đặc điểm lâm sàng , cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật tuyến ức

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------oo0oo--------

VŨ THỊ THÚY

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA
NGƯỜI BỆNH NHƯỢC CƠ CÓ PHẪU THUẬT TUYẾN ỨC

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------oo0oo--------

VŨ THỊ THÚY

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA
NGƯỜI BỆNH NHƯỢC CƠ CÓ PHẪU THUẬT TUYẾN ỨC

CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH
MÃ SỐ: CK 62 72 21 40

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. NGUYỄN LÊ TRUNG HIẾU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
.


.

i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II “Đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật tuyến ức” là cơng trình nghiên
cứu của cá nhân tơi. Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

TP.Hồ Chí Minh, ngày 02 tháng 11 năm 2022
Người cam đoan

Vũ Thị Thúy

.

.

ii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................... i
MỤC LỤC ............................................................................................................. ii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ............................................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................... vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ........................................................................................ ix
DANH MỤC SƠ ĐỒ ..............................................................................................x
DANH MỤC HÌNH .............................................................................................. xi
MỞ ĐẦU ................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................3
1.1. Tóm lược lịch sử của bệnh nhược cơ...............................................................3
1.2. Bệnh nhược cơ .................................................................................................4
1.3. Vai trò của tuyến ức trong bệnh nhược cơ.....................................................17
1.4. Phẫu thuật cắt tuyến ức trên người bệnh nhược cơ .......................................21
1.5. Các nghiên cứu liên quan...............................................................................26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................30
2.3. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................................30
2.4. Phương pháp xử lý số liệu .............................................................................38
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu .............................................................................40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................41
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .............................................................41

.


.

iii

3.2. Kết cục sau phẫu thuật tuyến ức ....................................................................52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................60
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ..............................................................60
4.2. Kết cục sau phẫu thuật tuyến ức ....................................................................76
4.3. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................................81
KẾT LUẬN...........................................................................................................82
KIẾN NGHỊ ..........................................................................................................84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu
PHỤ LỤC 2: Phân loại u tuyến ức theo WHO 2015
PHỤ LỤC 3: Tác dụng tương đương của corticoide
PHỤ LỤC 4: Bệnh án minh họa
PHỤ LỤC 5 : Danh sách người bệnh tham gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 6: Quyết định y đức

.


.

iv

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TIẾNG VIỆT
BV

Bệnh viện

BVĐHYD
TPHCM

Bệnh viện Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh

KTC

Khoảng tin cậy

NB

Người bệnh

NKQ

Nội khí quản

TCLS

Triệu chứng lâm sàng

TIẾNG ANH
AChR Ab

Anti Acetylcholine Receptor Antibody – Kháng thể kháng thụ thể
Acetylcholine

Anti LRP4 Ab

Anti Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 4 Antibody –
Kháng thể kháng LRP4

Anti MuSK Ab Anti Muscle- Specific tyrosine Kinase Antibody – Kháng thể kháng
MuSK
CMAP

Compound Muscle Action Potential - Điện thế hoạt động toàn phần

CSR

Complete Stable Remission – Hồi phục hoàn toàn ổn định

CT SCAN

Computed Tomography SCAN– Hình ảnh cắt lớp vi tính

ELISA

Enzyme-Linked Immunosorben Assay - Xét nghiệm miễn dịch hấp
thụ liên kết với Enzyme

EOMG

Early-Onset Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ khởi phát sớm

FcRn

Neonatal Fc receptor - Thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh

FDA

Food and Drug Administration – Cơ quan quản lý dược và thực
phẩm (Hoa Kỳ)

FDC

Follicular Dendritic Cell - Tế bào đuôi gai trong nang tuyến ức

.


.

v

GC

Germinal Centre - Trung tâm mầm

GMG

Generalized Myasthenia Gravis - Bệnh nhược cơ toàn thân

HAID

Human Autoimmune Diseases – Bệnh tự miễn ở người

IVIg

Intravenous Immune Globulin - Truyền immune globulin tĩnh mạch

LOMG

Late-Onset Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ khởi phát muộn

MG

Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ

MGFA

Myasthenia Gravis Foundation of America – Hiệp hội nhược cơ Hoa
Kỳ

MHC

Major Histocompatibility Complex - Phức hợp tương hợp mơ chính

MRI

Magnetic Resonance Imaging – Hình ảnh cộng hưởng từ

mRNA

messenger Ribonucleic Acid – Acid Ribonucleic thông tin

mTEC

medullary Thymic Epithelial Cell - Tế bào biểu mô tủy tuyến ức

OMG

Ocula Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ thể mắt

OR

Odds Ratio – Tỉ số số chênh

PE

Plasma Exchange – Thay huyết tương

PVS

Perivascular Space - Khoảng quanh mạch

RNS

Repetitive Nerve Stimulation - Kích thích thần kinh lặp lại

RyR

Ryanodine Receptor – Thụ thể Ryanodine

SFEMG

Single Fiber Electromyography - Điện cơ sợi đơn

SNMG

Seronegative Myasthenia Gravis - Bệnh nhược cơ có xét nghiệm
huyết thanh âm tính

SPMG

Seropositive Myasthenia Gravis - Bệnh nhược cơ có xét nghiệm
huyết thanh dương tính

.


.

vi

TAMG

Thyoma Associated Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ liên quan
u tuyến ức

TFH

Thymic Lymphoid Follicular Hyperplasia – Tăng sản nang lympho

tuyến ức

TLR

Toll Like Receptor - Thụ thể giống Toll

TMC

Thymic Myoid Cell - Tế bào cơ tủy tuyến ức

VGCC

Voltage-Gated Calcium Channel – Kênh Calci phụ thuộc điện thế

VGKC

Voltage-Gated Potassium Channel – Kênh Kali phụ thuộc điện thế

VGSC

Voltage-Gated Sodium Channel – Kênh Natri phụ thuộc điện thế

WHO

World Health Organization - Tổ Chức Y Tế Thế Giới

.


.

vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân độ nặng lâm sàng của MGFA ............................................................7
Bảng 1.2: Đặc điểm của tuyến ức liên quan bệnh nhược cơ .....................................21
Bảng 3.1: Tuổi trong nhóm có u tuyến ức và khơng có u tuyến ức ..........................42
Bảng 3.2: Tỉ lệ người bệnh nhược cơ khởi phát muộn và sớm trong nhóm có u và
khơng có u tuyến ức ..................................................................................................43
Bảng 3.3: Tỉ lệ giới tính trong nhóm nhược cơ khởi phát sớm .................................44
Bảng 3.4: Thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đến lúc phẫu thuật ......................45
Bảng 3.5: Số ngày nằm viện phẫu thuật cắt tuyến ức ...............................................45
Bảng 3.6: Nồng độ AChR Ab trong nghiên cứu .......................................................48
Bảng 3.7: Tỉ lệ chính xác của CT Scan lồng ngực so với giải phẫu bệnh ................51
Bảng 3.8: Tỉ lệ chính xác của MRI lồng ngực so với giải phẫu bệnh .......................51
Bảng 3.9: Mức độ sử dụng thuốc pyridostigmin sau 06 tháng phẫu thuật so với khi
xuất viện ....................................................................................................................53
Bảng 3.10: Mức độ sử dụng thuốc pyridostigmin sau 12 tháng phẫu thuật .............54
Bảng 3.11: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng phẫu thuật so với khi xuất viện
...................................................................................................................................55
Bảng 3.12: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng giữa nhóm có u và nhóm khơng
có u tuyến ức .............................................................................................................55
Bảng 3.13: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng so với khi xuất viện của nhóm
có u tuyến ức .............................................................................................................56
Bảng 3.14: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng so với khi xuất viện của nhóm
khơng có u tuyến ức ..................................................................................................56
Bảng 3.15: Mức độ sử dụng thuốc corticoide sau 12 tháng phẫu thuật ....................56

.

.

viii

Bảng 3.16: Mức độ sử dụng thuốc corticoide sau 12 tháng giữa nhóm có u và khơng
có u tuyến ức .............................................................................................................57
Bảng 3.17: Tỉ lệ các kết cục lâm sàng khi xuất viện và sau 06 tháng phẫu thuật .....57
Bảng 3.18: Tỉ lệ kết cục lâm sàng nhóm có u và khơng có u tuyến ức sau 06 tháng
phẫu thuật ..................................................................................................................58
Bảng 3.19: Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng khi xuất viện và sau 12 tháng phẫu thuật
...................................................................................................................................58
Bảng 3.20: Tỉ lệ kết cục lâm sàng nhóm có u và khơng có u tuyến ức sau 12 tháng
phẫu thuật ..................................................................................................................59
Bảng 4.1: Độ tuổi ở người bệnh nhược cơ có u và khơng có u tuyến ức trong các
nghiên cứu .................................................................................................................60
Bảng 4.2: Tỉ lệ giới tính nữ của bệnh nhược cơ trong các nghiên cứu .....................62
Bảng 4.3: Tỉ lệ phân bố theo giới tính trong nhóm có u và khơng có u tuyến ức.....63
Bảng 4.4: Phân độ MGFA khi nhập viện trong các nghiên cứu ...............................67
Bảng 4.5: Tỉ lệ loại u tuyến ức trong các nghiên cứu ...............................................74
Bảng 4.6: Tỉ lệ thuyên giảm triệu chứng sau 06 tháng phẫu thuật ...........................79
Bảng 4.7: Tỉ lệ thuyên giảm triệu chứng sau 12 tháng phẫu thuật ...........................80

.


.

ix

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi trong nhóm có u tuyến ức và khơng có u tuyến ức .........42
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ giới tính trong nghiên cứu ............................................................43
Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ giới tính trong nhóm nhược cơ khởi phát muộn và sớm..............44
Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ phân độ theo MGFA khi nhập viện..............................................46
Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ phân độ MGFA khi xuất viện ......................................................47
Biểu đồ 3.6: Kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật cắt tuyến ức ............................49
Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ kết quả giải phẫu bệnh trong nhóm có u tuyến ức. ......................49
Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ kết quả giải phẫu bệnh trong nhóm khơng có u tuyến ức ............50
Biểu đồ 3.9: Mức độ sử dụng thuốc pyridostigmin khi xuất viện ............................52

.


.

x

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ hướng dẫn chẩn đốn bệnh nhược cơ ............................................16
Sơ đồ 2.1: Qui trình nghiên cứu ................................................................................37

.


.

xi

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tự kháng thể liên quan bệnh nhược cơ .....................................................11
Hình 1.2: Kích thích thần kinh lặp lại ở tần số 3 Hz ghi trên cơ gian cốt 1..............12
Hình 1.3: Mơ hình hai bước trong sinh bệnh học gây bệnh nhược cơ của tuyến ức 18
Hình 1.4: Hình ảnh tăng sản nang lympho tuyến ức trên người bệnh nhược cơ khởi
phát sớm ....................................................................................................................19

.


.

1

MỞ ĐẦU
Bệnh nhược cơ ở người thiếu niên hoặc trưởng thành phần lớn là do rối loạn tự
miễn mắc phải của khớp thần kinh - cơ. Các tự kháng thể lớp immunoglobulin G1
(IgG1) và immunoglobulin G3 (IgG3) tấn công các thụ thể acetylcholine
(Acetylcholine Receptor - AChR), cố định bổ thể và giảm dần số lượng AChR theo
thời gian đóng vai trò quan trọng về sinh lý bệnh của bệnh nhược cơ1. Các tự kháng
thể này được cho là bắt nguồn từ các trung tâm mầm tăng sản trong tuyến ức2,3.
Tuyến ức là một tuyến kiểm soát chức năng miễn dịch, có vai trị quan trọng đến
cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược cơ, tuyến ức có thể cung cấp các thông tin sai cho
sự phát triển của tế bào miễn dịch, cuối cùng dẫn đến hệ thống miễn dịch tấn cơng tế
bào, mơ của chính cơ thể và tạo ra các tự kháng thể làm suy giảm dẫn truyền tại khớp
thần kinh - cơ gây triệu chứng yếu cơ dao động trong ngày. Hơn 75% người bệnh
nhược cơ có bất thường tuyến ức trong đó có tăng sản nang lympho tuyến ức (Thymic
Lymphoid Follicular Hyperplasia -TLH), u tuyến ức4. Về mặt lý thuyết, cắt tuyến ức
giúp loại bỏ nguồn tự kháng thể, loại bỏ nguồn chứa tế bào B tiết ra kháng thể và sửa
chữa rối loạn điều hòa miễn dịch từ đó giúp cải thiện triệu chứng bệnh nhược cơ.
Trong thực hành lâm sàng, phẫu thuật cắt tuyến ức là can thiệp điều trị cần xem xét

ở tất cả các người bệnh nhược cơ tồn thân có hiện diện kháng thể kháng AChR, sau
phẫu thuật bệnh phẩm được khảo sát mơ học để hỗ trợ chẩn đốn, cũng như giúp tiên
lượng bệnh nhược cơ (đặc biệt trên các người bệnh có u tuyến ức)5,6. Nghiên cứu của
tác giả De Roxas Ranhel và cộng sự7 cho thấy những người bệnh nhược cơ có u tuyến
ức và khơng có u tuyến ức được phẫu thuật cắt tuyến ức thì tỉ lệ thuyên giảm triệu
chứng cao hơn so với người bệnh nhược cơ khơng phẫu thuật cắt tuyến ức, khơng có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục lâm sàng giữa người bệnh nhược cơ có u
tuyến ức và khơng có u tuyến ức sau khi cắt tuyến ức (p = 0,29). Tuy nhiên, nghiên
cứu của nhóm tác giả Seyfari Benyamin và cộng sự8 ghi nhận người bệnh nhược cơ
khơng có u tuyến ức có kết cục lâm sàng tốt hơn sau khi cắt tuyến ức. Nghiên cứu
của tác giả Al-Bulushi Ahmed và cộng sự9 kết luận rằng phẫu thuật cắt tuyến ức có

.


.

2

thể làm giảm nhu cầu dùng thuốc của người bệnh và giảm mức độ nghiêm trọng của
bệnh nhược cơ bất kể tuổi tác, giới tính, mức độ nặng, thời gian bị bệnh, loại mô học
tuyến ức với thời gian theo dõi kéo dài trên 2 năm.
Từ những kết quả của những nghiên cứu trên, chúng tôi đặt ra câu hỏi liệu phẫu
thuật cắt tuyến ức có giúp làm giảm mức độ sử dụng thuốc điều trị nhược cơ ở thời
điểm sớm hơn (06 tháng và 12 tháng) sau phẫu thuật tuyến ức, nhóm người bệnh
nhược cơ có u tuyến ức có kết cục lâm sàng sau phẫu thuật cắt tuyến ức như thế nào
so với nhóm khơng có u tuyến ức, loại mô học tuyến ức nào hay gặp trên người bệnh
nhược cơ, giá trị của chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ lồng ngực giúp chẩn
đốn sang thương tuyến ức như thế nào ?. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật tuyến ức” với

các mục tiêu cụ thể:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật
tuyến ức.
2. Khảo sát kết cục sau 06 tháng, 12 tháng phẫu thuật cắt tuyến ức.

.


.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tóm lược lịch sử của bệnh nhược cơ
Lịch sử của bệnh nhược cơ (Myasthenia Gravis - MG) nhìn chung phát triển qua
bốn giai đoạn:1868 - 1930, 1930 - 1960, 1960 - 1990 và 1990 - đến nay10.
Trong thời kỳ đầu (1868 - 1930): các đặc điểm lâm sàng của bênh nhược cơ đã
được xác định, khái niệm kích thích thần kinh lặp lại (Repetitive Nerve Stimulation RNS) đã xuất hiện, khơng có tiến bộ đáng chú ý nào trong điều trị bệnh.
Vào thời kỳ thứ hai (1930 - 1960): acetylcholin được phát hiện là chất dẫn truyền
tại khớp thần kinh - cơ, RNS được sử dụng như một xét nghiệm cho chẩn đoán bệnh
nhược cơ. Bản chất tự miễn của bệnh nhược cơ đã được xem xét. Điểm nổi bật của
thời kỳ này là việc sử dụng các thuốc kháng men cholinesterase và bắt đầu thực hiện
phẫu thuật cắt tuyến ức trong điều trị bệnh nhược cơ.
Thời kỳ thứ ba (1960 - 1990): có thể coi là thời kỳ mang lại nhiều đổi mới đối với
bệnh nhược cơ. Các cơ chế miễn dịch quan trọng (phân lập được AChR, phát hiện ra
kháng thể kháng AChR (anti acetylcholine receptor antibody - AChR Ab) đã được
làm rõ và bản chất tự miễn của bệnh nhược cơ đã được chứng minh. Các phương thức
điều trị giúp thay đổi tiên lượng của bệnh nhược cơ, bao gồm thở máy áp lực dương,
corticoide cũng như thay huyết tương (Plasma Exchange -PE), truyền immune
globulin tĩnh mạch (Intravenous Immune Globulin - IVIg) và azathioprine đã được

đưa vào sử dụng.
Thời kỳ thứ tư ( từ 1990 đến nay): đã đạt được nhiều tiến bộ hơn về miễn dịch học,
bao gồm cả việc phát hiện ra kháng thể kháng MuSK (Anti Muscle Specific tyrosine
Kinase Antibody - MuSK Ab), kháng thể kháng LRP4 (Anti Low density lipoprotein
Receptor related Protein 4 Antibody - LRP4 Ab). Nhiều phương pháp cải tiến phẫu
thuật cắt tuyến ức được nghiên cứu và áp dụng. Các loại thuốc mới xuất hiện và nhiều
thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện. Các hướng dẫn chẩn đốn và điều trị có giá
trị đã được xuất bản5,6.

.


.

4

1.2. Bệnh nhược cơ
Bệnh nhược cơ là một bệnh qua trung gian miễn dịch mắc phải thường gặp nhất
của khớp thần kinh - cơ, sự gắn kết của những tự kháng thể nhắm vào các protein ở
màng sau khớp nối, đặc biệt là lên các AChR, khiến cho sự dẫn truyền tại khớp thần
kinh - cơ bị gián đoạn. Bất thường dẫn truyền tại khớp thần kinh - cơ này gây biểu lộ
lâm sàng dưới hình thức các triệu chứng yếu cơ dao động trong ngày ở một hay nhiều
nhóm cơ (nhóm cơ vận nhãn, nhóm cơ hầu họng, cơ tứ chi, cơ hô hấp) và phụ thuộc
sự hoạt động hay nghỉ ngơi của các nhóm cơ này.
Chẩn đốn hướng tới bệnh nhược cơ dựa vào triệu chứng lâm sàng (TCLS) phù
hợp bệnh nhược cơ và xác định chẩn đoán dựa vào kết quả xét nghiệm huyết thanh
học và khảo sát điện sinh lý11,12. Hiện nay đã có nhiều phương thức điều trị có hiệu
quả đối với bệnh nhược cơ bằng cách phối hợp các liệu pháp điều trị bao gồm: kháng
men cholinesterase, điều hòa miễn dịch nhanh, ức chế miễn dịch kéo dài và phẫu
thuật cắt tuyến ức. Lựa chọn điều trị là cá nhân hóa và phụ thuộc vào tuổi, mức độ

nặng của bệnh, kết quả khảo sát hình ảnh học tuyến ức.
Bệnh nhược cơ xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng có xu hướng đạt đỉnh điểm vào thập
niên thứ hai và thứ ba (nữ chiếm ưu thế) và vào thập niên thứ sáu đến thứ tám (nam
giới chiếm ưu thế)13,14.

Biểu hiện lâm sàng
Bệnh nhược cơ có đặc điểm lâm sàng là yếu cơ và mỏi cơ đơn thuần có tính chất
dao động trong ngày, triệu chứng thường xấu hơn khi cuối ngày hoặc khi gắng sức.
Sự dao động về triệu chứng yếu cơ là đặc điểm quan trọng để phân biệt bệnh nhược
cơ với các bệnh lý khác gây yếu cơ. Khi mô tả lâm sàng của người bệnh nhược cơ,
bác sĩ sẽ dựa vào các nhóm cơ bị yếu để đánh giá mức độ yếu cơ.
-

Yếu các nhóm cơ vận nhãn là triệu chứng thường gặp trên người bệnh
nhược cơ gồm sụp mi, nhìn đơi.

-

Các nhóm cơ vùng cổ và tay chân gồm yếu cơ ngửa cổ và cơ gấp cổ, các cơ
tứ chi (thường ưu thế yếu gốc chi hơn ngọn chi).

-

Yếu các nhóm cơ hầu họng gây ra các triệu chứng nói khó, nuốt khó. Đây
là một yếu tố tăng nguy cơ viêm phổi hít cho người bệnh nhược cơ.

.


.

5

-

Yếu các nhóm cơ hơ hấp gây các triệu chứng nghiêm trọng nhất ở bệnh
nhược cơ, dẫn đến suy hô hấp là một tình huống đe dọa tính mạng được gọi
là "cơn nhược cơ". Tình trạng này có thể xảy ra một cách tự phát trong giai
đoạn hoạt động của bệnh hoặc có thể do các yếu tố thức đẩy như: phẫu
thuật, nhiễm trùng, một số loại thuốc làm nặng nhược cơ hoặc do thay đổi
liều thuốc ức chế miễn dịch không phù hợp trong điều trị bệnh nhược cơ.

Dựa vào triệu chứng lâm sàng nêu trên, bệnh nhược cơ được chia thành bệnh nhược
cơ thể mắt (Ocula Myasthenia Gravis - OMG) với các triệu chứng chỉ khu trú tại các
nhóm cơ vùng mắt và bệnh nhược cơ tồn thân (Generalized Myasthenia Gravis –
GMG) với các triệu chứng ở các nhóm cơ tồn thân. Sinh lý bệnh của OMG cũng
giống như GMG nhưng độ nhạy của các xét nghiệm chẩn đốn và điều trị có thể khác
nhau giữa các dạng lâm sàng này.
1.2.1.1. Diễn tiến lâm sàng của bệnh nhược cơ
❖ Các triệu chứng xuất hiện trong giai đoạn khởi phát bệnh nhược cơ
Mặc dù bệnh nhược cơ có thể gây ra yếu ở bất kỳ nhóm cơ xương nào nhưng
vẫn có các biểu hiện đặc trưng thường thấy khi khởi phát bệnh nhược cơ như:
-

Hơn 50% người bệnh nhược cơ có các triệu chứng khởi phát ở mắt với sụp
mi và / hoặc nhìn đơi15. Trong số những người bệnh OMG khi khởi phát thì
hơn một nửa sẽ phát triển thành GMG trong vịng hai năm15. Khơng có yếu
tố rõ ràng nào dự đoán OMG sẽ trở thành GMG.

-

Khoảng 15% người bệnh có các triệu chứng hầu họng gồm nói khó, nuốt
khó, nhai yếu.

-

Dưới 5% người bệnh có triệu chứng yếu cơ gốc chi đơn thuần. Các triệu
chứng ít gặp hơn gồm yếu cơ vùng cổ, yếu cơ hô hấp và yếu cơ ngọn chi.

❖ Trong giai đoạn tiến triển của triệu chứng
-

Ban đầu triệu chứng có thể thống qua và tự thuyên giảm trong nhiều tuần,
tuy nhiên sau đó triệu chứng nặng hơn và kéo dài. Các triệu chứng mới
thường xuất hiện sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng sau đó.

-

Sự tiến triển của bệnh thường đạt đỉnh điểm trong vòng vài năm sau khởi
phát (thường trong vòng 2-3 năm)15,16. Khi có yếu cơ hơ hấp có thể gây suy
hơ hấp đe doạ tính mạng bởi cơn nhược cơ. Tỉ lệ người bệnh nhược cơ có

.


.

6

ít nhất một cơn nhược cơ từ 10% đến 20%17, nguy cơ hàng năm bị cơn

nhược cơ ở người bệnh nhược cơ là khoảng 2% đến 3%. Cơn nhược cơ có
thể do nhiều yếu tố thúc đẩy, thường là do nhiễm trùng18. Khoảng 13% đến
20% người bệnh có cơn nhược cơ là biểu hiện đầu tiên của bệnh nhược cơ,
trong số này nhiều người bệnh không xác định được yếu tố thúc đẩy19. Hầu
hết các cơn nhược cơ xảy ra trong vài năm đầu tiên sau khi được chẩn đoán
mắc bệnh nhược cơ, đây là giai đoạn bệnh hoạt động mạnh nhất.
❖ Các giai đoạn lâm sàng của bệnh nhược cơ
Dựa vào tiến triển của bệnh nhược cơ, trong thực hành lâm sàng thường ghi
nhận có ba giai đoạn của bệnh:
-

Giai đoạn hoạt động: được đặc trưng bởi các triệu chứng dao động nhiều
nhất và các triệu chứng nghiêm trọng nhất thường xảy ra trong năm đến bảy
năm sau khi khởi phát. Hầu hết các cơn nhược cơ xảy ra trong thời kỳ này.

-

Giai đoạn ổn định: trong giai đoạn này các triệu chứng ổn định nhưng vẫn
tồn tại, có thể trở nên nặng hơn do nhiễm trùng, giảm thuốc điều trị....

-

Giai đoạn thuyên giảm: hầu hết người bệnh cải thiện sau khi điều trị, khi đó
bệnh thuyên giảm có thể xảy ra, người bệnh hết triệu chứng khi điều trị
bằng thuốc, hoặc thậm chí có thể ngừng dùng thuốc hoàn toàn.

1.2.1.2. Tiên lượng bệnh nhược cơ
Tiên lượng của bệnh nhược cơ thay đổi tùy theo mức độ nghiêm trọng của triệu
chứng và đáp ứng với điều trị. Các yếu tố liên quan đến tiên lượng xấu ở người bệnh
nhược cơ bao gồm: nhiều đợt cấp của bệnh, có các triệu chứng hầu họng nặng, có cơn

nhược cơ, có u tuyến ức, khởi phát bệnh khi trên 50 tuổi20,21.
Mặc dù dữ liệu cịn hạn chế, bệnh nhược cơ có thể làm tăng tỉ lệ tử vong. Trong
một nghiên cứu dựa trên dân số Đan Mạch, tỉ lệ tử vong chung tăng lên đáng kể đối
với các người bệnh nhược cơ có tự kháng thể kháng AChR dương tính so với nhóm
chứng phù hợp từ dân số chung22.Tuy nhiên, các nghiên cứu khác gần đây khơng tìm
thấy tỉ lệ tử vong tăng lên, có lẽ do việc quản lý bệnh tốt hơn với ngày càng nhiều các
liệu pháp miễn dịch điều trị bệnh hiệu quả có sẵn23.

.


.

7

1.2.1.3. Phân loại bệnh nhược cơ
Hiện nay có nhiều cách phân loại các thể bệnh, phân loại độ nặng của bệnh nhược
cơ. Ngoài phân loại dựa vào biểu hiện các triệu chứng của bệnh như OMG hay GMG.
Dựa vào tuổi khởi phát, bệnh nhược cơ còn được phân thành bệnh nhược cơ khởi
phát sớm (Early onset Myasthenia Gravis - EOMG) có khởi phát dưới 50 tuổi (nữ
gặp nhiều hơn nam) và bệnh nhược cơ khởi phát muộn (Late onset Myasthenia Gravis
- LOMG) có khởi phát từ 50 tuổi trở lên (nam nhiều hơn nữ)13,14,24.
Phân loại độ nặng bệnh nhược cơ của hiệp hội Bệnh Nhược Cơ Hoa Kỳ
(Myasthenia Gravis Foundation of America - MGFA) thường xuyên áp dụng trong
thực hành lâm sàng hàng ngày cũng như cho đối tượng người bệnh trong nghiên cứu
của chúng tơi. Nhóm cơ có mức độ yếu nặng nhất của người bệnh được sử dụng để
đánh giá phân loại lâm sàng MGFA, phân loại này có 5 độ (bảng 1.1).
Bảng 1.1: Phân độ nặng lâm sàng của MGFA
Phân độ

Lâm sàng

I

Yếu các cơ vùng mắt đơn thuần
Yếu cơ nhẹ ở các nhóm cơ khác kèm yếu các cơ vùng mắt bất
kể mức độ

II

IIA

Yếu các cơ ưu thế ở chi hoặc các cơ trục thân

IIB

Yếu các cơ ưu thế ở cơ hầu họng và/ hoặc cơ hô hấp
Yếu cơ trung bình ở các nhóm cơ khác kèm yếu các cơ vùng
mắt bất kể mức độ

III
IIIA

Yếu các cơ ưu thế ở chi hoặc các cơ trục thân

IIIB

Yếu các cơ ưu thế ở cơ hầu họng và/ hoặc cơ hơ hấp
Yếu cơ nặng ở các nhóm cơ khác kèm yếu các cơ vùng mắt bất
kể mức độ

IV

IVA

Yếu các cơ ưu thế ở chi hoặc các cơ trục thân

IVB

Yếu các cơ ưu thế ở cơ hầu họng và/ hoặc cơ hơ hấp (có thể ăn
qua ống thơng dạ dày nhưng chưa cần đặt nội khí quản
Phải đặt nội khí quản để duy trì đường thở

V

“Nguồn: MGFA, 2000”25

.


.

8

Cận lâm sàng:
Các cận lâm sàng được khảo sát trong bệnh nhược cơ giúp xác định chẩn đoán và
hỗ trợ điều trị bao gồm 03 nhóm:
-

Xét nghiệm huyết thanh học giúp chẩn đốn xác định bệnh nhược cơ và

phân nhóm người bệnh nhược cơ có xét nghiệm huyết thanh dương tính hay
âm tính.

-

Khảo sát điện sinh lý giúp chẩn đốn xác định bệnh nhược cơ trên nhóm
người bệnh nhược cơ có huyết thanh âm tính.

-

Khảo sát hình ảnh học trung thất giúp đánh giá ban đầu là người bệnh có u
tuyến ức hay khơng có u tuyến ức, từ đó lên kế hoạch điều trị phẫu thuật cắt
tuyến ức cho người bệnh.

1.2.2.1. Xét nghiệm huyết thanh học trong bệnh nhược cơ
Đối với hầu hết người bệnh có các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhược cơ, chẩn
đoán xác định bệnh bằng sự hiện diện của 1 trong 3 kháng thể: AChR Ab, MuSK Ab,
LRP4 Ab. Do đó xét nghiệm các tự kháng thể kháng các thụ thể ở khớp thần kinh cơ là một xét nghiệm không thể thiếu trong việc chẩn đốn xác định, phân nhóm
người bệnh nhược cơ, hướng dẫn lựa chọn liệu pháp ức chế miễn dịch cũng như góp
phần lựa chọn người bệnh phẫu thuật cắt tuyến ức. Mỗi loại tự kháng thể trong bệnh
nhược cơ có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và dịch tễ học riêng biệt.
Hiện nay, xét nghiệm phát hiện AChR Ab và MuSK Ab trong huyết thanh đã thực
hiện thường qui cho chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ. LRP4 Ab được xét nghiệm
khi 02 kháng thể trên âm tính và khảo sát điện sinh lý cũng âm tính nhưng lâm sàng
vẫn gợi ý bệnh nhược cơ. Tại BVĐHYD TPHCM, thực hiện xét nghiệm thường qui
AChR Ab cho tất cả người bệnh có lâm sàng hướng tới bệnh nhược cơ. Xét nghiệm
MUSK Ab nếu có kết quả AChR Ab âm tính hoặc khi có kết quả AChR Ab dương
tính nhưng lâm sàng vẫn nghi ngờ khả năng liên quan MUSK Ab. Xét nghiệm LRP4
Ab hiện nay chưa liên kết thực hiện tại BVĐHYD TPHCM.
❖ Kháng thể kháng thụ thể Acetylcholine

Năm 1936, hai nhà khoa học Loewi (người Úc) và Dale (Vương Quốc Anh) đã
được trao giải Nobel vì phát hiện ra AChR trong khớp thần kinh - cơ làm tiền đề cho

.


.

9

các hiểu biết sâu hơn về vai trò của AChR Ab trong bệnh nhược cơ10. Khoảng những
năm 1970, các xét nghiệm AChR Ab đã được tiến hành. Cơ chế bệnh sinh của AChR
Ab đáp ứng được các tiêu chí chính của rối loạn do các tự kháng thể kháng AChR và
đóng vai trị trung tâm trong sinh bệnh của bệnh nhược cơ như1:
-

AChR Ab hiện diện ở 80% đến 90% người bệnh nhược cơ.

-

Các tự kháng thể phản ứng với một kháng ngun cụ thể là AChR.

-

Tình trạng bệnh có thể được gây ra khi đưa các tự kháng thể này sang mơ
hình động vật, tạo ra tình trạng lâm sàng tương tự.

-

Việc tiêm nhiều lần kháng nguyên của người bệnh nhược cơ vào các lồi

khác sẽ tạo ra mơ hình bệnh tương tự.

-

Ở cấp độ tế bào, AChR Ab gây ra rối loạn chức năng ở khớp thần kinh - cơ
bằng cách: ngăn chặn sự liên kết ACh với AChR, liên kết chéo với AChR,
đồng thời kích hoạt sự phá hủy AChR qua trung gian bổ thể.

Kháng thể này liên quan chủ yếu globulin miễn dịch cố định bổ thể lớp G1 (IgG1)
và lớp G3 (IgG3) hoạt động thông qua sự hoạt hóa bổ thể. Giữa các người bệnh khác
nhau thường có rất ít sự giống nhau về các phân nhóm AChR Ab có nghĩa là các tế
bào lympho B sản xuất AChR Ab cũng không đồng nhất, một phần là do sự không
đồng nhất của các thụ thể. Thụ thể của cơ xương bao gồm năm tiểu đơn vị khác nhau,
chúng liên kết với nhau để tạo thành kênh ion xuyên màng. Các thụ thể này khác nhau
giữa các người bệnh, giữa các nhóm cơ trên cùng một người bệnh. Sự khơng đồng
nhất này có ý nghĩa quan trọng đối với việc điều trị liên quan ức chế miễn dịch.
AChR Ab dương tính ở khoảng 85% người bệnh GMG, 40% - 55% người bệnh
OMG. Tăng sinh tuyến ức thường gặp trong bệnh nhược cơ có AChR Ab dương tính.
Người bệnh nhược cơ có u tuyến ức AChR Ab dương tính lên tới 98% - 100%, giúp
hỗ trợ trong chẩn đốn u tuyến ức, có giá trị tiên đốn âm khi xét nghiệm AChR Ab
âm tính bằng phương pháp điện di miễn dịch phóng xạ là 99,7%26.
Hiệu giá AChR Ab cao đặc hiệu hơn hiệu giá thấp trong chẩn đoán bệnh nhược
cơ27. Tuy nhiên, hiệu giá kháng thể tương quan không tốt với mức độ bệnh giữa các
người bệnh. Người bệnh có hiệu giá kháng thể thấp hoặc thậm chí âm tính có thể có
triệu chứng lâm sàng nặng hơn so với người bệnh có hiệu giá kháng thể cao, do đó

.


.

10

việc theo dõi nồng độ AChR Ab hay các kháng thể khác chưa được khuyến cáo trong
theo dõi đáp ứng điều trị bệnh nhược cơ28. Trong cùng một người bệnh, nồng độ
kháng thể giảm xuống khi điều trị miễn dịch thành công hoặc cải thiện lâm sàng. Xét
nghiệm AChR Ab có thể dương tính giả trong các tình huống sau đây: bệnh tế bào
thần kinh vận động (3% - 5%), hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton (5%), viêm cơ
(< 1%). Một số bệnh như viêm đường mật tự miễn, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp
dạng thấp đang điều trị bằng penicillamine, u tuyến ức khơng có nhược cơ, người
thân cấp một (cha, mẹ, con, anh chị em ruột) của người bệnh nhược cơ cũng cho kết
quả AChR Ab dương tính27.
Đây là xét nghiệm huyết thanh được thực hiện đầu tiên, thường qui ở các người
bệnh có lâm sàng bệnh nhược cơ và nên thực hiện xét nghiệm trước khi bắt đầu điều
trị các thuốc ức chế miễn dịch.
❖ Kháng thể kháng MuSK
Năm 2001, MuSK Ab lần đầu tiên được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh
nhược cơ29. Đây là kháng thể liên quan chủ yếu globulin miễn dịch G4 (IgG4), khơng
hoạt hóa bổ thể30. Khoảng 38% - 50% người bệnh GMG có AChR Ab âm tính sẽ có
MuSK Ab dương tính. Các người bệnh OMG hầu hết có MuSK Ab âm tính. Đa số
người bệnh nhược cơ có AChR Ab dương tính thì có MuSK Ab âm tính. Tuy nhiên,
khoảng 11% người bệnh nhược cơ dương tính cả hai loại kháng thể này31.
Người bệnh có MuSK Ab dương tính biểu hiện lâm sàng hầu hết là GMG, xảy ra
bất kỳ độ tuổi, ưu thế ở nữ. Triệu chứng mắt và hầu họng phối hợp bao gồm: nhìn
đơi, sụp mi, nói khó32, khơng có triệu chứng OMG đơn độc (triệu chứng tại mắt
thường đối xứng, ít trầm trọng, ít dao động so với người bệnh có AChR Ab dương
tính), biểu lộ lâm sàng thường là yếu cơ hô hấp và / hoặc cơ gốc chi, đặc biệt là cơ
ngửa cổ33. Nhóm người bệnh hiện diện MuSK Ab có bệnh lý tuyến ức thấp hơn rất
nhiều so với AChR Ab dương tính và vai trị của cắt tuyến ức là khơng rõ, ít đáp ứng
với ức chế men cholinesterase, đáp ứng tốt với thay huyết tương và ức chế miễn dịch.

Rituximab thường được sử dụng như liệu pháp ức chế miễn dịch đầu tay do các triệu
chứng có thể khơng cải thiện với các liệu pháp ức chế miễn dịch có hiệu quả đối với
những người bệnh nhược cơ dương tính hoặc âm tính với AChR Ab5.

.


.

11

Đây là xét nghiệm huyết thanh bổ sung được thực hiện để chẩn đoán xác định bệnh
nhược cơ cho những người có các đặc điểm lâm sàng của nhược cơ nhưng có AChR
Ab âm tính vì có đến 10% người bệnh nhược cơ có MuSK Ab dương tính.

Hình 1.1: Tự kháng thể liên quan bệnh nhược cơ
“Nguồn: Richman David, 2015”37
❖ Kháng thể kháng LRP4
Khoảng những năm 2010, LRP4 Ab được phát hiện, cho thấy sự tham gia của
LRP4 Ab trong cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược cơ có AChR Ab âm tính.
Là kháng thể chủ yếu thuộc về phân lớp IgG1, có hoạt hóa bổ thể. Xét nghiệm
LRP4 Ab chỉ dương tính ở 1% người bệnh nhược cơ34. Trong một nghiên cứu đoàn
hệ đa trung tâm gồm 181 người bệnh nhược cơ của Rivner Michael và cộng sự được
đăng trên Muscle Nerve năm 2020 cho thấy 13% người bệnh nhược cơ có AChR Ab
và MuSK Ab âm tính sẽ có LRP4 Ab dương tính35. Người bệnh nhược cơ có LRP4
Ab dương tính thường khởi phát trẻ hơn, ưu thế ở nữ, biểu lộ lâm sàng nhẹ hơn. Giống
như nhóm người bệnh có MUSK Ab dương tính, nhóm này dường như cũng khơng
có mối liên quan bệnh sinh tuyến ức, đặc biệt là u tuyến ức36. Hầu hết người bệnh
nhược cơ có LRP4 Ab dương tính cải thiện triệu chứng với liệu pháp ức chế miễn
dịch đầu tay cho bệnh nhược cơ35. Đây là xét nghiệm chỉ thực hiện sau khi các xét

.


.

12

nghiệm AChR Ab và MuSK Ab âm tính trên người bệnh có lâm sàng phù hợp bệnh
nhược cơ để giúp chẩn đoán xác định bệnh.
1.2.2.2. Khảo sát điện sinh lý
Khảo sát điện sinh lý với kích thích lặp lại và điện cơ sợi đơn có giá trị trong chẩn
đốn xác định bệnh nhược cơ trên nhóm người bệnh có xét nghiệm kháng thể liên
quan trong huyết thanh âm tính.
❖ Kích thích thần kinh lặp lại
Năm 1935, Donald Lindsley là người đầu tiên sử dụng RNS trong chẩn đoán bệnh
nhược cơ. RNS được cải tiến bởi Harvey và Masland vào năm 194110.
Dây thần kinh được kích thích 10 lần với tần số 3 chu kỳ mỗi giây. Đặt điện cực
trên cơ thuộc dây thần kinh bị kích thích ghi nhận biên độ điện thế hoạt động của cơ
toàn phần (the compound muscle action potential - CMAP). Ở người bệnh nhược cơ
có sự tụt giảm biên độ CMAP hơn 10% ở lần kích thích thứ 4 hoặc 5 so với lần kích
thích thứ 1.
RNS có độ nhạy 75% đến 80% ở người bệnh GMG, 50% ở người bệnh OMG38.
Để tối ưu hóa độ nhạy của RNS nên ngưng thuốc kháng men cholinesterase trước 12
giờ thực hiện RNS.

Hình 1.2: Kích thích thần kinh lặp lại ở tần số 3 Hz ghi trên cơ gian cốt 1
A: RNS ở tần số 3 Hz trên người bình thường
B: RNS ở tần số 3 Hz trên người bệnh nhược cơ.
“Nguồn: David Preston, 2020”39

.