Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC
PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỖ THỊ LỆ QUYÊN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA cccDNA

TẾ BÀO GAN VỚI HBV DNA, HBV RNA HUYẾT TƯƠNG

Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH VÀ XƠ GAN DO
HBV

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN

TS. LÊ VĂN NAM

ĐỖ THỊ LỆ QUYÊN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA cccDNA
TẾ BÀO GAN VỚI HBV DNA, HBV RNA HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH VÀ XƠ GAN DO

HBV

Ngành: Truyền nhiễm và các Bệnh nhiệt đới
Mã số: 9720109

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THẦY HƯỚNG DẪN 1 THẦY HƯỚNG DẪN 2

PGS.TS. HOÀNG TIẾN TUYÊN TS. HỒ HỮU THỌ

Hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Hoàng Tiến Tuyên
2. TS. Hồ Hữu Thọ

HÀ NỘI – 2024

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tơi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được cơng bố. Nếu có điều gì
sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.

Tác giả

Đỗ Thị Lệ Quyên

MỤC LỤC
Lời cam đoan

Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...............................................................3

1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam..............................3
1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới..............................................3
1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam................................................4

1.2. Cơ chế bệnh sinh và diễn biến nhiễm HBV mạn.................................5
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh do HBV gây ra....................................5
1.2.2. Tiến trình tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính.................................7

1.3. Viêm gan virus B mạn tính và xơ gan do HBV.................................10
1.3.1. Viêm gan virus B mạn tính..........................................................10
1.3.2. Xơ gan do HBV..........................................................................12

1.4. Một số dấu ấn của HBV.....................................................................13
1.4.1. HBV DNA..................................................................................13
1.4.2. HBV pgRNA – HBV RNA.........................................................15
1.4.3. cccDNA......................................................................................16

1.5 Các phương pháp định lượng HBV RNA và cccDNA......................21
1.5.1. Một số phương pháp định lượng HBV RNA trong máu ngoại vi của
bệnh nhân VGBMT....................................................................21
1.5.2. Một số phương pháp định lượng cccDNA trong tế bào gan..........22

1.6. Vai trò sinh thiết gan và hình ảnh mơ bệnh học trong viêm gan virus....30

1.7. Các nghiên cứu về cccDNA và HBV DNA, HBV RNA ở bệnh nhân
nhiễm HBV mạn trên Thế giới và Việt Nam....................................31

1.7.1. Các nghiên cứu trên Thế giới.......................................................31
1.7.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam.........................................................35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................37
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................37
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn....................................................................37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ......................................................................37
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................38
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu................................................38
2.2.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu..............................................38
2.3. Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu.................................................39
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu...............................................................39
2.3.2. Các nội dung nghiên cứu.............................................................40
2.3.3. Phương pháp thu thập số liệu.......................................................41
2.4. Kỹ thuật và phương tiện nghiên cứu..................................................41
2.4.1. Quy trình thu thập và bảo quản mẫu.............................................41
2.4.2. Phương pháp thực hiện các chỉ tiêu xét nghiệm cơ bản.................42
2.4.3. Phương pháp thực hiện các chỉ tiêu xét nghiệm sinh học phân tử..44
2.4.3. Phương pháp phân tích xử lý số liệu............................................60
2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu................................................................61
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................63
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................................63
3.1.1. Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu........................................63
3.1.2. Một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở hai nhóm bệnh nhân

...................................................................................................64

3.2. Nồng độ cccDNA tế bào gan, tải lượng HBV DNA, nồng độ HBV
RNA huyết tương ở các bệnh nhân nghiên cứu................................68

3.2.1. Nồng độ cccDNA tế bào gan ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu. .68
3.2.2. Nồng độ HBV RNA huyết tương ở hai nhóm bệnh nhân nghiên

cứu.............................................................................................72
3.2.3. Tải lượng HBV DNA ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu.............76
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA với HBV DNA và HBV RNA ở

hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu.......................................................81
3.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA với tải lượng HBV DNA ở

các nhóm bệnh nhân...................................................................81
3.3.2. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với HBV RNA

huyết tương ở hai nhóm bệnh nhân.............................................84
Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................90

4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu................................90
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính.......................................................90
4.1.2. Một số biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ở hai nhóm bệnh
nhân nghiên cứu.......................................................................91

4.2. cccDNA tế bào gan, HBV RNA, HBV DNA huyết tương ở các bệnh
nhân nghiên cứu.................................................................................96

4.2.1. Nồng độ cccDNA ở các bệnh nhân nghiên cứu............................96
4.2.2. Nồng độ HBV RNA ở các bệnh nhân nghiên cứu........................99
4.2.3. Tải lượng HBV DNA ở các bệnh nhân nghiên cứu....................104
4.3. Mối liên quan giữa cccDNA với HBV DNA và HBV RNA ở hai

nhóm bệnh nhân nghiên cứu...........................................................108
4.3.1. Mối liên quan giữa cccDNA tế bào với HBV DNA huyết tương 108
4.3.2. Mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết

tương.......................................................................................110

4.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ HBV RNA với tải lượng HBV DNA
huyết tương..............................................................................113

KẾT LUẬN...................................................................................................119
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI..............................................................................121
KIẾN NGHỊ..................................................................................................122
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ
CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ
1. ALT
2. AFP Alanine aminotransferase
3. AST Alpha-fetoprotein
4. VGBMT Aspartate aminotransferase
5. cccDNA Viêm gan virus B mạn tính

6. Cs Covalently closed circular Deoxyribonucleic acid
7. DNA Cộng sự
8. Dsl DNA Deoxyribonucleic acid
9. ddPCR double-stranded linear DNA: Sợi đơi DNA tuyến tính
10. EASL droplet digital Polymerase Chain Reaction
European Asscociation for the Study of the Liver
11. FFPE
Hiệp hội Gan mật Châu Âu
12. GAPDH Formalin-Fixed Paraffin-Embedded: parafin cố định
13. HAI
bằng formalin
14. HBV Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
15. HBcAb Histology Activity Index: chỉ số hoạt động mô bệnh

16. HBeAb học
Hepatitis B Virus: Virus viêm gan B
17. HBeAg Hepatitis B core antibody: kháng thể kháng kháng

18. HBsAb nguyên lõi của virus viêm gan B
Hepatitis B e antibody
19. HBsAg
kháng thể kháng kháng nguyên e của virus viêm gan
20. HBcrAg
21. HCC B
Hepatitis B e antigen
22. IC
23. Kb kháng nguyên e của virus viêm gan B
Hepatitis B surface antibody: kháng thể kháng kháng

nguyên bề mặt của virus viêm gan B

Hepatitis B surface antigen

kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B
Hepatitis B core related Antigen
Hepatocellular Carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào gan
Internal control: kiểm soát nội bộ
Kilobase

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ
24. LHBs
Large Hepatitis B Surface Protein
25. MHBs
Protein lớn bề mặt của virus viêm gan B
26. NA Middle Hepatitis B Surface Protein
27. NTCP
Protein trung bình bề mặt của virus viêm gan B
28. NK Nucleot(s)ide Analogue
29. NKT Na+/ taurocholate co-transporting polypeptide:
30. mRNA
31. RCA Polypeptide đồng vận chuyển taurocholate phụ thuộc
32. rcDNA
33. RNA Na +
34. RT Natural killer cells: các tế bào diệt tự nhiên
35. SHBs Natural killer T cells: tế bào T diệt tự nhiên
Messenger RNA: RNA thông tin
36. ssDNA Rolling Circle Amplification
37. PCR Relaxed circular DNA
38. qPCR Ribonucleic acid

39. qHBsAg Reverse Transcriptase: enzym sao mã ngược
40. Pg RNA Small Hepatitis B Surface Protein
41. POL
42. PSAD Protein nhỏ bề mặt của virus viêm gan B
single-stranded DNA: DNA chuỗi đơn
43. RACE
Polymerase Chain Reaction
44. tDNA Quantitative PCR
Quantitative Hepatitis B surface antigen
Pregenomic Ribonucleic: RNA tiền gen
Polymerase
Plasmid Safe ATP-dependent DNAase

DNAase phụ thuộc ATP an toàn Plasmid
A rapid amplification of complimentary DNA

(cDNA)-ends: Kỹ thuật khuếch đại nhanh phản ứng

chuỗi polymerase thời gian thực (PCR) dựa trên

DNA hoặc circle DNA tự do
Total Deoxyribonucleic acid: DNA toàn bộ

Bảng DANH MỤC CÁC BẢNG Trang
Tên bảng

1.1. Các phương pháp trực tiếp được sử dụng trong định lượng cccDNA........
2.1. Giá trị bình thường các xét nghiệm sinh hóa........................................43
2.2. Trình tự các mồi của phản ứng RCA như dưới đây..............................46
2.3. Trình tự primer và probe của phản ứng real-time PCR định lượng

HBV cccDNA.......................................................................................47
2.4. Chu trình nhiệt chạy máy Realtime PCR..............................................55
2.5. Thành phần phản ứng............................................................................56
2.6. Chu trình luân nhiệt tối ưu của phản ứng RT-qPCR..........................57Y
3.1. Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu................................................63
3.2. Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp giữa hai nhóm bệnh nhân....64
3.3. Tình trạng mang kháng nguyên HBe ở hai nhóm bệnh nhân................64
3.4. Hoạt độ ALT, AST và nồng độ Bilirubin TP ở 2 nhóm bệnh nhân......65

Bảng Tên bảng Trang

3.5. Đặc điểm về tiểu cầu ở 2 nhóm bệnh nhân...........................................66

3.6. Mức độ tổn thương và xơ hóa gan nhóm bệnh nhân VGBMT.............66

3.7. Mối liên quan giữa mức độ tổn thương gan với HBeAg ở chung hai

nhóm bệnh nhân....................................................................................67

3.8. Mức độ xơ hóa gan theo HBeAg ở chung hai nhóm bệnh nhân...........67

3.9. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với các chỉ tiêu

nghiên cứu ở nhóm VGBMT................................................................69

3.10. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với một số chỉ tiêu

nghiên cứu ở nhóm xơ gan...................................................................70

3.11. Phân tích hồi quy đa biến các chỉ tiêu nghiên cứu ảnh hưởng đến

cccDNA ở nhóm VGBMT và Xơ gan..................................................71

3.12. So sánh nồng độ cccDNA tế bào gan theo mức độ tổn thương và xơ

hóa gan ở nhóm VGBMT.....................................................................71

3.13. Nồng độ HBV RNA huyết tương ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu

..............................................................................................................72

3.14. Nồng độ HBV RNA huyết tương theo tình trạng HBeAg ở chung hai

nhóm.....................................................................................................72

3.15. Mối liên quan giữa nồng độ HBV RNA huyết tương với một số chỉ

tiêu nghiên cứu ở chung hai nhóm........................................................73

3.16. Mối liên quan giữa nồng độ HBV RNA huyết tương với các chỉ tiêu

nghiên cứu ở nhóm VGBMT................................................................74

3.17. Phân tích hồi quy đa biến các chỉ tiêu nghiên cứu ảnh hưởng đến

HBV RNA ở nhóm VGBMT và Xơ gan..............................................75

3.18. Nồng độ HBV RNA theo mức tổn thương gan và mức xơ hóa gan ở

chung hai nhóm bệnh nhân...................................................................75

3.19. Tải lượng HBV DNA ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................76

3.20. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với các chỉ tiêu nghiên cứu

Bảng Tên bảng Trang

chung cả hai nhóm................................................................................77

3.21. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với các chỉ tiêu nghiên cứu

ở nhóm VGBMT...................................................................................78

3.22. Đặc điểm tải lượng HBV DNA theo mức tổn thương gan và mức xơ

hóa gan ở nhóm VGBMT.....................................................................79

3.23. Giá trị của cccDNA, HBV DNA, HBV RNA phân theo tình trạng

HBeAg ở nhóm VGBMT.....................................................................80

3.24. Đặc điểm nồng độ cccDNA theo tải lượng HBV DNA huyết tương ở

chung hai nhóm bệnh nhân...................................................................81

3.25. Tương quan giữa cccDNA với HBV DNA theo một số chỉ tiêu

nghiên cứu ở hai nhóm.........................................................................83

3.26. Nồng độ cccDNA với mức HBV RNA ở hai nhóm nghiên cứu..............84

3.27. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết

tương theo các chỉ tiêu nghiên cứuở hai nhóm nghiên cứu.....................86

3.28. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với nồng độ HBV RNA

huyết tương ở các bệnh nhân nghiên cứu.............................................86

3.29. Tương quan giữa tải lượng HBV DNA với HBV RNA huyết tương

theo các chỉ tiêu nghiên cứu ở hai nhóm..............................................88

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1. Nồng độ cccDNA tế bào gan ở các hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu...68
3.2. Giá trị của cccDNA tế bào gan, HBV RNA và HBV DNA huyết tương

với tình trạng HBeAg ở nhóm VGBMT...............................................79
3.3. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải lượng HBV DNA

huyết tương ở chung hai nhóm.............................................................82
3.4. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải lượng HBV DNA

huyết tương ở nhóm VGBMT và xơ gan..............................................82
3.5. Tương quan giữa cccDNA với HBV RNA ở chung hai nhóm bệnh nhân

nghiên cứu ...........................................................................................85
3.6. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết

tương ở nhóm VGBMT và Xơ gan.......................................................85
3.7. Tương quan giữa HBV RNA và HBV DNA ở chung hai nhóm...........87
3.8. Tương quan giữa HBV RNA và HBV DNA ở nhóm VGBMT và xơ

gan........................................................................................................87
3.9. Tương quan giữa HBV RNA kết hợp với HBV DNA với cccDNA ở

chung hai nhóm....................................................................................88
3.10. Tương quan giữa HBV RNA kết hợp với HBV DNA với cccDNA ở

nhóm VGBMT và xơ gan.....................................................................89

DANH MỤC HÌN
1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới.......................................................3
1.2. Vòng đời của HBV và chu trình sinh học của cccDNA..........................5
1.3. Phân loại giai đoạn nhiễm HBV..............................................................8
1.4. Quá trình hình thành cccDNA từ rcDNA...........................................19Y
2.1. Mảnh gan thực tế sinh thiết...................................................................43
2.2. Cấu trúc của cccDNA và rcDNA bộ gen của HBV..............................47
2.3. Bộ kit QIAamp Viral RNA mini kit .....................................................51
2.4. Sơ đồ vị trí thiết kế mồi của phản ứng định lượng HBV RNA.............53
2.5. Quy trình Onestep-RT PCR phát hiện chọn lọc HBV pgRNA.............54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, theo Tổ chức Y tế Thế giới ước tính trên tồn cầu có khoảng
296 triệu người nhiễm virus viêm gan B (Heptitis B virus: HBV) mạn tính.

Hàng năm có khoảng 820.000 trường hợp tử vong liên quan đến các biến
chứng của bệnh như viêm gan B mạn tính (VGBMT), xơ gan và ung thư biểu
mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma - HCC) [1]. Việt Nam là quốc gia
có tỉ lệ nhiễm HBV cao trong khu vực, chịu hậu quả nặng nề do nhiễm HBV
gây ra. Dữ liệu từ Bộ Y tế Việt Nam năm 2019 cho thấy tỉ lệ nhiễm HBV mạn
tính từ 6 – 20% dân số, tương đương với khoảng 8 triệu người. Điều đó đặt ra
một thách thức lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe cộng đồng và trong theo
dõi, quản lý điều trị người nhiễm HBV [2].

Deoxyribonucleic acid dạng vòng khép kín cộng hóa trị của HBV
(cccDNA: Covalently closed circular Deoxyribonucleic acid ) đóng vai trị
quan trọng trong sự tồn tại dai dẳng, duy trì và nhân lên của virus trong tế bào
gan. cccDNA, dưới dạng một nhiễm sắc thể nhỏ, bền vững, đồng thời là khuôn
mẫu sản xuất ra các Ribonucleic acid (RNA) như pgRNA (pregenomic RNA)
và các mRNA mã hóa cho các protein của HBV[3]. Bên cạnh đó, hiện tại chưa
có thuốc kháng virus nào có thể điều trị, thải trừ cccDNA ra khỏi người bệnh.
HBV DNA vẫn là dấu ấn sinh học thường quy được sử dụng trong thực hành
điều trị tuy nhiên lại khơng phản ánh chính xác sự hoạt động của cccDNA [4].
Trong khi đó, việc tách chiết và phân tích cccDNA địi hỏi phải thực hiện sinh
thiết gan, một kỹ thuật xâm lấn và thường không được sự hợp tác của nhiều
người bệnh. Điều này làm cho quy trình xét nghiệm, phân tích cccDNA trở nên
khó khả thi trong thực tế lâm sàng.

Chính vì vậy, việc tìm kiếm một dấu ấn trong huyết tương có khả năng
dự đốn hoặc đại diện cho cccDNA có ý nghĩa quan trọng. HBV pgRNA
(HBV RNA) là một sản phẩm phiên mã của cccDNA có lưu hành trong huyết

tương, dấu ấn này có tiềm năng phản ánh trung thực tình trạng hoạt động của
cccDNA trong tế bào gan [5], [6]. Tìm hiểu mối liên quan giữa cccDNA với
HBV DNA, HBV RNA huyết tương có thể giúp nâng cao hiểu biết về cơ chế

bệnh sinh của bệnh và cung cấp thơng tin hữu ích cho việc quản lý, điều trị
người bệnh nhiễm HBV, đặc biệt ở Việt Nam, nơi chưa có nghiên cứu nào về
vấn đề này.

Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên
quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở
bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV” với hai mục tiêu sau:

1. Xác định nồng độ cccDNA tế bào gan, tải lượng HBV DNA và nồng
độ HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do
HBV.

2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải
lượng HBV DNA và nồng độ HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B
mạn tính và xơ gan do HBV.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam
1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, toàn cầu có khoảng 300 triệu
người nhiễm HBV mạn tính và gần 1 triệu người tử vong mỗi năm các nguyên
nhân liên quan đến các virus viêm gan trong đó chủ yếu là HBV [1].

Hình 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới

* Nguồn: Theo Yuen M.F. và cs (cs) (2018) [7]

Bên cạnh đó, HBV là nguyên nhân của 60 - 80% ca mắc HCC trên toàn
cầu và là một trong ba nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở châu Phi, châu

Á.... Tỷ lệ HBsAg dương tính trên Thế giới thay đổi từ 0,1% đến 20%, phụ
thuộc từng khu vực địa lý và quần thể dân cư. Những nơi trên Thế giới được

coi là vùng lưu hành dịch cao khi ít nhất 8% dân số có HBsAg dương tính. Tỷ
lệ nhiễm HBsAg thay đổi giữa các nước khác nhau, ở những nước phát triển,
tỷ lệ HBsAg dương tính thường cao hơn ở nhóm người di cư đến từ những
nước có tỷ lệ mắc bệnh cao hoặc từ những người có hành vi nguy cơ cao [8],
[9].
1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam

Việt Nam là một trong 10 nước đứng đầu Thế giới về tỷ lệ tử vong do
HCC, trong đó 80% ca HCC này liên quan nhiễm HBV mạn tính. Theo kết
quả một số cơng trình nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ HBsAg (+) dao động từ
3,1% – 19% dân số tùy theo từng đối tượng nguy cơ, tỷ lệ này thấp nhất ở trẻ
em (3,4% (3,1-3,8%)) và cao nhất ở người trưởng thành, đặc biệt nhóm đối
tượng bệnh nhân điều trị nội trú có kèm các tổn thương gan như trong bệnh
sốt xuất huyết Dengue, nhiễm khuẩn huyết, sốt rét [2]. ... Theo nghiên cứu
tổng hợp mới nhất năm 2022, tỷ lệ dương tính HBsAg trong quần thể người
Việt Nam dao động quanh 11 -13% [10]. HBV là nguyên nhân hàng đầu gây
viêm gan tối cấp, xơ gan và ung thư gan ở Việt Nam. Theo báo cáo của Cục Y
tế dự phòng – Bộ Y tế 2019 về tình trạng hiện nhiễm HBV, tỷ lệ hiện nhiễm
cao nhất được ghi nhận tại Nam Trung Bộ (11,4%), Tây Nguyên (11,1%) và
Tây Bắc (11,1%), trong khi Bắc Trung Bộ có tỷ lệ hiện nhiễm thấp nhất là
7,5%. Các tỉnh, thành phố có tỷ lệ HBsAg dương tính cao bao gồm: Sơn La
(13,5%), Bình Thuận (12,8%), Quảng Nam (11,9%), Kon Tum (11,9%), Đắk
Nông (11,8%) [2].

1.2. Cơ chế bệnh sinh và diễn biến nhiễm HBV mạn
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh do HBV gây ra
- Vòng đời của HBV

Hình 1.2. Vịng đời của HBV và chu trình sinh học của cccDNA

* Nguồn: Theo Wei L. và cs (2021) [3].

HBV có bộ gen dài 3,2 kb, được tổ chức thành bốn khung đọc mở có
phần chồng lên nhau. Chúng mã hóa bốn sản phẩm gen chính: (1) polymerase
(POL) của virus, (2) ba polypeptide kháng nguyên bề mặt (HBs) của HBV, cụ
thể là các kháng nguyên bề mặt nhỏ (S), trung bình (M) và lớn (L); (3)
Protein lõi của HBV (HBc), kháng nguyên e của HBV (HBeAg), protein tiền
lõi và (4) protein X (HBx). Cùng với các yếu tố vật chủ, các protein virus này