al. Leukemia. 2018;32(5):1057-69.
CV, cardiovascular; ELN, European LeukemiaNet; PV, polycythemia vera.

8


Trên lâm sàng, bệnh nhân thường có nguy cơ cao khi
chẩn đốn
• Bệnh nhân thường >60 tuổi khi chẩn đốn1-8 và có tiền sử bị huyết khối thuyên tắc (TEs)6-8
REVEAL: Phân nhóm nguy cơ khi chẩn đốn (N = 2510)1

Thấp; 38.64%
Chỉ ≥60 tuổi;
47.85%

Nguy cơ cao,
61.4%

Thiếu; 0.50%
Tuổi ≥60 tuổi + TE;
7.31%

Chỉ TE; 5.71%

1. Stein B, et al. Blood. 2020;136(Supplement 1):36–37. Oral presentation at the American Society of Hematology (ASH) annual meeting 2020. 2. Tefferi A,
et al. Leukemia. 2013;27:1874-81.3. Szuber N, et al. Mayo Clin Proc. 2019 Apr;94(4):599-610. 4. Alvarez-Larrán A, et al. Br J Haematol. 2016;172(5):78693. 5. Khanal N, et al. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):129-33. 6. Jentsch-Ullrich K, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2016;142(9):2041-9. 7. Chen F, et al. Oral
presentation BSH2021-OR-027 at British Society for Haematology (BSH) Annual Scientific Meeting 2021. 8. Pemmaraju N, et al. Blood.
2020;136(Supplement 1):9–10. Poster 3458 at the American Society of Hematology (ASH) annual meeting 2020.
PV, polycythemia vera; TE, thromboembolic event.

9


PV nguy cơ cao - có tỷ lệ tử vong ước tính 14% sau 4 năm
REVEAL: OS theo phân loại nguy cơ khi vào NC
• 2510 bệnh nhân PV được điều trị tại 227 thực hành cộng đồng và học thuật tại Hoa Kỳ
1.0

Xác suất

0.8
Xác suất sống sót (95% CI)

0.6

0.4

n

Sự kiện
n (%)

Bị kiểm
duyệt,
n (%)

Nguy cơ thấp

569

16
(2.8)

553
(97.2)

0.99
(0.98-1.00)

0.98

(0.96-0.99)

0.97
(0.95-0.98)

0.97
(0.95-0.98)

Nguy cơ cao

1941

228
(11.7)

1713
(88.3)

0.98
(0.97-0.98)

0.94
(0.93-0.95)

0.90
(0.89-0.92)

0.86
(0.85-0.88)

Chỉ theo tuổi
tác

1441

160
(11.1)

1281
(88.9)

0.98
(0.97-0.99)

0.95
(0.93-0.96)

0.91
(0.89-0.93)

0.87
(0.85-0.89)

Chỉ có TE

126

7
(5.6)

119
(94.4)

0.99
(0.94-1.00)

0.97
(0.91-0.99)

0.97
(0.91-0.99)

0.94
(0.88-0.97)

Theo độ tuổi
và TE

374

61
(16.3)

313
(83.7)

0.96
(0.94-0.98)

0.90

(0.87-0.93)

0.85
(0.80-0.88)

0.82
(0.77-0.86)

0.2

0.0
0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Bệnh nhân có nguy cơ, n
569
557
1936
1882
1436
1400
126
125

374
357

538
1806
1348
119
339

507
1694
1267
114
313

480
1623
1217
113
293

1 năm

2 Năm

3 Năm

4 Năm

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

429
1453
1093
101
259

306
1106
849
71
186

174
604
455
43
106

41

137
103
11
23

0
0
0
0
0

Tuổi
452
1538
1155
108
275

Stein B, et al. Blood. 2020;136(Supplement 1):36-37. Paper presented at the American Society of Hematology (ASH) annual meeting
2020. Chart reproduced with permission from Incyte Corporation. 61.4% (1540/2510) patients classified as high risk at enrolment
based on age ≥60 years and history of thrombotic events. OS, overall survival; PV, polycythemia vera; TE, thromboembolic event.

10


Can thiệp sớm rất quan trọng để ngăn
ngừa kết cục xấu của PV khơng được
kiểm sốt

11

HCT khơng được kiểm sốt có liên quan đến tăng
nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong
Trong CYTO-PV:

4
lần
2,7
lần

• Nguy cơ tử vong do biến cố tim mạch hoặc huyết
khối nặng cao gấp 4 lần ở bệnh nhân có Hct cao
(45-50% so với <45%)
HR 3,91 (KTC 95% 1,45–10,53); P = 0,004, test log-rank

• Nguy cơ tử vong do biến cố tim mạch cao gấp 2,7
lần ở bệnh nhân có Hct cao
(45-50% so với <45%)
HR 2,69 (KTC 95% 1,19–6,12); P = 0,01, test log-rank

Marchioli R, et al. N Engl J Med. 2013;368:22-33.
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HCT, hematocrit; HR, hazard ratio; PV, polycythemia vera; TE, thromboembolic event; VHA,
Veterans Health Administration.

13


Những nguy cơ khi HCT cao được quan sát thấy trong
NC CYTO-PV, được xác nhận trong dữ liệu đời thực

Bệnh nhân có huyết khối thuyên
tắc trong giai đoạn theo dõi, %

Biến cố huyết khối thuyên tắc ở bệnh nhân PV theo
mức Hct và yếu tố chỉ điểm huyết khối thuyên tắc
(VHA medical records)
TE HR† (95% CI), 1.95 (1.46-2.61)
P<0.0001

100
TE HR* (95% CI), 1.61 (1.03-2.51)
P=0.036

75

76.9
62.9

54.2
50

44.1

55.6

40.3

25

0
Total

Hct <45%

Hct ≥45%

Total

Hct <45%

Hct ≥45%

(n = 213)

(n = 154)

(n = 59)

(n = 342)

(n = 225)

(n = 117)

Không yếu tố chỉ điểm huyết khối thuyên tắc và
mức Hct hằng định

Có hoặc khơng có yếu tố chỉ điểm huyết khối
thun tắc và mức Hct hằng định

Parasuraman S, et al. Ann Hematol. 2019;98(11):2533-9. Consistent Hct = patients whose observed Hct levels were consistently within strict
boundaries, always either <45% or ≥45% during the follow-up period. *HR calculation based on patients with ≥1 Hct value before first TE (n=208).
†HR calculation based on patients with ≥1 Hct value before first TE (n=322). CI, confidence interval; CV, cardiovascular; Hct, hematocrit; HR, hazard
ratio; PV, polycythemia vera; TE, thromboembolic event; VHA, Veterans Health Administration.

14


Nhiều bác sĩ chọn theo dõi thận trọng cho bệnh nhân
mới được chẩn đoán
Các bác sĩ lựa chọn theo dõi thận trọng khi chẩn
đoán (International LANDMARK)1

% bác sĩ chọn theo dõi thận trọng
cho >25% bệnh nhân của họ (N = 219)

47%

23% bệnh nhân được quản lý bằng việc theo dõi
thận trọng có gánh nặng triệu chứng từ trung
bình đến cao

Quan điểm của bác sĩ và bệnh nhân về các triệu
chứng PV khi chẩn đoán (US LANDMARK)2

% trung vị bệnh nhân mới được
chẩn đốn có triệu chứng được
báo cáo bởi bác sĩ (N = 250)

% bệnh nhân báo cáo gặp các triệu
chứng (N = 380)

60%

89%

• Sự khác biệt giữa quan điểm của bệnh nhân và bác sĩ về gánh nặng triệu chứng khi chẩn đốn
có thể giải thích sự chậm trễ trong việc bắt đầu điều trị
1. Harrison CN et al. Ann Hematol. 2017;96(10):1653-1665 .
2. Mesa RA et al. Cancer. 2017;123(3):449-458.
PV, polycythemia vera.

15


ELN khuyến cáo điều trị PV dựa trên phân loại nguy
cơ
Nhóm
Nguy cơ
thấp
Nguy cơ cao

Đặc điểm1,2
Tuổi <60 tuổi và khơng có tiền sử huyết khối
Tuổi ≥60 tuổi hoặc tiền sử huyết khối

Điều trị trích máu với
axit salicylic liều thấp
hàng ngày cho tất

cả1,2

Chỉ định ELN cho điều trị giảm tế bào2
• PV nguy cơ cao, và kèm các tình huống sau:
–
–
–
–
–

Dung nạp kém đối với trích máu hoặc cần trích máu thường xuyên
Lách to có triệu chứng hoặc tiến triển
Các triệu chứng nghiêm trọng liên quan đến bệnh
Số lượng tiểu cầu >1.500 x 109/L (nguy cơ chảy máu)
Số lượng bạch cầu >15 × 109/L

1. Barbui T, et al. J Clin Oncol. 2011;29:761-70.
2. Barbui T, et al. Leukemia. 2018;32(5):1057-69.
ELN, European LeukemiaNet; HU, hydroxyurea; PV, polycythemia vera; rIFNα, recombinant interferon alpha.

Điều trị Bước 1 Giảm tế bào bằng HU
hoặc rIFNα ở mọi lứa
tuổi2

16


17

HU là liệu pháp giảm tế bào điều trị bước 1 phổ biến
nhất trong điều trị PV
Lựa chọn điều
trị Bước 1

Lựa chọn điều
trị Bước 2

• HU, liệu pháp phổ biến nhất1,2
• IFN, đặc biệt là đối với những bệnh nhân trẻ tuổi cần điều trị lâu dài2,3

• HU thay thế cho IFN2
• IFN cho bệnh nhân khơng dung nạp hoặc kháng HU2
• Ruxolitinib cho bệnh nhân khơng dung nạp hoặc kháng HU2
• Busulphan cho bệnh nhân rất cao tuổi2

1. Griesshammer M et al. Ann Hematol. 2019;98(5):1071-1082.
2. Barbui T, et al. Leukemia. 2018;32(5):1057-69.
3. NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myeloproliferative Neoplasms V1.2020. Accessed March 10, 2021.
ELN, European LeukemiaNet; HU, hydroxyurea; IFN, interferon; NCCN, National Comprehensive Cancer Network;. PV, polycythemia
vera.

18


Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân được điều trị
bằng HU bị đề kháng / không dung nạp

19

Khơng dung nạp / đề kháng

Tiêu chí đồng thuận ELN về đề kháng và không dung
nạp HU trong điều trị PV
•

Nhu cầu trích máu (Hct < 45%)

•

Số PLT > 400 x 109 / L và số lượng bạch
cầu > 10 x 109 / L

•

Khơng giảm 50% lách

•

Khơng giảm các triệu chứng lách

• Giảm tế bào (bất kỳ)
– ANC < 1.0 x 109 / L
– Hb < 109 / L

Sau >3 tháng ở MTD hoặc 2 g/ngày*

Ở liều thấp nhất để đạt được PR hoặc
CR theo tiêu chí ELN

– Số PLT < 100 x 109 / L

•
•
•
•

Độc tính đường tiêu hóa

Ở bất kỳ liều nào

Sốt
Độc tính niêm mạc da
Ung thư da

1. Barosi G et al. Leukemia. 2007;21(2):277-80.
2. Barosi G, et al. Br J Haematol. 2010;148:961-3.
*Modified ELN criteria use MTD, minimum dose of 2 g of HU per day in the original ELN criteria. ANC, absolute neutrophil count; CR,
complete response; ELN, European LeukemiaNet; GI, gastrointestinal; Hb, hemoglobin; MTD, maximum tolerated dose; PHL,
phlebotomy; PLT, platelet; PR, partial response; WBC, white blood cell.

20


Khuyến cáo về điều trị bước 2 bằng thuốc diệt tế bào
ở bệnh nhân đa hồng cầu theo ELN 2021
Thay đổi từ HU sang Ruxolitinib hoặc IFN nếu đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chí
sau:
• Khơng dung nạp HU do độc tính khơng huyết học độ 3-4 hoặc độ 2 kéo dài ở bất kỳ liều

nào (ví dụ: biểu hiện niêm mạc, triệu chứng đường tiêu hóa, sốt hoặc viêm phổi)
• Khơng dung nạp HU do độc tính huyết học, bao gồm hemoglobin <100 g/L, tiểu cầu
<100 × 10⁹ tế bào/L, hoặc bạch cầu trung tính <1 × 10⁹ tế bào/L tế bào/L, hoặc bạch cầu trung tính <1 × 10⁹ tế bào/L, hoặc bạch cầu trung tính <1 ì 10 t bo/L t bo/L
ã Phỏt trin ung thư da khơng phải khối u ác tính
• Phát triển các biến cố mạch máu: chảy máu liên quan đến lâm sàng, huyết khối tĩnh
mạch hoặc huyết khối động mạch

1. Marchetti, Monia, et al. "Appropriate management of polycythaemia vera with cytoreductive drug therapy: European LeukemiaNet
2021 recommendations." The Lancet Haematology 9.4 (2022): e301-e311.

21